ASH 2020

02. bis 11. Dezember, virtuell

Auch in diesem aufgrund der Coronapandemie sehr besonderen Jahr fand die Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) statt. Der 62. ASH-Kongress versammelte vom 2. bis 11. Dezember jedoch zum ersten Mal in seiner Geschichte die internationalen Experten auf dem Gebiet der Hämatoonkologie nicht in einer US-amerikanischen Stadt, sondern vor ihren Computern. Und das erste virtuelle ASH-Meeting enttäuschte nicht. Auch dabei wurden wieder zahlreiche wegweisende Daten und spannende Forschungsergebnisse präsentiert. Diese könnten möglicherweise schon bald die gängige Praxis in der Therapie der folgenden Indikationen verändern: myelodysplastische Syndrome (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML), maligne Lymphome, multiples Myelom (MM), akute lymphatische Leukämie (ALL) sowie Immunthrombozytopenie (ITP). Freuen Sie sich auf die Berichte unserer Experten mit den Highlights von der diesjährigen ASH-Tagung.

Diesen Kongressbericht als PDF herunterladen

Liebe Kolleginnen und Kollegen,

mit großer Spannung wurde die diesjährige Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) erwartet. Das reale Meeting, welches vom 5. bis 8. Dezember in San Diego stattfinden sollte, wurde – bedingt durch die Coronapandemie – in den virtuellen Raum verlegt. So war es trotz allem möglich, hervorragende Präsentationen von internationalen Experten auf ihrem Gebiet live zu verfolgen. Finden Sie hier die wichtigsten neuen Zahlen und Fakten, die beim virtuellen ASH-Kongress 2020 zu den Indikationen myelodysplastische Syndrome (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML), maligne Lymphome, multiples Myelom (MM), akute lymphatische Leukämie (ALL) sowie Immunthrombozytopenie (ITP) vorgestellt wurden.

Die Therapie des Rezidivs beschäftigt die Wissenschaftler dabei weiterhin intensiv. Auch Antikörper- und CAR-T-Zell-Therapien stehen nach wie vor im Fokus des Interesses. Aber auch die Einführung innovativer Substanzen schreitet voran.

Unsere Berichte sollen Ihnen eine spannende und abwechslungsreiche Lektüre mit interessanten neuen Daten bieten, von denen Sie in Ihrem Klinik- und Praxisalltag profitieren können. Wir wünschen Ihnen viel Freude beim Lesen!

Mit kollegialen Grüßen

Dr. med. Nicola Gökbuget, Medizinische Klinik II, Hämatologie/Onkologie, Universitätsklinikum Frankfurt

Dr. med. Bodo Weber, Medizinische Klinik 2, Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie, Rheumatologie, Infektiologie, Universitätsklinikum Frankfurt

Prof. Dr. med. Mathias Rummel, Medizinische Klinik IV, Universitätsklinikum Gießen

Dr. med. Lisa Beatrice Leypoldt, II. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Dr. med. Silke Kapp-Schwoerer, Klinik für Innere Medizin III (Hämatologie, Onkologie, Palliativmedizin, Rheumatologie und Infektionskrankheiten), Universitätsklinikum Ulm

 

ASH-Kongress 2020: Verbesserte Therapiemöglichkeiten bei akuter lymphatischer Leukämie

Dr. med. Nicola Gökbuget, Medizinische Klinik II, Hämatologie/Onkologie, Universitätsklinikum Frankfurt

Die Heilungschancen bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) haben sich durch optimierte, auf pädiatrischen Protokollen aufbauende Therapieansätze deutlich verbessert. Für die rezidivierte ALL wurden neue vielversprechende Immuntherapien zugelassen, deren Einsatz in früheren Therapielinien nun zunehmend in Studien untersucht wird. Dennoch bleibt es essenziell, auch die Standardtherapie weiter zu optimieren. Dies gilt insbesondere für die Vermeidung von Toxizitäten. Zu all diesen Aspekten wurden beim ASH-Kongress 2020 spannende neue Ansätze vorgestellt.

Immuntherapie bei rezidivierter/refraktärer ALL

Blinatumomab wirksam bei Hochrisikorezidiven der kindlichen ALL

Nachdem für die Behandlung der rezidivierten/refraktären (r/r) ALL im Rahmen von Zulassungsstudien verschiedene Monotherapien neuer Substanzen in späten Therapielinien untersucht worden waren, liegt jetzt der Fokus auf der weiteren Optimierung der Therapiekonzepte. Bei der kindlichen ALL haben internationale Konsortien bereits seit langem in prospektiven Studien risikostratifizierte Standard-Chemotherapien auch für die r/r ALL festgelegt. Eine randomisierte Studie untersuchte nun bei Hochrisikorezidiven der kindlichen ALL, ob nach einer Induktionstherapie mit einer Standardchemotherapie und 2 Konsolidationsblöcken ein 3. Block Chemotherapie durch einen Zyklus Blinatumomab ersetzt werden kann [1]. Die Randomisierung wurde bei Patienten mit M1-Knochenmark (< 5% Blasten) oder M2-Knochenmark (< 25% und ≥ 5% Blasten) durchgeführt. Insofern lag der Fokus auf Patienten mit einem Ansprechen auf die Chemotherapie und mit einer niedrigen Tumorlast. Alle Patienten mit einer Komplettremission (CR) nach dem randomisierten Therapieblock sollten einer Stammzelltransplantation (SZT) zugeführt werden. Der primäre Endpunkt der Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) ab der Randomisierung. Es gab 2 geplante Interimsanalysen. Die Rekrutierung wurde nach der ersten Zwischenanalyse beendet, weil sich ein Vorteil für den Blinatumomab-Arm gezeigt hatte.

Zwischen 11/2015 und 7/2019 wurden insgesamt 108 Patienten randomisiert. In der Livepräsentation der Studiendaten auf dem ASH-Kongress 2020 wurde deutlich, dass zum Zeitpunkt der Randomisierung fast alle Patienten in kompletter Remission waren und fast die Hälfte der Patienten ein Niveau der minimalen Resterkrankung (MRD) unter 10-4 erreicht hatte.

Ereignisse traten im Blinatumomab-Arm bei 33% der Patienten und im Chemotherapiearm bei 57% der Patienten auf. Das mediane ereignisfreie Überleben im Blinatumomab-Arm war nicht erreicht, während es im Chemotherapiearm bei 7,4 Monaten lag. Besonders deutlich war das reduzierte Rezidivrisiko (Hazard Ratio: 0,36; p < 0,001) aber auch das Gesamtüberleben (OS) war für die mit Blinatumomab behandelten Patienten signifikant besser. Außerdem zeigte sich ein besseres Ansprechen im Hinblick auf die MRD (insbesondere bei Patienten mit MRD-Niveau über 10-3) und es wurden weniger therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TAE) beobachtet. In der Gesamtschau ist davon auszugehen, dass die Reduzierung der Erkrankungslast vor einer SZT durch nur einen Zyklus Blinatumomab einen deutlichen Effekt hat. Somit stellt die Studie einen weiteren Beleg für die Wirksamkeit von Blinatumomab bei einer MRD-Positivität dar und dies auch in der Rezidivsituation. Einschränkend ist zu sagen, dass Daten zur nachfolgenden Transplantation noch nicht verfügbar sind.

Fazit:

  • Blinatumomab anstelle eines 3. intensiven Chemotherapieblocks führt bei rezidivierter kindlicher ALL mit Hochrisikomerkmalen zu einer Verbesserung des ereignisfreien Überlebens, des MRD-Ansprechens und des Gesamtüberlebens.
  • Es wurden Patienten mit gutem Ansprechen (< 25 % Blasten) auf 4 intensive Chemotherapieblöcke eingeschlossen und für alle Patienten war eine nachfolgende Stammzelltransplantation vorgesehen.

Tab. 1: Übersicht über die Ergebnisse einer Studie zum Einsatz von Blinatumomab versus Chemotherapie zur Konsolidierung bei Hochrisikorezidiven der kindlichen ALL (modifiziert nach [1]).

Die Krankheitslast beeinflusst das Behandlungsergebnis bei Tisagenlecleucel

CD19-CAR-T-Zellen (Tisagenlecleucel) sind bei kindlicher r/r ALL (beim 2. oder späteren Rezidiv) und jungen Erwachsenen bis zum Alter von 25 Jahren zugelassen. Die Zulassung basierte auf der ELIANA-Studie. Diese hatte in einer Kohorte mit häufig fortgeschrittenen Rezidiven eine CR-Rate von 81% und ein 1-Jahres-Überleben von 76% bei Patienten, die eine CAR-T-Zell-Infusion erhalten hatten, gezeigt. Nach der Zulassung von Tisagenlecleucel werden die CAR-T-Zellen nun in der klinischen Versorgung eingesetzt. Dabei ist es essenziell weiterzuverfolgen, wie diese komplexe Therapie in der Standardpraxis umgesetzt wird – wobei die Behandlung ohnehin nur in speziell geschulten Kliniken durchgeführt wird.

Die Arbeitsgruppe berichtet über 200 Patienten, die in 15 Institutionen behandelt wurden [2]. 7,5 % der Patienten erhielten aufgrund von Herstellungsproblemen (n = 6), vorzeitigem Tod durch Progress oder Toxizität (n = 7) oder weil sie eine CR erreicht hatten (n = 2) keine Infusion. 185 Patienten erhielten eine CAR-T-Zellinfusion. Das mediane Alter der Patienten lag bei 12 (0–26) Jahren und das mediane Follow-up bei 11,2 (0,2–28,8) Monaten. Ein Monat nach der CAR-T-Zellinfusion lag die CR-Rate bezogen auf alle Studienpatienten bei 79%. Von den behandelten Patienten hatten 153 Daten zur MRD und 97% waren MRD-negativ in der Durchflusszytometrie.  Nach 12 Monaten waren noch 63% der infundierten Patienten in CR. 35% der Patienten mit CR hatten ein Rezidiv entwickelt. In 41% der Rezidivfälle war der CD19-Status negativ. Dieses Ergebnis unterstreicht einen essenziellen Resistenzmechanismus der CAR-T-Zelltherapie. Die Raten für das OS und das EFS lagen nach 12 Monaten bei 72% bzw. 51%. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und eine Neurotoxizität ≥ Grad 3 wurden bei 19% bzw. 7% der Patienten beobachtet und somit seltener als in den Zulassungsstudien. Dies könnte damit zusammenhängen, dass mehr Patienten mit niedrigerer Erkrankungslast behandelt wurden. Jeweils ein Patient starb an einem CRS bzw. einer Neurotoxizität.

Für die weiteren Analysen wurde eine Patientengruppe mit hoher Erkrankungslast definiert, die bei 51% der Patienten vorlag. 22% hatten eine niedrige Erkrankungslast und 25% hatten keinen Erkrankungsnachweis. Die Ergebnisse im Hinblick auf Ansprechen, Überleben und EFS waren für Patienten mit höherer Erkrankungslast deutlich schlechter. Dies bestätigt die Ergebnisse anderer CAR-T-Zellstudien. Bisher wurden keine Daten über nachfolgende SZT berichtet und das Follow-up muss weiter fortgesetzt werden.

Fazit:

  • Auch im Rahmen der Standardbehandlung ist das zugelassene CAR-T-Zellprodukt sicher einsetzbar.
  • Die Ergebnisse bei einem Knochenmarkbefall über 5% oder bei einem extramedullären Befall zum Zeitpunkt der CAR-T-Zellinfusion sind deutlich ungünstiger.
  • Es deutet sich an, dass auch CAR-T-Zelltherapien – ähnlich wie andere Immuntherapien – eher in der MRD-Situation wirksam sein könnten.

Schnellere T-Zellaktivierung und reduzierte Toxizität durch „Fast-off“-CAR-T-Zellen

Die Entwicklung von neuen CAR-T-Zellprodukten läuft sowohl im kommerziellen als auch im akademischen Setting weiter. Bei einem neuen Produkt wurde der Schwerpunkt auf eine schnellere T-Zellaktivierung, eine reduzierte Toxizität und eine erhöhte Persistenz gelegt [3]. Die Grundlage hierfür war die Herstellung eines CAR-T-Zellprodukts mit einer schwächeren Bindung an CD19 (‚Fast-off“). Interessant war auch der Dosierungsansatz in der Studie. Die Patienten erhielten nach einer Lymphodepletion mit Fludarabin und Cyclophosphamid gesplittete CAR-T-Zelldosen, die sich am Erkrankungsniveau und der Entwicklung von Toxizitäten nach der ersten Infusion orientierten.

Bei 24 Patienten wurden Apheresen durchgeführt und 19 Patienten wurden CAR-T-Zellen infundiert. Die Studie wurde bei erwachsenen Patienten mit einem medianen Alter von 43 (18–62) Jahren durchgeführt. Die Patienten waren intensiv vorbehandelt. Dies wird für künftige CAR-T-Zellstudien sicher ein relevantes Problem sein (Blinatumomab 26%, Inotuzumab 47% und vorherige SZT 63%). 42% hatten vor der Lymphodepletion noch ≥ 50% Blasten im Knochenmark. Kein Patient entwickelte ein CRS ≥ Grad 3 und 16% entwickelten eine Neurotoxizität Grad 3. 84% hatten nach der Infusion eine MRD-negative Vollremission. Bei einem medianen Follow-up von 12 Monaten waren 11/19 Patienten noch in MRD-negativer Remission. Die Studie ergänzt die verfügbaren Daten insbesondere bei erwachsenen Patienten mit höherer Erkrankungslast und bei einer bisher geringen Rate nachfolgender SZT. Allerdings sind eine deutlich höhere Patientenzahl und ein längeres Follow-up notwendig, um diesen Ansatz sinnvoll beurteilen zu können.

Fazit:

  • Ein neues CAR-T-Zellprodukt mit angepasstem Infusionsschema zeigt eine gute Durchführbarkeit und erste vielversprechende Ergebnisse.
  • Ein längeres Follow-up und höhere Patientenzahlen sind jedoch zur Beurteilung noch erforderlich.

Prognostische Faktoren für das Überleben bei Inotuzumab-Therapie

Inotuzumab ist ein Antikörperimmunkonjugat, das gegen CD22 auf der Oberfläche von Zellen bei B-Vorläufer-ALL gerichtet ist. Bei r/r ALL lagen die Ansprechraten im Langzeit-Follow-up einer randomisierten Studie bei 74% CR (inklusive unvollständiger Regeneration) und das Überleben betrug im Median 7,7 Monate [4]. Um diese Ergebnisse zu verbessern, werden verschiedene Ansätze verfolgt. Dazu zählen die Kombination von Inotuzumab mit Chemotherapie und die sequenzielle Therapie mit Blinatumomab. Außerdem wird versucht, Marker zu identifizieren, die ein Ansprechen vorhersagen lassen, um so auch eine bessere Grundlage für die Selektion zwischen verschiedenen Immuntherapien zu schaffen.

In einer Studie aus dem MD Anderson Cancer Center wurden Patienten mit r/r ALL mit einer Kombination aus Chemotherapie (Mini-hyper-CVD) und Inotuzumab und zum Teil auch Blinatumomab behandelt [5]. Inotuzumab wurde dabei an Tag 3 der 4 Chemotherapiezyklen in einer Dosis von 1,3 bis 1,9 mg/m2 im ersten und von 1,0 bis 1,3 mg/m2 in den nachfolgenden Zyklen appliziert. Um das Risiko einer venookklusiven Krankheit (VOD) zu verringern, wurde die Inotuzumab-Dosis nachträglich reduziert und gesplittet (an Tag 2 und 8 im ersten Zyklus  0,6 und 0,3 mg/m2, gefolgt von 0,3 mg/m2 an Tag 2 und 8 der nachfolgenden Zyklen). Im Anschluss erhielt ein Teil der Patienten 4 Zyklen Blinatumomab.

96 Patienten wurden analysiert. 55% waren in erster Salvage behandelt worden. Das Gesamtansprechen (CR, CR mit unvollständiger Erholung der Thrombozyten [CRp], CR mit unvollständiger Erholung des Blutbilds [CRi]) lag bei 80% und die MRD-Negativität zum Zeitpunkt der CR lag bei 52%. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 17 Monaten. In der multivariaten Analyse konnten 3 negative Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben identifiziert werden: CD22-Expression < 70%, hypodiploider/near triploider Karyotyp, und KMT2A-Rearrangements. Darauf basierend wurde eine Risikostratifikation erstellt. Bei Patienten mit keinem der Risikofaktoren wurde das mediane Überleben nicht erreicht, während es bei Patienten mit Risikofaktoren bei 5 Monaten lag. Die 3-Jahresüberlebensraten lagen bei 55% bzw. bei 3%. Die Arbeit lässt eine Reihe von Fragen offen. Insbesondere wurden verschiedene Therapieregime zusammen ausgewertet. Ob die CD22-Expression künftig als Entscheidungskriterium für die Therapie mit Inotuzumab dienen kann, ist fraglich, zumal die Messung der CD22-Expression nicht standardisiert ist. Außerdem ist in der vorliegenden Studie der Einfluss der Chemotherapie, der Stammzelltransplantation sowie insbesondere der nachfolgenden Therapie mit Blinatumomab unklar.

Fazit:

  • Bei r/r ALL wird nach einer Therapie mit Inotuzumab und einer Chemotherapie das Überleben unter anderem durch eine CD22-Expression unter 70% negativ beeinflusst.
  • Der Einfluss einer anschließenden Blinatumomab-Therapie und/oder Stammzelltransplantation bleibt unklar.

Immuntherapie bei neu diagnostizierter ALL

Blinatumomab im Kontext des Hyper-CVAD-Regimes

Die vielversprechenden Daten mit Inotuzumab und Blinatumomab bei r/r ALL bilden die Grundlage für die Prüfung der Substanzen in der Primärbehandlung. Das MD Anderson Cancer Center untersuchte bei jüngeren Patienten (14–59 Jahre) mit Ph/BCR-ABL-negativer ALL eine Therapie mit bis zu 4 Zyklen Hyper-CVAD (Cyclophosphamid+Vincristin+Doxorubicin+Dexamethason) im Wechsel mit Hochdosis-Methotrexat/Hochdosis-Cytarabin [6]. In der Folge erhielten die Patienten 4 Zyklen Blinatumomab und dann eine Erhaltungstherapie mit weiteren 3 Zyklen Blinatumomab. Im Rahmen eines Amendments wurde wegen einiger Frührezidive die Therapie mit Blinatumomab vorgezogen und startete bei bestimmten Hochrisikopatienten ab Patient Nummer 10 bereits nach 2 Zyklen Chemotherapie.

34 Patienten waren evaluierbar. Davon waren 6 Patienten bereits bei Studieneinschluss in CR und daher für das Ansprechen nicht auswertbar. Interessanterweise waren 82% der evaluierbaren Patienten nach dem ersten Zyklus in CR. Insgesamt erreichten alle Patienten eine CR. Insgesamt erreichten 97% der CR-Patienten eine MRD-Negativität (gemessen in Durchflusszytometrie), 87% von ihnen bereits nach einem Zyklus. Bei einem medianen Follow-up von 22 (1–50) Monaten lagen OS und die Rate kontinuierlicher Komplettremissionen (CCR) nach 2 Jahren bei 86% bzw. 79%. Der Anteil der transplantierten Patienten war mit 35% relativ hoch. 5 nicht transplantierte Patienten rezidivierten. Sowohl aus dem Abstract als auch aus der Präsentation war nicht zu erkennen, wie der Stellenwert von Blinatumomab in diesem Konzept einzuordnen ist, weil weder die MRD-Ansprechraten vor Blinatumomab noch danach angegeben wurden. Auch war unklar, ob es prospektiv definierte Kriterien für die SZT gab. Insgesamt scheint das Konzept einer reduzierten Chemotherapie mit einer Blinatumomab-Konsolidierung und -Erhaltung sowie gegebenenfalls einer Stammzelltransplantation vielversprechend, jedoch bleiben viele Aspekte unklar und das Follow-up ist derzeit noch kurz.

Fazit:

  • Eine intensive Chemotherapie gefolgt von Blinatumomab in der Konsolidierungs- und in der Erhaltungstherapie zeigt interessante vorläufige Ergebnisse.
  • Durch die fortlaufende Änderung des Therapiekonzepts und ein nur unvollständiges Reporting kann der Stellenwert des monozentrisch etablierten Vorgehens im Detail nicht beurteilt werden.

Blinatumomab bei Patienten mit molekularem Therapieversagen oder molekularem Rezidiv

Die deutsche Studiengruppe für die ALL des Erwachsenen (GMALL) verfolgt den Ansatz, Blinatumomab bei Patienten mit molekularem Therapieversagen oder molekularem Rezidiv nach einer initialen Induktion und Konsolidierung einzusetzen [7]. Patienten mit MRD über 10-4 konnten in die Studie eingeschlossen werden. Nach einem Amendment wurden Patienten mit MRD über 10-3 nicht mehr eingeschlossen, da hierfür die zugelassene Medikation in der Standardbehandlung verfügbar wurde. Die Rekrutierung wurde stattdessen bei Patienten mit MRD zwischen 10-4 und 10-3 beibehalten und auf Patienten mit MRD unter 10-4 ausgedehnt. Die letztgenannte Patientengruppe hat in der Primärbehandlung eine intermediäre Prognose, die keine Transplantationsindikation induziert. Bei den betroffenen Patienten soll daher die Standardtherapie nach der Gabe von Blinatumomab fortgesetzt werden. Die Patienten erhielten bis zu 4 Zyklen Blinatumomab. Nach einem Zyklus wurde das MRD-Ansprechen als primärer Endpunkt evaluiert. Patienten konnten dann auch einer SZT zugeführt werden.

60 Patienten mit einem medianen Alter von 44 Jahren waren evaluierbar. 81% der Patienten mit einem MRD-Niveau über 10-4 erreichten ein molekulares Ansprechen nach einem Zyklus (MRD unter 10-4 bzw. negativ). Ein komplettes molekulares Ansprechen wurde bei 67% der Patienten erreicht. Das MRD-Niveau bei Einschluss hatte keinen Einfluss auf das Ansprechen. Auch andere Faktoren, einschließlich des Alters, spielten keine Rolle. Die Mehrzahl der Patienten wurde einer SZT zugeführt. Die Mortalität war mit 13% relativ niedrig. Insgesamt traten 16 Rezidive auf – 8 davon unter Therapie bei Patienten mit unvollständigem Ansprechen. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten (1–38) war das mediane Überleben nicht erreicht. Nach 2 Jahren lag die Überlebenswahrscheinlichkeit bei 64%. Es deutete sich an, dass das Überleben bei Patienten mit höherem MRD-Niveau tendenziell etwas schlechter war (Tab. 2). Auch Patienten mit unvollständigem Ansprechen oder Therapieversagen zeigten tendenziell ein ungünstigeres Überleben. Diese Ergebnisse unterstützen die Strategie Blinatumomab bereits bei einem niedrigeren MRD-Niveau einzusetzen, wie dies in der GMALL-Studiengruppe empfohlen wird und nicht erst ab einem Niveau von 10-3, wie es die Zulassung vorsieht. Außerdem ist zu überlegen, ob eine rasche SZT und/oder eine Therapieumstellung bei Patienten mit unvollständigem MRD-Niveau sinnvoll wäre.

Fazit:

  • Blinatumomab hat bei einer persistierenden oder rekurrierenden MRD eine hohe Wirksamkeit und stellt als Brücke zur SZT ein erfolgreiches Therapiekonzept dar.
  • Die Empfehlung, Blinatumomab bereits ab einem MRD-Niveau von 10-4 einzusetzen erscheint begründet, während für niedrigere MRD-Level noch weiter Daten gesammelt werden müssen.

Tab. 2: Ansprechen, CR und OS nach MRD-Niveau bei Patienten mit molekularem Therapieversagen oder molekularem Rezidiv, die nach einer initialen Induktion und Konsolidierung mit Blinatumomab behandelt wurden (modifiziert nach [7]).

Inotuzumab bei älteren Patienten mit neu diagnostizierter ALL

Bei älteren Patienten mit neu diagnostizierter ALL werden deutlich ungünstigere Ergebnisse als bei jüngeren Patienten erzielt. Das liegt unter anderem daran, dass ungünstige Prognosefaktoren mit dem Alter zunehmen, gleichzeitig die Mortalität und Morbidität hoch sind und auch häufiger Rezidive auftreten. Da es keine Optionen für eine weitere Intensivierung der Chemotherapie gibt, werden zunehmend neue, zielgerichtete Substanzen in der Primärtherapie älterer Patienten eingesetzt. Ein Konzept der GMALL besteht darin, die Chemotherapieinduktion durch 3 Zyklen Inotuzumab zu ersetzen [8]. Der erste Zyklus ist etwas höher dosiert und enthält auch Dexamethason. Nach Abschluss der Induktionszyklen erhalten die Patienten eine Standardkonsolidierungschemotherapie und eine Erhaltungstherapie.

29 Patienten mit einem medianen Alter von 65 (56–80) Jahren waren evaluierbar. Alle Patienten erreichten eine CR, wobei 2 Patienten die Induktion nach einem bzw. 2 Zyklen wegen Toxizitäten beenden mussten. 17/23 untersuchten Patienten waren MRD-negativ. Bisher verstarben 2 Patienten in Remission und 2 Patienten entwickelten ein Rezidiv. 2 Patienten erhielten eine SZT. Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach einem Jahr lag bei 82%. Die Therapie war insgesamt gut verträglich und auch in der nachfolgenden Konsolidierungstherapie gab es keine auffälligen Toxizitäten. Bei der Toxizität der Inotuzumab-Therapie standen Hämatotoxizität und erhöhte Transaminasen im Vordergrund.

Fazit:

  • Eine Inotuzumab-basierte Induktionstherapie bei älteren Patienten mit neu diagnostizierter ALL zeigte eine vielversprechende CR-Rate.
  • Ein weiteres Follow-up ist notwendig, um die Ergebnisse abschließend bewerten zu können.

Standardtherapie

Bortezomib bei neu diagnostizierter T-ALL

Die Prognose der T-ALL bei der Erstdiagnose ist insgesamt günstig, es gibt allerdings Unterschieden in den Subgruppen. Insbesondere bei der unreifen T-ALL berichten viele Studiengruppen von ungünstigeren Ergebnissen. Im Rezidiv ist die Prognose der T-ALL extrem ungünstig. Nach Integration des T-Zell-spezifischen Purinanalogons Nelarabin in die Primärbehandlung stehen auch keine attraktiven zielgerichteten Substanzen mehr für die Rezidivtherapie zur Verfügung.

In einer Arbeit der US-amerikanischen COG-Studiengruppe für pädiatrische ALL wurden 2 wesentliche Fragestellungen der Therapieoptimierung bei neu diagnostizierter T-ALL im Kindes- und jungen Erwachsenenalter (1–30 Jahre) untersucht [9]. Zum einen wurden jeweils 4 Dosen des Proteasominhibitors Bortezomib zur Induktions- und Reinduktionstherapie hinzugefügt. Mit dem Ziel, die prophylaktische Schädelbestrahlung zu streichen, wurde Dexamethason (6 mg/m2/d über 28 Tage) anstelle von Prednison (60 mg/m2/d) über 28 Tage in der Induktion eingesetzt sowie eine weitere Dosis PEG-Asparaginase hinzugefügt.

Die Studie musste frühzeitig beendet werden, weil Daten zum positiven Stellenwert von Nelarabin in der Primärbehandlung aus der gleichen Studiengruppe publiziert wurden und die Substanz den Patienten nicht vorenthalten werden sollte.

Es zeigte sich ein Trend zu einem verbesserten EFS für den Bortezomib-Arm mit 85% versus 82% der jedoch nicht signifikant war. Signifikant besser waren die Ergebnisse in der Standard- und Intermediärrisikogruppe, während bei Höchstrisikopatienten der Trend umgekehrt war. Diese Höchstrisikogruppe wird vorwiegend durch MRD-Persistenz definiert und war mit 4,4% kleiner als erwartet. Bei Patienten mit T-lymphoblastischem Lymphom (T-LBL) zeigte sich ebenfalls eine signifikante Verbesserung im Bortezomib-Arm, während innerhalb der T-ALL-Gruppe kein Unterschied zu sehen war. Interessant war der relativ hohe Anteil von T-LBL an der Gesamtstudie (25%). Den Wegfall der Schädelbestrahlung bewerteten die Autoren positiv, da die ZNS-Rezidivrate zwar höher als in der Vorgängerstudie war, die Gesamtrezidivrate jedoch nicht zunahm.

Im Vergleich zu der Vorgängerstudie waren die Gesamtergebnisse im Hinblick auf das dEFS identisch, im Hinblick auf das OS jedoch signifikant schlechter. Der Referent erklärte dies mit der höheren Rate toxischer Todesfälle in dieser Studie im Vergleich zur Vorgängerstudie, die sich zunächst im OS auswirken. Gleichzeitig wurde ein deutlich verbessertes MRD-Ansprechen mit einem Anteil von 29% an MRD > 0,1% am Ende der Induktion im Vergleich zu 35% in der Vorgängerstudie berichtet. Dies wirkte sich möglicherweise wegen der erhöhten Toxizität nicht oder noch nicht auf das Gesamtüberleben aus.

Die Interpretation des Gesamtergebnisses ist aufgrund des Studiendesigns, aber auch aufgrund des verfrühten Abbruchs schwierig. Sicher muss die Endauswertung abgewartet werden. Es wäre durchaus denkbar, dass der lange und ununterbrochene Einsatz von Dexamethason in der Induktion, der zur Besserung der ZNS-Wirkung intendiert worden war, zu einer Erhöhung der infektbedingten Mortalität beigetragen hat. Dies erscheint auch denkbar, da der Vergleich der Bortezomib-Randomisierung keine Toxizitätsunterschiede zeigte.

Fazit:

  • Bortezomib als Ergänzung zu Standard-Induktion und Reinduktion war mit einem verbesserten Outcome vor allem bei der Standard- und Intermediärrisiko T-ALL/LBL assoziiert und brachte für T-LBL-Patienten einen signifikanten Vorteil.
  • Der Wegfall der Schädelbestrahlung bei gleichzeitigem Einsatz von Dexamethason anstelle von Prednison in der Induktion war zwar mit einem Anstieg der ZNS-Rezidivrate, nicht aber der Gesamtrezidivrate verbunden.
  • Der ununterbrochene Einsatz von Dexamethason könnte zu der erhöhten Nichtrezidivmortalität in der Studie beigetragen haben.

Einfluss der Chemotherapie auf die Knochengesundheit

Bei der kindlichen ALL und zunehmend auch bei jüngeren Erwachsenen konnte in den letzten Jahrzehnten durch intensive Chemotherapie eine erhebliche Verbesserung der Heilungschancen erreicht werden. Langzeitstudien gerade bei Kindern zeigen jedoch auch zum Teil erhebliche Spätfolgen der Therapie. So ist bekannt, dass vor allem die Therapie mit Kortikosteroiden einen Einfluss auf die Knochengesundheit hat. In jüngerer Zeit wurde auch der kombinierte Einsatz von Kortikosteroiden und Asparaginase als möglicher Faktor für die Entstehung von Osteonekrosen, Osteoporose und daraus resultierenden Frakturen benannt. Es ist bekannt, dass das Risiko von Osteonekrosen dadurch besonders bei älteren Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen erhöht ist.

Das Dana Farber Cancer Institute Consortium führt bei Patienten im Alter von 1–50 Jahren ein pädiatrisches Therapieprotokoll durch und hat nun die Daten von 2000 bis 2018 analysiert [10]. Dabei wurden 4 verschiedene Protokolle untersucht, die sich vor allem im Hinblick auf den Einsatz von Dexamethason anstelle von Prednison in der Konsolidierung unterschieden. Weiterhin wurde in den neueren Protokollen PEG-Asparaginase anstelle von E.-coli-Asparaginase eingesetzt und die Asparaginase-Therapie intensiviert.

367 Patienten mit einem medianen Alter von 23 (15–50) Jahren wurden im Hinblick auf die 5-Jahresinzidenz von Osteonekrosen und Frakturen untersucht. Hierbei wurde der Gray-Test zur Berücksichtigung von sogenannten Competing Risks verwendet.

60 Patienten entwickelten Osteonekrosen und 40 Patienten erlitten Frakturen, weshalb die kumulative 5-Jahresinzidenz bei 17% bzw. 12% lag. Die mediane Zeit bis zur Osteonekrose lag bei 1,6 (0,5–7,7) Jahren. Die Inzidenz für Osteonekrosen war bei unter 30‑Jährigen signifikant höher (21%) als bei älteren Patienten (8%). Eine multivariate Analyse zeigte zudem einen signifikanten Zusammenhang der Osteonekroseinzidenz mit dem Therapieprotokoll (höher bei den Regimen mit intensiver Asparaginase) und dem Alter, während der Body-Mass-Index und das Geschlecht keinen signifikanten Zusammenhang hatten.

Wichtig ist, dass in den entsprechenden Therapieprotokollen die Symptome von Osteonekrosen gezielt abgefragt werden. Insgesamt sollte die Überwachung der Knochengesundheit einen höheren Stellenwert bekommen. Der Einsatz von Kortikosteroiden außerhalb des antileukämischen Therapieprotokolls sollte vorsichtig indiziert werden. Außerdem sollte in der Asparaginase-Therapie sollte auf eine optimale Kontrolle geachtet werden und gegebenenfalls eine individuelle Dosisanpassung vorgenommen werden.

Fazit

  • Osteonekrosen stellen eine relevante Folge von Erkrankung und Therapie der ALL dar.
  • Die Symptome sollten bewusst abgefragt und Steroide außerhalb der antileukämischen Therapie zurückhaltend eingesetzt werden

Abb. 1: Auftreten von Osteonekrosen in Abhängigkeit vom Alter bei Patienten mit ALL, die mit 4 verschiedenen Therapieprotokollen behandelt wurden (modifiziert nach [10]).

Quellen

  1. Locatelli F et al. Superior Event-Free Survival with Blinatumomab Versus Chemotherapy in Children with High-Risk First Relapse of B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized, Controlled Phase 3 Trial. ASH 2020, virtual edition, abstract 268.
  2. Schultz LM et al. Disease Burden Impacts Outcomes in Pediatric and Young Adult B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia after Commercial Tisagenlecleucel: Results from the Pediatric Real World CAR Consortium (PRWCC). ASH 2020, virtual edition, abstract 468.
  3. Roddie C et al. ALLCAR19: Updated Data Using AUTO1, a Novel Fast-Off Rate CD19 CAR in Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukaemia and Other B-Cell Malignancies. ASH 2020, virtual edition, abstract 160.
  4. Kantarjian HM et al. Inotuzumab ozogamicin versus standard of care in relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: Final report and long-term survival follow-up from the randomized, phase 3 INO-VATE study. Cancer 2019; 125: 2474-2487.
  5. Sasaki K et al. A Prognostic Model for Survival in Patients with Relapsed/Refractory Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia on the Combination of Low-Intensity Chemotherapy Plus Inotuzumab Ozogamicin with or without Blinatumomab. ASH 2020, virtual edition, abstract 1899.
  6. Short NJ et al. Hyper-CVAD and Sequential Blinatumomab in Adults with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Negative B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Results from a Phase II Study. ASH 2020, virtual edition, abstract 464.
  7. Goekbuget N et al. Interim Results of a Multicenter, Single-Arm Study to Assess Blinatumomab in Adult Patients (pts) with Minimal Residual Disease (MRD) of B-Precursor (BCP) Acute Lymphoblastic Leukemia (GMALL-MOLACT1-BLINA). ASH 2020, virtual edition, abstract 2795.
  8. Stelljes M et al. First Results of an Open Label Phase II Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Inotuzumab Ozogamicin for Induction Therapy Followed By a Conventional Chemotherapy Based Consolidation and Maintenance Therapy in Patients Aged 56 Years and Older with Acute Lymphoblastic Leukemia (INITIAL-1 trial). ASH 2020, virtual edition, abstract 267.
  9. Teachey DT et al. Cranial Radiation Can be Eliminated in Most Children with T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (T-ALL) and Bortezomib Potentially Improves Survival in Children with T-Cell Lymphoblastic Lymphoma (T-LL): Results of Children’s Oncology Group (COG) Trial AALL1231. ASH 2020, virtual edition, abstract 266.
  10. Valtis YK et al. Orthopedic Toxicity Among Adolescents and Young Adults Treated on DFCI ALL Consortium Trials. ASH 2020, virtual edition, abstract 587.
  • Bildnachweis: „Blood in test tube”: © Sean Gladwell/Adobe Stock; „Krebszelle mit Antikörper 2”: © peterschreiber.media/Adobe Stock

Was gab es Neues beim ASH-Kongress zur Immunthrombozytopenie?

Prof. Dr. med. Mathias Rummel, Medizinische Klinik IV, Universitätsklinikum Gießen

Der Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) zählt zu den wichtigsten Kongressen für Hämatologen weltweit. Auch für die Behandlung der Immunthrombozytopenie (ITP) wurden neue Erkenntnisse erwartet. Denn wenn es Ergebnisse von großen randomisierten Studien gibt, die noch dazu Practice changing sind, dann werden sie zumeist auf dem ASH-Kongress vorgestellt.

 

Da die ITP eine sehr seltene Erkrankung ist, sind Studienergebnisse aus prospektiv randomisierten Studien, die die klinische Praxis nachhaltig verändern, nur selten zu erwarten – mit Ausnahme von Zulassungsstudien zu neuen Substanzen. Häufiger werden dagegen Ergebnisse von Phase-I- und Phase-II-Studien zu neuen Substanzen auf dem ASH-Kongress vorgestellt. Dies stimmt zwar einerseits hoffnungsvoll, dass in der näheren Zukunft weitere Behandlungsoptionen verfügbar sein werden. Andererseits hat es aber selten Auswirkungen auf unsere Behandlungsrealität, weil diese neuen Substanzen in der Regel noch weit von einer Zulassung entfernt sind. Umso erfreulicher ist es, dass beim diesjährigen ASH-Kongress tatsächlich mit der FLIGHT-Studie eine große randomisierte Studie vorgestellt worden ist, die direkt einen Einfluss auf die Behandlungsrealität haben könnte. Zur Einordnung der Studiendaten wird man allerdings eine kontroverse Diskussion dieser Studie in den unterschiedlichen Foren abwarten müssen.

Neu diagnostizierte ITP

Mycophenolat-Mofetil – die FLIGHT-Studie

Von Charlotte Bradbury aus Bristol in England wurde die FLIGHT-Studie vorgestellt, eine multizentrische randomisierte Studie zur Erstlinienbehandlung der neu diagnostizierten ITP. Untersucht wurde dabei eine Standardsteroidbehandlung versus die kombinierte Steroid- und Mycophenolat-Mofetil-Behandlung [1].

Die derzeit empfohlene ITP-Erstlinientherapie besteht aus Kortikosteroiden. Dabei treten aber häufig Nebenwirkungen auf, die nicht selten dazu führen, dass die Dosis reduziert oder die Behandlung ganz abgebrochen werden muss.  Weitere Probleme sind die Heterogenität des Ansprechens auf Kortikosteroide sowie der Umstand, dass die überwiegende Mehrheit dieser so behandelten Patienten relativ bald einen Rückfall erleidet: Nur etwa 20% der Patienten mit diesem Ansatz bleiben in Remission.

In Großbritannien wird Mycophenolat-Mofetil häufig in der Zweitlinie der ITP-Behandlung eingesetzt. Retrospektive Daten zeigen eine Wirksamkeit zwischen 50 und 80% und eine gute Verträglichkeit bei der Behandlung von ITP-Patienten.

Ziel der jetzt auf dem ASH-Kongress vorgestellten FLIGHT-Studie war es, zu prüfen, ob Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Kortikosteroiden in der Erstlinientherapie der ITP wirksamer ist als die derzeitige Standardtherapie mit Kortikosteroiden allein. Die FLIGHT-Studie war als multizentrische, randomisierte, kontrollierte Open-Label-Studie angelegt. Eingeschlossen wurden Patienten älter als 16 Jahre mit einer Thrombozytopenie < 30/nl und einem klinischen Bedarf für eine Erstlinienbehandlung. Es wurde 1 : 1 randomisiert zwischen einem Kortikosteroid (Dexamethason oder Prednisolon nach Arztentscheidung) allein oder einem Kortikosteroid in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil (2 x 500 mg oder bis zu 2 x 1.000 mg pro Tag über 6 Monate, danach Dosisreduktion bis zum Absetzen).

Die Studie war keine pharmazeutisch gesponserte Studie, sondern eine typische investigatorinitiierte Untersuchung (IIT) einer Gruppe von klinisch tätigen Hämatologen. Daher war die Studie, wie die Erstautorin beschrieb, nur mit einem begrenzten finanziellen Budget ausgestattet und hatte in der Folge auch Limitationen bei der Datenerfassung. Insofern konnten Daten zu wichtigen Details nicht präzise erhoben werden - wie etwa zur Häufigkeit der Gabe von Prednison oder Dexamethason, zur exakten Dosierung von Mycophenolat-Mofetil, zur Durchführung der Dosisreduktion etc. Auch wurden keine Thrombozytenantikörper gemessen, was ja eventuell beim Vergleich beider Therapiearme hätte relevant sein können. Dennoch ist diese Studie wichtig, da sie eine klinisch absolut relevante Fragestellung untersucht. Denn wir alle kennen Mycophenolat-Mofetil (mehr oder weniger) gut und haben es (trotz fehlender Zulassung in der ITP) für unseren klinischen Alltag zur Verfügung.

Für die FLIGHT-Studie wurden 120 Patienten randomisiert, die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 18 Monate. 27% der Patienten waren über 70 Jahre und 16% über 75 Jahre alt. Das primäre Ergebnis war der Anteil der Patienten ohne Therapieversagen, welches in Abbildung 1 dargestellt ist (dunkelblaue Linie: Kombinationstherapie mit Mycophenolat-Mofetil; rote Linie: reine Kortikosteroidgruppe). In der Mycophenolat-Mofetil-Gruppe gab es statistisch signifikant weniger Therapieversager als unter der alleinigen Kortikosteroidbehandlung (22% vs. 44%, Hazard Ratio 0,41, p = 0,0064) und es waren weniger Patienten refraktär (6,8% vs. 24,6%, p = 0,011) [1]. Das Ansprechen zwei Wochen nach der Randomisierung war in beiden Gruppen ähnlich, was auf einen langsamen Wirkmechanismus von Mycophenolat-Mofetil hindeutet. Die Behandlungsnebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar und zumeist kortikosteroidbedingt (Gewichtszunahme, Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen). Die beiden Gruppen unterschieden sich nicht im Hinblick auf die Häufigkeit und Art von Infektionen.

Abb. 1: FLIGHT-Studie: Die Kombination von Kortikosteroiden mit Mycophenolat-Mofetil führte zu signifikant weniger Therapieversagen als die Behandlung mit Kortikosteroiden alleine (modifiziert nach [1]).

90% der Patienten haben Fragebogen zur Lebensqualität beantwortet (FACT-TH6-Fragebogen: Sorgen der Patienten über Blutungen; ICECAP-Fragebogen: Lebensqualität, FACIT-Fragebogen: Fatigue; SF36-Fragebogen: Gesundheit und Wohlbefinden).

Einige Aspekte der Lebensqualität wie die funktionelle Gesundheit und Fatigue scheinen in der Mycophenolat-Mofetil-Gruppe etwas schlechter zu sein (Abb. 2). Die dunkelblaue Linie repräsentiert die Bevölkerungsnorm, die hellblaue Linie ist die Steroid- und die rote Linie die Mycophenolat-Mofetil-Gruppe.

Abb. 2: FLIGHT-Studie: In der Gruppe, die die Kombinationstherapie aus Kortikosteroiden mit Mycophenolat-Mofetil erhielt, schätzten die Patienten ihre Lebensqualität etwas schlechter ein als die Patienten der Kortikosteroid-Gruppe (modifiziert nach [1]).

Es ist unklar, warum einige Aspekte der Lebensqualität in der Mycophenolat-Mofetil-Gruppe etwas schlechter zu sein schienen. Die Autoren kamen deshalb zu Recht zu dem Schluss, dass die Kombination von Mycophenolat-Mofetil und Kortikosteroiden nicht als Standard in der Erstlinientherapie der ITP zu empfehlen ist. Ohne die auffällig schlechteren Ergebnisse hinsichtlich der Lebensqualität, hätten die Autoren die Kombination als Erstlinientherapie empfohlen. So aber wiesen sie darauf hin, dass das Ansprechen auf die Behandlung und die Erfahrungen der Patienten nicht unbedingt korrelieren. Daher sei es wichtig, diese Art von Ergebnismessungen in klinische Studien einzubeziehen.

Fazit:

  • FLIGHT ist die erste randomisierte Studie mit Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Kortikosteroiden zur Behandlung der ITP.
  • Mycophenolat-Mofetil demonstrierte eine gute Wirksamkeit sowie eine gute Verträglichkeit
  • Der Wirkstoff scheint laut dieser Studie das Risiko einer refraktären oder rezidivierenden ITP ungefähr zu halbieren.
  • Daher kann Mycophenolat-Mofetil bei Patienten mit ITP als Erstlinientherapie neben einer kurzen Kortikosteroidbehandlung in Betracht gezogen werden. Zu beachten ist allerdings, dass die Patient-Reported-Outcomes nicht mit den Wirksamkeitsergebnissen korrelieren.

“Die FLIGHT-Studie ist eine interessante Untersuchung, die zwei Therapieansätze für die Erstbehandlung einer ITP vergleicht. Ihre Ergebnisse könnten direkt in den klinischen Alltag übernommen werden, weil die hier untersuchten Substanzen (Mycophenolat-Mofetil und Kortikosteroide) uns im klinischen Alltag zur Verfügung stehen. Vor der Implementierung einer solchen Kombinationsbehandlung als Erstlinienansatz bei der ITP sollten diese Studienergebnisse aber breit diskutiert werden. Denn die Kombination aus Mycophenolat-Mofetil und Kortikosteroiden erschien zwar wirksamer, aber eben auch schlechter verträglich als die Behandlung mit Kortikosteroiden alleine. Letztendlich ist diese Studie aus England trotz allem faszinierend.“ Prof. Dr. med. Mathias Rummel

Therapierefraktäre ITP

Neue Langzeitsicherheitsdaten zu Fostamatinib

Bei Fostamatinib handelt es sich um einen oralen Inhibitor der Milztyrosinkinase (SYK) mit nachgewiesener Wirksamkeit und einem schwierigen Toxizitätsprofil in der Behandlung der ITP. In einem auf dem ASH-Kongress präsentierten Abstract wurden Langzeitsicherheitsdaten von > 3.500 Patienten mit ITP und rheumatoider Arthritis (RA), die Fostamatinib in verschiedenen Dosierungsschemata (bis zu 150 mg 2-mal täglich) erhielten, dargestellt [2].

Der ITP-Datensatz umfasste 146 Patienten. Die mittlere Dauer der Fostamatinib-Behandlung betrug 19 Monate. Unerwünschte Ereignisse (AEs) wurden von 87% der Patienten berichtet, 63% davon waren leicht bis mittelschwer. Schwerwiegende AEs wurden bei 31% der Patienten gemeldet. Im Vergleich zum 1. Quartal des 1. Behandlungsjahres wurden während des 2., 3. und 4. Quartals der Fostamatinib-Behandlung zunehmend weniger AEs beobachtet.

Der Datensatz für RA umfasste 3.437 Patienten. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 18 Monate. AEs wurden von 86% der RA-Patienten berichtet und waren bei 73% dieser Patienten leicht bis mittelschwer. Schwerwiegende AEs traten bei 14% der untersuchten Patienten auf.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei den hier untersuchten ITP- und RA-Patienten waren Diarrhoe (36% bzw. 24%), Bluthochdruck (22% bzw. 19%) und Übelkeit (19% bzw. 8%). Es wurden keine neuen Sicherheitssignale und keine kumulative Toxizität, in der bis zu knapp 7 Jahren andauernden kontinuierlichen Behandlung, beobachtet.

Fazit:

  • Es wurde ein umfassender Datensatz zum Sicherheitsprofil von Fostamatinib bei der Behandlung der ITP und der RA ausgewertet. Die hier vorgestellten Sicherheitsdaten waren konsistent zu den Daten aus den Zulassungsstudien von Fostamatinib zur Behandlung der rezidivierten ITP.

Neue Substanzen

Die Session 311 des ASH-Kongresses widmete sich den Störungen der Thrombozytenzahl und ihrer Funktion. Unter anderem wurden 2 neue Substanzen vorgestellt: Rilzabrutinib und Sutimlimab.

BTK-Inhibition mit Rilzabrutinib

David Kuter von der Harvard Medical School in Boston stellte die viel beachtete Studie zu Rilzabrutinib vor [3]. Der Name der Substanz legt nahe, dass es sich um einen BTK-Inhibitor handelt, ähnlich dem bereits für die Behandlung des Mantelzell-Lymphoms (MCL) und der chronisch-lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassenen Ibrutinib. Rilzabrutinib ist ein oral verabreichter Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), der auf die der Thrombozytenzerstörung zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen abzielt. Im Gegensatz zu Ibrutinib hemmt Rilzabrutinib allerdings nicht die Thrombozytenaggregation. Dieser Mechanismus der BTK-Hemmung bietet einen neuen Ansatz für die Behandlung der ITP.

In dieser Phase-I/II-Studie wurde Rilzabrutinib bei 32 Erwachsenen mit rezidivierter ITP untersucht. Die Teilnehmer der Studie hatte folgende Ausgangswerte: Sie hatten eine mediane Thrombozytenzahl von 13/nl bei einer medianen Erkrankungsdauer von 7,3 Jahren und waren mit im Median 6 vorangegangenen Therapien (28% splenektomiert) stark vorbehandelt. Die mediane Dauer der Behandlung mit Rilzabrutinib 400 mg 2-mal täglich betrug 18 Wochen. Die Ansprechrate für den primären Endpunkt lag bei 44% und die Responder konnten Thrombozytenwerte ≥ 50/nl für einen Median von 71% der wöchentlichen Messungen aufrechterhalten. 67% aller Patienten profitierten von der Therapie und erreichten Thrombozytenwerte von ≥ 30/nl. 9 Patienten führten die Behandlung mit Rilzabrutinib über 20 Wochen fort. Die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren bei den Patienten alle von Grad 1/2 [3].

“Das sind vielversprechende, aber in der klinischen Entwicklung noch sehr frühe Studienergebnisse mit einer kleinen Patientenzahl und einer kurzen Therapiedauer. Dennoch ist diese Studie ein wichtiges Signal des Proof of Principle der BTK-Inhibition bei der ITP.“ Prof. Dr. med. Mathias Rummel

Komplementinhibition mit Sutimlimab

Catherine Broome aus Washington DC stellte auf dem diesjährigen ASH-Meeting eine weitere Studie zu einer neuen Substanz vor – und zwar zu Sutimlimab. Hintergrund dieser Studie ist die In-vitro-Beobachtung, dass bei circa der Hälfte der ITP-Patienten der klassische Komplementweg aktiviert ist und/oder Komplementfaktoren an die Oberfläche der Thrombozyten binden.

Sutimlimab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv die Aktivierung des Komplementsystems durch Bindung an den Komplementfaktor C1s hemmt. Dies soll die Zelllyse verhindern und dadurch die Thrombozytopenie verbessern. Eine Übersicht der Komplementaktivierung zeigt Abb. 3 [4]. Erwachsene mit rezidivierter schwerer ITP (≤ 30 /nl) oder mit einem unzureichenden Ansprechen auf ≥ 2 vorherige Therapien wurden in diese offene Phase-I-Studie aufgenommen. In Teil A erhielten die Patienten Sutimlimab zunächst an den Tagen 0 und 7 und dann 2-wöchentlich für bis zu 21 Wochen. Im Anschluss daran folgte eine 9-wöchige Wash-out-Phase, um einen möglichen Rückfall feststellen zu können, sowie um die Eignung für die erneute Behandlung in einer langfristigen Erweiterungsphase (Teil B) zu evaluieren. Die Voraussetzung für die Teilnahme an Teil B war ein klinisch bedeutsames Ansprechen auf Sutimlimab und keine ITP-Rescue-Therapie nach dem Erhalt der 2. Dosis während Teil A.

Die Studienpopulation im Überblick:

  • 12 Patienten erhielten ≥ 1 Dosis von Sutimlimab.
  • Mediane Dauer der ITP: 5 Jahre
  • 4 Patienten waren bereits splenektomiert.
  • Im Median hatten die Patienten 4 vorherige ITP-Therapien erhalten.
  • 8 Patienten sprachen unzureichend auf Rituximab an, bei 9 Patienten versagte die Therapie mit Thrombopoietin-Rezeptoragonisten.

7 Patienten beendeten Teil A der Studie, von ihnen nahmen 6 im Anschluss an Teil B teil. In Teil A stieg die mittlere Thrombozytenzahl innerhalb von nur 24 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Sutimlimab von 25/nl auf 54/nl an. An Tag 7 wurde eine mittlere Thrombozytenzahl von 139/nl gemessen. Die Entwicklung der mittleren Thrombozytenzahl im Verlauf der Studie ist in Abb. 4 dargestellt (rote Kurve). 42% der Patienten erreichten ein Gesamtansprechen (≥ 50/nl und > 2-facher Anstieg des Ausgangswerts). Die mediane Zeit bis zum 1. Anstieg der Thrombozytenzahl ≥ 50/nl betrug nur 2 Tage. 4 Patienten (33%) erreichten ein komplettes Ansprechen (≥ 100/nl). 5 Patienten (42%) erreichten ein dauerhaftes Ansprechen (≥ 50/nl bei ≥ 50% der Kontrolluntersuchungen von Woche 5 bis 21, ohne ITP-Rescue-Therapie nach der 2. Dosis bis Woche 21). Der beobachtete Anstieg der Thrombozytenzahl korrelierte mit einer verringerten Aktivität des Komplementsystems, wie Abb. 4 (dunkelblaue Kurve) zeigt. 7 Patienten erfüllten die Kriterien für die Teilnahme an Teil B der Studie. Die mittlere Thrombozytenzahl vor Beginn der Sutimlimab-Behandlung in Teil B lag bei 22/nl. An Tag 4 war die Zahl auf 65/nl gestiegen, an Tag 7 auf 126/nl. Während der Studie kam es weder zu Todesfällen noch zu thromboembolischen Ereignissen. Es erfolgte auch kein Absetzen des Studienmedikaments aufgrund eines AE.

Abb. 3: Sutimlimab bindet selektiv an C1s und hemmt somit die Aktivierung des Komplementsystems (modifiziert nach [3]).

Abb. 4: Thrombozytenzahl und Aktivität des klassischen Komplementsystems unter einer Behandlung mit Sutimlimab (modifiziert nach [4]).

 

“Dies ist ein völlig neuer Weg der ITP-Behandlung unter der Berücksichtigung der Komplementaktivierung. Faszinierend ist der sehr schnelle Anstieg der Thrombozyten innerhalb von nur 2 Tagen bei den stark vorbehandelten/refraktären Patienten.“ Prof. Dr. med. Mathias Rummel

Fazit

  • Die orale Rilzabrutinib-Behandlung erzielte klinisch signifikante Thrombozytenanstiege (≥ 50/nl) bei Patienten mit stark vorbehandelter ITP, unabhängig von einer Splenektomie oder Refraktärität auf eine vorherige ITP-Therapie. Weitere Studien sind erforderlich, um das Ausmaß und die Dauerhaftigkeit des klinischen Nutzens von Rilzabrutinib zu untersuchen.
  • Die Therapie mit Sutimlimab führt zu einem schnellen und dauerhaften Ansprechen der Plättchenzahl bei einer Untergruppe von Patienten mit chronischer ITP, die auf mehrere vorangegangene Therapien unzureichend angesprochen haben. Die Studie zeigt, dass der Komplementweg eine Rolle bei der Thrombozytopenie in einer Untergruppe von ITP-Patienten spielt. Studien mit weiterer Evaluierung der Komplementinhibition in der ITP-Behandlung sind geplant.
  •  

Quellen:

  1. Bradbury CA et al. A Multicentre Randomised Trial of First Line Treatment Pathways for Newly Diagnosed Immune Thrombocytopenia: Standard Steroid Treatment Versus Combined Steroid and Mycophenolate. the Flight Trial. Presented at Late-Breaking Abstracts Session, ASH 2020, virtuell, abstract LBA-2.
  2. Tong S et al. Long-Term Safety Profile of the Oral Spleen Tyrosine Kinase Inhibitor Fostamatinib in Immune Thrombocytopenia (ITP) and Other Diseases. ASH Virtual Congress 2020, abstract 838. p. 35–36.
  3. Kuter DJ et al. Oral Rilzabrutinib, a Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor, Showed Clinically Active and Durable Platelet Responses and Was Well-Tolerated in Patients with Heavily Pretreated Immune Thrombocytopenia. ASH 2020, virtuell, abstract 22.
  4. Broome CM et al. Long-Term Safety and Efficacy of Sutimlimab in Patients with Chronic Immune Thrombocytopenia. Presented at ASH 2020, virtuell, abstract 23. p. 14–15.
  • Bildnachweis: „fließendes blut mit antikörper”: © SciePro/Adobe Stock

ASH-Kongress 2020: Fortschritte in der Therapie indolenter und aggressiver Lymphome

Dr. med. Bodo Weber, Medizinische Klinik 2, Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie, Rheumatologie, Infektiologie, Universitätsklinikum Frankfurt

Bei den Neuerungen zur Therapie der Lymphome nehmen CAR-T-Zellen auch auf dem diesjährigen ASH-Kongress, der im virtuellen Rahmen stattfinden musste, eine herausragende Stellung ein. Ihr experimenteller Einsatz wird in einer zunehmenden Anzahl von Entitäten und – in Adaption an die Risikostratifizierung – in früheren Therapielinien untersucht. Fragen zur optimalen Bridging- und Kombinationstherapie und zum günstigsten Therapiezeitpunkt werden basierend auf Ergebnissen aus translationaler und klinischer Forschung in ersten Schritten adressiert. Praxisrelevanter in der Behandlung chemotherapierefraktärer Lymphome sind jedoch Daten für Kombinationstherapien mit Lenalidomid oder Polatuzumab, die auf dem ASH-Meeting gezeigt wurden. Bei den Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) standen in diesem Jahr die chronisch lymphatische Leukämie (CLL), das follikuläre Lymphom (FL) und das diffus großzellige B-NHL (DLBCL) im Fokus. Die folgende Zusammenfassung bietet einen Überblick über wichtige Präsentationen insbesondere in Hinblick auf CAR-T-Zelltherapien.

Indolente Lymphome

Ein großes Augenmerk der Präsentationen vom diesjährigen ASH-Kongress lag auf der Optimierung der Rezidivtherapie indolenter Lymphome. Deren rezidivierender Krankheitsverlauf und die häufig multipel vorbehandelten Patienten prädisponieren zur Selektion von Modalitäten mit alternativem Wirkprinzip und anders gewichteten Toxizitäten [1]. Unter diesen Aspekten wurde der Einsatz von CAR-T-Zellkonstrukten und Immuntherapien untersucht.

Nachdem die Ergebnisse aus der Behandlung mit CAR-T-Zellen bei Patienten mit aggressivem großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL) und akuter lymphatischer Leukämie (ALL) in den letzten Jahren für große Aufmerksamkeit sorgten [2, 3], widmen sich nun mehrere Publikationen dem Einsatz der CAR-T-Zelltherapien bei den indolenten Lymphomen.

In der ZUMA-5-Studie (NCT03105336) wurden Patienten mit rezidiviertem indolentem B-NHL mit Axicabtagen Ciloleucel (Axi-Cel) behandelt [4]. Axi-Cel ist ein Anti-CD19-CAR-T-Zellpräparat mit kostimulatorischer CD28-Domäne und seit 2018 in Europa bereits für die Behandlung des DLBCL (diffus großzelliges B-Zell-Lymphom) und PMBCL (primär mediastinales B-Zell-Lymphom) zugelassen. In die aktuelle multizentrische Phase-II-Studie wurden Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) (bis Grad 3a) und Marginalzonenlymphom (MZL) nach mindestens 2 vorangegangen Therapielinien eingeschlossen. Unter den Studienpatienten war ein erheblicher Anteil mit ungünstigem Risikoprofil. 47% der Patienten hatten einen FLIPI ≥ 3 (FLIPI: Follicular Lymphoma International Prognostic Index), bei 49% konnte ein Tumorbulk (gemäß den GELF[Groupe d´Etudes des Lymphomes Folliculaires]-Kriterien) nachgewiesen werden und 55% der Patienten erlitten innerhalb von 24 Monaten nach der letzten Therapie einen Progress (POD24). Eine Anti-CD20-Vortherapie und ein guter Allgemeinzustand (ECOG-Stadium 0–1 [ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group]) waren die Voraussetzungen für den Studieneinschluss. Fast alle Patienten sprachen auf die Zelltherapie an (Gesamtansprechrate [ORR]: 92%) Dabei wurde insbesondere bei den FL (ORR: 94%) von einem hohen Anteil kompletter Remissionen (CR) berichtet (80%). Analog zu den Erfahrungen in der Therapie aggressiver Lymphome war das Erreichen einer CR prädiktiv für einen remissionsfreien Verlauf [5, 6]. Nach 12 Monaten wurden die mediane Dauer des Ansprechens (mDoR), das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) und das mediane Gesamtüberleben (mOS) nicht erreicht. Geschätzt lag die mediane Dauer des Ansprechens (mDoR) bei 72%. 74% der Patienten waren in anhaltender Remission (mPFS), das mOS lag zu diesem Zeitpunkt bei 93% (Abb. 1). Patienten, die nach der Therapie mit Axi-Cel keine CR erreichten, erfuhren im Verlauf einen baldigen Krankheitsprogress (PD). Besonders erwähnenswert in dieser Zwischenanalyse ist das gute Ansprechen auch in ungünstigen Risikokategorien.

Abb. 1: ZUMA-5-Studie: Das geschätzte 12-Monats-mOS unter Therapie mit Axi-Cel erreichte circa 93% (modifiziert nach [4]).

Tisagenlecleucel (Tisa-Cel), ein alternatives Anti-CD19-CAR-T-Zellkonstrukt mit kostimulatorischer 4-1BB-Domäne, wurde in der Phase-II-Studie ELARA (NCT03568461) von Fowler et al. untersucht [7]. Eingeschlossen wurden auch hier Patienten mit FL, rezidiviert nach mindestens 2 Vortherapien und in gutem Allgemeinzustand. Die Mehrzahl der Studienteilnehmer wies ein ungünstiges Risikoprofil auf (refraktär auf Vortherapie: 77%; Progress innerhalb von 24 Monaten nach einer auf Anti-CD20-Antikörpern basierender Vortherapie: 60%; FLIPI ≥ 3: 60%). Diesem Risikoprofil zum Trotz konnten unter Tisa-Cel erneut hohe Ansprechraten (ORR: 83%) mit tiefen Remissionen (CR: 71%) induziert werden. Vergleichbar mit den Ergebnissen aus der Behandlung aggressiver Lymphome [8] hatten Patienten nach dem Erreichen einer CR eine Wahrscheinlichkeit von etwa 90%, eine anhaltende Krankheitskontrolle über eine Dauer von ≥ 6 Monaten zu erreichen. Das Spektrum an Nebenwirkungen war in beiden Studien ähnlich. Die Patienten entwickelten hauptsächlich höhergradige Neutropenien, Zytokinfreisetzungssyndrome (CRS) und neurologische Ereignisse (NE). Ein höhergradiges CRS manifestierte sich bei 7% der Patienten der ZUMA-5-Studie (hierunter ein CRS Grad 5), jedoch bei keinem Patienten der ELARA-Studie – wobei in Letzterer 15% der Patienten mit Tocilizumab behandelt wurden. Überraschend ist die niedrige Inzidenz von NE in beiden Studien (NE ≥ Grad 3: 19% in ZUMA-5, 2% in ELARA), insbesondere, wenn man dies mit den Erfahrungswerten aus der Therapie anderer Entitäten wie LBCL und B-ALL vergleicht [8]. Möglicherweise trug neben den Besonderheiten des Nebenwirkungsprofils von Tisa-Cel auch der explizite Ausschluss von Patienten mit einer bekannten Manifestation im zentralen Nervensystem (ZNS) oder ein geringer Anteil an Patienten mit Tumorbulk in der ELARA-Studie zur niedrigen Inzidenz an NE bei.

Fazit

  • Die auf dem ASH-Kongress präsentierten Daten der ZUMA-5- und ELARA-Studie belegen die Wirksamkeit von CAR-T-Zelltherapien bei mehrfach vorbehandelten indolenten Lymphomen.
  • Die Toxizität war in den Kollektiven fitter Patienten beherrschbar. Insbesondere die Inzidenz der NE lag deutlich niedriger im Vergleich zu CAR-T-Zelltherapien anderer Entitäten wie LBCL und B-ALL.
“Die vorgestellten Studien zeigen eindrücklich die Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapien bei indolenten Lymphomen. Die Bedeutung der kostimulatorischen Domäne, die im Hinblick auf die Dauer der Krankheitskontrolle indolenter Lymphome oder auf die Eradikation eines Tumorbulks Relevanz haben dürfte, ist aus diesen vorläufigen Daten jedoch noch nicht abzuleiten.” Dr. med. Bodo Weber

Obschon CAR-T-Zelltherapien mit guter Effektivität überzeugen, sind sie aktuell neben dem LBCL und der pädiatrischen B-ALL (B-ALL = akute lymphatische Leukämie ausgehend von Vorläuferzellen der B-Lymphozyten) nur beim Mantelzelllymphomen (MCL) zugelassen. Auf dem diesjährigen ASH-Kongress wurden auch wichtige Daten aus nicht auf CAR-T-Zelltherapien basierenden Rezidivstudien gezeigt.

Während initial auch mit wenig intensiven Therapien hohe Ansprechraten erzielt werden können, wird die Krankheitskontrolle mit jedem weiteren Rezidiv schwieriger und die Remissionsdauer kürzer [9, 10]. Um dem remittierenden Charakter von FLs und MCLs gerecht zu werden, wurde die Kombination aus Lenalidomid+Rituximab (R²) in der Induktions- und Erhaltungstherapie untersucht. Lansigan et al. stellten auf dem diesjährigen ASH-Kongress dazu nun Daten aus einer Subgruppenanalyse der Phase-III-Studie MAGNIFY (NCT01996865) für Patienten ≥ 70 Jahre mit vorbehandeltem FL ohne Transformation, MZL oder MCL vor [11]. Untersucht wurden Patienten mit frühem Rezidiv oder einem Progress nach einer auf Anti-CD20-Antikörpern basierenden Chemoimmuntherapie und gutem Allgemeinzustand (ECOG-Stadium 0–1). Das mediane Alter der Patienten ≥ 70 Jahre lag bei 76 Jahren. Die Patienten wurden mit einer R²-Induktionstherapie über 12 Zyklen behandelt und anschließend in eine 18-monatige Erhaltungstherapie mit Rituximab oder erneut mit R² 1:1 randomisiert. Patienten im R²-Arm konnten im Anschluss eine Lenalidomid-Monotherapie erhalten.

Die ORR lag bei 75% mit einer CR von 39%. Das mPFS der Patienten ≥ 70 Jahre wurde mit beachtlichen 40,1 Monaten angegeben. Dieses Ausmaß an Krankheitskontrolle ist insbesondere vor dem Hintergrund der überwiegend mit Rituximab vortherapierten und teils als Rituximab-refraktär gewerteten Patienten bemerkenswert. Die Auswertung der Erhaltungstherapie steht zum jetzigen Zeitpunkt der Interimsanalyse noch aus.

Die Effektivität des Therapieregimes hat eine nicht zu vernachlässigende Kehrseite: 41% der Patienten ≥ 70 Jahre mussten die Behandlung mit Lenalidomid und Rituximab hauptsächlich aufgrund des Toxizitätsprofils frühzeitig beenden. 9% der Studienpopulation beendeten sie aufgrund einer Progression (PD) und 3% der Patienten sind verstorben. Eine Neutropenie ≥ Grad 3/4 war die einzige Nebenwirkung, die bei mehr als 10% der Patienten erfasst wurde und regelmäßig das Absetzen von Lenalidomid erforderlich machte. Viele Patienten klagten jedoch auch über Fatigue, Diarrhö und Nausea, weshalb die Kombinationstherapie insgesamt ein engmaschiges Patientenmonitoring erforderte.

Fazit

  • Die R²-Kombination konnte auch in einem Kollektiv aus mit Anti-CD-20-Antikörpern vortherapierten Patienten und hohem Anteil an Patienten mit Tumorbulk eine anhaltende Krankheitskontrolle erzielen.
  • Mit häufig auftretender Fatigue (44%) und auch höhergradiger Neutropenie (35%) weist diese Therapiekombination ernstzunehmende Toxizitäten auf.
"Das Nebenwirkungsprofil der R²-Kombination Lenalidomid+Rituximab macht trotz überzeugender Wirksamkeit bei ≥ 70-Jährigen eine sorgsame Patientenauswahl erforderlich.” Dr. med. Bodo Weber

Eine weitere chemotherapiefreie Behandlungsalternative in der Rezidivsituation bietet Mosunetuzumab, ein bispezifischer T-Zell-Engager (BiTE) mit einer Anti-CD20/CD3-Spezifität. Derartige BiTE-Antikörperkonstrukte erhöhen ihre Wirksamkeit durch den zusätzlichen zytotoxischen Effekt, den die via CD3 gebundenen T-Zellen auf das CD20-Target ausüben. So konnten beispielsweise mit Blinatumomab, ein gegen CD3/CD19-gerichteter BiTE, bei der B-lymphoblastischen Leukämie tiefe Remissionen induziert werden [12].

Auf dem diesjährigen ASH-Meeting stellten Assouline et al. nun erste klinische Daten einer laufenden multizentrischen, Open-Label-Phase-I/Ib-Studie (NCT02500407) zur Sicherheit von Mosunetuzumab bei Patienten mit FL und mindestens 2 vorherigen Therapien vor [13]. Die Zieldosis wurde nach einer wöchentlichen Dosiseskalation in 3 Schritten erreicht. Die Patienten mit CR wurden über einen Zeitraum von 8 21-Tageszyklen behandelt, im Falle einer stabilen Erkrankung (SD) oder einer partiellen Remission (PR) bis zu insgesamt 17 Zyklen.

Durch Mosunetuzumab konnte eine ORR von 68% erzielt werden. Besonders hervorgehoben werden sollte jedoch die überraschend hohe Rate von 50% CRs und der mDoR von 20,4 Monaten (bezogen auf das ORR), in diesem vielfach unter anderem mit CAR-T-Zelltherapien vorbehandelten und mehrheitlich Anti-CD20-Antikörper-refraktären Patientenkollektiv.

Von CRS und NE wurde häufig berichtet, sie waren aber insgesamt von geringer bis moderater Intensität, sodass das Nebenwirkungsprofil des Antikörpers insgesamt als günstig zu bewerten ist.

Fazit

  • Diese frühen klinischen Daten zeigen ein günstiges Profil für eine Immuntherapie mit dem Anti-CD20-Antikörper Mosunetuzumab. Weitere Untersuchungen werden den Stellenwert dieses BiTEs in der Rezidivtherapie herausarbeiten.
"Die Monotherapie mit Mosunetuzumab hat zunächst einen „überbrückenden“ Charakter. Ohne Anschlusstherapie sollte jedoch ein ergänzender Kombinationspartner zur Steigerung der Remissionsdauer gefunden werden.” Dr. med. Bodo Weber

Chronisch lymphatische Leukämie

In der Behandlung der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) fanden zielgerichtete, zytostatikafreie Therapeutika wie BTK-Inhibitoren (BTK: Bruton-Tyrosinkinase) oder Bcl-2-Inhibitoren (Bcl: B-Cell Lymphoma) bereits Einzug in die Erstlinientherapie. Insbesondere Patienten mit unmutiertem IgHV-Status (IgHV: Immunoglobulin heavy Chain Variable), TP53-Mutation oder Hochrisikozytogenetik nehmen nach einem Progress auf die Initialtherapie einen tendenziell ungünstigen Krankheitsverlauf [14]. Erfahrungswerte zum Einsatz von CAR-T-Zelltherapien bei der CLL sind noch begrenzt, weshalb die Ergebnisse der TRANSCEND-CLL-004-Studie (NCT03331198) auf diesem Gebiet einen wichtigen Beitrag leisten. Bereits publizierte Daten anderer Autoren deuten auf eine Verbesserung der Expansion, des Engraftments und der Effektivität der CAR-T-Zellen hin, wenn eine Leukapherese und eine Transfusion unter einer fortgeführten Therapie mit dem BTK-Inhibitor Ibrutinib erfolgen [15]. Zur Sicherheit der Kombination von Lisocabtagen Maraleucel (Liso-Cel) und Ibrutinib und vor allem zu der Auswirkung von Ibrutinib auf die Inzidenz und Intensität der CAR-T-Zell-assoziierten CRS war die Datenlage bislang noch widersprüchlich [16].

Wierda et al. [17] berichteten auf diesem ASH-Meeting aus der Phase-I-Studie TRANSCEND-CLL-004 über die Sicherheit und Effektivität der Kombination aus dem Anti-CD19-CAR-T-Zellprodukt Liso-Cel und Ibrutinib. Siddiqi et al. [18] präsentierten Nachbeobachtungsdaten der Liso-Cel-Monotherapie-Kohorte der TRANSCEND-CLL-004-Studie. In die Studienpopulation für die Kombinationstherapie aus Liso-Cel+Ibrutinib [17] wurden Patienten eingeschlossen, die auf Ibrutinib refraktär waren und eine BTK-Mutation oder Hochrisikocharakteristika aufwiesen. Ibrutinib wurde vor der Leukapherese begonnen und bis ≥ Tag 90 nach der CAR-T-Zellinfusion appliziert. Liso-Cel wurde in 2 Dosiskohorten (DL1: 50 x 106 CAR-T-Zellen bzw. DL2: 100 x 106 CAR-T Zellen) nach der üblichen Lymphodepletion transfundiert. Die mit CAR-T-Zelltherapien verbundenen CRS und NE traten in beiden Dosisstufen in insgesamt geringer Inzidenz auf (CRS Grad 3: 5%; NE Grad 3: 16%). Neutropenien waren im DL2-Arm etwas ausgeprägter. Nach einem Follow-up von 10 Monaten lag die uMRD (undetectable MRD, nicht nachweisbare MRD) im Knochenmark bei 79%. 89% der Patienten wiesen eine uMRD im Blut auf. Das beste OR lag nach einem Follow-up von 10 Monaten bei  95%.

Die Ergebnisse des Zwischenberichts aus der Liso-Cel-Monotherapiekohorte, die Siddiqi et al. präsentierten [18], zeigten nach einem medianen Follow-up von 24 Monaten ein mPFS in der Gesamtpopulation von 18 Monaten vs. 13 Monaten in der Subgruppe der Patienten, die refraktär gegenüber BTK- oder Bcl-2-Inhibitoren in der Vortherapie waren (Abb. 2).

Abb. 2: TRANSCEND-CLL-004: Der progressionsfreie Verlauf war unabhängig von Refraktärität gegenüber BTK- und Bcl-2-Inhibitoren (modifiziert nach [18]).

Die Gesamtansprechrate lag bei 82%. Nach 12 Monaten zeigte sich bei 50% der Patienten ein konstanter Remissionsstatus. CRS und NE waren hinsichtlich ihrer Inzidenz und Intensität vergleichbar mit der zuvor beschriebenen Kombinationstherapie.

Fazit

  • Liso-Cel induziert auch bei mehrfach refraktären Patienten mit ungünstiger CLL- Biologie tiefe Remissionen.
  • Die Kombination aus Liso-Cel+Ibrutinib geht mit einem tolerablen Nebenwirkungsprofil einher.
“Diese frühen klinischen Daten bieten im Hinblick auf die Effektivität und das Toxizitätsprofil Hoffnung für die zumeist in fortgeschrittenem Lebensalter befindlichen CLL-Patienten. Insbesondere bei indolenten Lymphomen ist jedoch eine längere Nachbeobachtungszeit erforderlich, um den therapeutischen Stellenwert wirklich einschätzen zu können.” Dr. med. Bodo Weber

Aggressive Lymphome

Das DLBCL ist die häufigste Entität unter den NHL. Unter der bisherigen Standardtherapie (R-CHOP, Rituximab+Cyclophosphamid+Doxorubicin+Vincristin+Prednison) können Heilungsraten von circa 2/3 erzielt werden [19]. Angesichts der entsprechenden Inzidenz rezidivierter oder refraktärer (r/r) Lymphome stellt die Verbesserung der Salvage-Therapieoptionen eine anhaltende medizinische Herausforderung dar. CAR-T-Zellen konnten auch in diesem Kontext durch ihre Wirksamkeit überzeugen. Die folgenden auf dem ASH-Kongress präsentierten Daten beleuchten die Auswahl der Salvage-Optionen und den Einsatz von CAR-T-Zelltherapien in der Erstlinie.

LBCLs mit ungünstiger prognostischer Konstellation wie zum Beispiel mit einer Hochrisiko-IPI-Kategorie (IPI: internationaler prognostischer Index), insbesondere jedoch jene LBCLs mit genetischen Veränderungen wie einer c-Myc-, einer Bcl-6- oder einer Bcl-2-Translokation weisen einen besonders aggressiven klinischen Verlauf mit hohen Raten an r/r Lymphomen auf. Diese abgegrenzte Subentität der hochmalignen B-Zell-Lymphome (bis 2017 auch als Double-Hit-Lymphome, DHL, bezeichnet) konnte bislang durch eine Standard-R-CHOP-Therapie mit einem 5-Jahres-OS von teils unter 30% nur unzureichend behandelt werden [20]. Die Phase-II-Studie ZUMA-12 (NCT03761056) evaluierte nun erstmalig den Einsatz von Axi-Cel im Rahmen der Erstlinientherapie in diesem Hochrisikokollektiv. Neelapu et al. präsentierten jetzt Daten einer ersten Interimsanalyse von 32 mit Axi-Cel behandelten Patienten [21]. Zunächst unterzogen sich alle Patienten 2 Zyklen einer Chemoimmuntherapie. Patienten, die darauf unzureichend ansprachen (basierend auf einer PET-CT-Auswertung), wurden anschließend einer Leukapherese und danach einer CAR-T-Zelltherapie zugeführt. Die CAR-T-Zelltherapie zeigte hier das bekannte Toxizitätsprofil mit den häufigsten ≥ Grad-3-Nebenwirkungen Neutropenie (41%) und erhöhte Leberenzyme (9%). Ein Patient verstarb durch Infektkomplikationen. Höhergradige CRS ≥ Grad 3 manifestierten sich bei 9% der Patienten. Tocilizumab wurde bei 53% und Steroide bei 25% der Patienten zur Therapie des CRS eingesetzt. NE traten im Vergleich mit etwas erhöhter Inzidenz auf (Grad ≥ 3: 25%), sie waren aber ebenfalls gut therapierbar und bis zum Zeitpunkt der Datenerhebung weitgehend rückläufig. In diesem Hochrisikokollektiv konnte durch Axi-Cel ein hoher Anteil an CR (74%) bei einer ORR von 85% erzielt werden (Abb. 3).

Abb. 3: ZUMA-12-Studie: Unter einer Erstlinientherapie mit Axi-Cel wird bei Patienten mit Hochrisiko-LBCL eine ORR von 85% erreicht (modifiziert nach [21]).

Diese Ansprechraten sind bei einem Vorliegen eines hochmalignen B-Zell-Lymphoms mit positivem Interims-PET unter einer Chemoimmuntherapie überzeugend und sie belegen zunächst die Wirksamkeit von Axi-Cel als Salvage-Therapie. Das Toxizitätsprofil scheint alternativen intensivierten Chemoimmuntherapien nicht unterlegen. Bei hohen Ansprechraten unter dem DA-EPOCH-R-Schema (Hinzunahme von Rituximab zur dosisadaptierten Therapie mit Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison) wurden beispielsweise Grad-5-Nebenwirkungen bei 5% der Patienten registriert [22]. Sollte sich der prädiktive Wert einer CR unter Axi-Cel auch in der ZUMA-12-Studie bestätigen, so ist von einem hohen Anteil anhaltender Remissionen auszugehen.

Fazit

  • Die Daten der ZUMA-12-Studie belegen eine hohe Aktivität von Axi-Cel bei Hochrisiko-LBCLs, die schlecht auf Chemoimmuntherapien ansprechen.
  • Der Stellenwert für den Einsatz von Axi-Cel in der Erstlinie ist ohne Daten zu OS und PFS noch offen.
  • Unklar bleibt auch die Notwendigkeit einer ZNS-wirksamen Prophylaxe bzw. Therapie zur Behandlung etwaiger ZNS-Manifestationen.

„Derartige Therapiekonzepte betreffen weiterhin nur einen kleinen Anteil der DLBCL-Patienten und bleiben eine Nischentherapie, die an spezialisierten Zentren und möglichst im Rahmen klinischer Studien erfolgen sollte. Eine breitere klinische Relevanz nehmen daher aktuell die klassischen Chemoimmuntherapien ein.“ Dr. med. Bodo Weber

Die Kombination aus Polatuzumab Vedotin, Bendamustin und Rituximab (Pola+BR) erwies sich bei rezidivierten DLBCL-Patienten in einer Phase-Ib/II-Studie als potente Option einer palliativen Therapie oder als Bridging zu zellbasierten Therapien. Dies führte Anfang 2020 in Europa zur Zulassung in diesem Patientenkollektiv. Nun stellten Sehn et al. nach dem Einschluss einer Zusatzkohorte eine weitere Zwischenauswertung vor, um die Vorergebnisse nach einer initial eher geringen Patientenzahl auf ein solideres Fundament zu stellen [23]. Diese Extensionskohorte umfasste 106 Patienten mit r/r DLBCL, die mit der Kombination aus Pola+BR behandelt wurden. Auch nach dem Einschluss weiterer Patienten mit insgesamt ähnlichem Risikoprofil im Vergleich zur initialen Studie konnten die Ergebnisse der Vorpublikation bestätigt werden (Extensionskohorte: CR: 40%; mPFS: 6 Monate; mOS: 11 Monate, Abb. 4).

Abb. 4: Die Überlebenskurve der Ergänzungskohorte bestätigt die zuvor publizierten Daten der Phase-Ib/II-Studie zur Kombination von Polatuzumab Vedotin+Bendamustin+Rituximab. Nach 14 Monaten stellt sich bei anhaltenden Remissionen ein Plateau im Gesamtüberleben ein (modifiziert nach [23]).

Fazit

  • Durch die Extensionskohorte konnte die gute Aktivität von Pola+BR auch in zuvor Anti-CD20-Antikörper-refraktären und mehrfach vorbehandelten Patienten untermauert werden.
  • Bei primär refraktären DLBCLs konnte zumeist nur eine kurzanhaltende Krankheitskontrolle erreicht werden, weshalb Pola+BR hier eher als Bridging zu konsolidierenden Zelltherapien gesehen werden muss.
“Pola+BR kann bei r/r DLBCL einen geringen Anteil anhaltender Remissionen erzielen. Die Frage nach den idealen Kombinationspartnern wird in zukünftigen Studien geklärt werden. Dabei muss jedoch die erhöhte Polyneuropathieinzidenz bedacht werden.” Dr. med. Bodo Weber

Quellen

  1. Hashmi H et al. Choosing the appropriate salvage therapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2018; 19: 1631-1634.
  2. Maude SL et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia. New England Journal of Medicine 2014; 371: 1507-1517.
  3. Park JH et al. Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia. New England Journal of Medicine 2018; 378: 449-459.
  4. Jacobson C et al. Primary Analysis of Zuma-5: A Phase 2 Study of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Indolent Non-Hodgkin Lymphoma (iNHL). ASH 2020, virtual edition, abstract 700.
  5. Sermer D et al. Outcomes in patients with DLBCL treated with commercial CAR T cells compared with alternate therapies. Blood Advances 2020; 4: 4669-4678.
  6. Locke FL et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. The Lancet. Oncology 2019; 20: 31-42.
  7. Fowler N et al. Efficacy and Safety of Tisagenlecleucel in Adult Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma: Interim Analysis of the Phase 2 Elara Trial. ASH 2020, virtual edition, abstract 1149.
  8. Abramson JS et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. The Lancet 2020; 396: 839-852.
  9. Hitz F et al. Diagnosis and treatment of follicular lymphoma. Swiss Med Wkly 2011; 141: w13247.
  10. Casulo C et al. Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2015; 33: 2516-2522.
  11. Lansigan F et al. Subgroup Analyses of Elderly Patients Aged ≥ 70 Years in MAGNIFY: A Phase IIIb Interim Analysis of Induction R2 Followed By Maintenance in Relapsed/Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 340.
  12. Gökbuget N et al. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 2018; 131: 1522-1531.
  13. Assouline S et al. Mosunetuzumab Shows Promising Efficacy in Patients with Multiply Relapsed Follicular Lymphoma: Updated Clinical Experience from a Phase I Dose-Escalation Trial. ASH 2020, virtual edition, abstract 702.
  14. Seymour JF et al. Venetoclax–Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine 2018; 378: 1107-1120.
  15. Fraietta JA et al. Ibrutinib enhances chimeric antigen receptor T-cell engraftment and efficacy in leukemia. Blood 2016; 127: 1117-1127.
  16. Gauthier J et al. Comparison of Efficacy and Toxicity of CD19-Specific Chimeric Antigen Receptor T-Cells Alone or in Combination with Ibrutinib for Relapsed and/or Refractory CLL. Blood 2018; 132: 299-299.
  17. Wierda W et al. Transcend CLL 004: Phase 1 Cohort of Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) in Combination with Ibrutinib for Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL). Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 544.
  18. Siddiqi T et al. Updated Follow-up of Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma Treated with Lisocabtagene Maraleucel in the Phase 1 Monotherapy Cohort of Transcend CLL 004, Including High-Risk and Ibrutinib-Treated Patients. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 546.
  19. Control UfIC. Diffuse Large B-Cell Lymphoma.
  20. Johnson NA et al. Concurrent Expression of MYC and BCL2 in Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone. Journal of Clinical Oncology 2012; 30: 3452-3459.
  21. Neelapu S et al. Interim Analysis of ZUMA-12: A Phase 2 Study of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) as First-Line Therapy in Patients (Pts) With High-Risk Large B Cell Lymphoma (LBCL). Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 405.
  22. Dunleavy K et al. Dose-adjusted EPOCH-R (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin, and rituximab) in untreated aggressive diffuse large B-cell lymphoma with MYC rearrangement: a prospective, multicentre, single-arm phase 2 study. The Lancet. Haematology 2018; 5: e609-e617.
  23. Sehn L et al. Polatuzumab Vedotin Plus Bendamustine and Rituximab in Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Updated Results of a Phase Ib/II Randomized Study and Preliminary Results of a Single-Arm Extension. ASH 2020, virtual edition, abstract 3020.
  • Bildnachweis: „DNA strand and Cancer Cell Oncology Research Concept 3D rendering”: © catalin/Adobe Stock

Multiples Myelom beim ASH-Kongress 2020 – die Innovation geht weiter

Dr. med. Lisa Beatrice Leypoldt, II. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Im Jahr 2020, das uns allen durch die COVID-19-Pandemie den Stellenwert fundierter wissenschaftlicher Erkenntnisse deutlich vor Augen geführt hat und das in vielerlei Hinsicht als ein besonderes Jahr in Erinnerung bleiben wird, fand aufgrund der äußeren Umstände auch der ASH-Kongress erstmalig im virtuellen Rahmen statt. Die zahlreichen wissenschaftlichen Symposien, Postervorträge und anderen Formate wurden als Online-Streams direkt in die Wohnzimmer der Teilnehmer gesendet, wo ebenso lebhaft diskutiert wurde, wie gewohnt bei den persönlichen Treffen der letzten Jahre vor Ort. Das multiple Myelom (MM), dessen Therapie sich durch bahnbrechende Neuerungen und die Einführung innovativer Substanzen in den letzten Jahren im steten Wandel befindet, sorgte auch beim diesjährigen ASH-Kongress für Aufsehen: Insbesondere die Beiträge zu Therapieansätzen mit CAR-T-Zellen, bispezifischen Antikörpern und anderen gegen BCMA-gerichteten Substanzen standen im Zentrum der Aufmerksamkeit. Aber auch die reiferen Follow-up-Daten zu den in den letzten Jahren eingeführten Induktionstherapien bestätigten den steten Fortschritt in der Therapie des MM.

Erstlinientherapie

Bestätigung der Wirksamkeit aktueller Erstlinientherapien im nichttransplantierbaren Setting

Nach der Vorstellung der wichtigen Ergebnisse der ALCYONE- [1, 2] und der MAIA-Studie [3, 4] in den vergangenen Jahren, welche durch die Hinzunahme des Anti-CD38-Antikörpers Daratumumab in die Erstlinientherapie (ALCYONE-Studie: D-VMP [Daratumumab+Bortezomib+Melphalan+Prednison] vs. VMP bzw. MAIA-Studie: D-Rd [Daratumumab+Lenalidomid+Dexamethason] vs. Rd) bei neudiagnostizierten, nichttransplantierbaren Patienten sehr gute Ansprechraten mit einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt hatten, sind diese Medikamentenkombinationen (Quadruplet D-VMP und Triplet D-Rd) inzwischen in der Erstlinientherapie zugelassen. Nun wurden auf dem diesjährigen ASH-Kongress Langzeit-Follow-up-Daten beider Studien präsentiert. In der ALCYONE-Studie (NCT02195479) [5] übersetzten sich eine hohe Rate von 46% ≥ CR [Komplettremission] unter D-VMP (vs. 25% unter VMP) sowie hohe MRD(minimale Resterkrankung)-Negativitätsraten mit ≥ CR (27% unter D-VMP vs. 7% unter VMP) in ein signifikant verlängertes PFS und Gesamtüberleben (OS). Die Daratumumab-Erhaltungstherapie in der D-VMP-Gruppe führte zu einer weiteren Vertiefung des Ansprechens (44% ≥ CR zu Beginn der Erhaltung gegenüber 68% nach 2 Jahren). Die Lebensqualität der Patienten stieg generell mit der Verbesserung der Krankheitskontrolle. In der MAIA-Studie (NCT02252172) [6] bestätigte sich nach nun circa 4 Jahren Follow-up das signifikant verlängerte PFS mit einem noch immer nicht erreichten medianen PFS (mPFS) im D-Rd-Arm gegenüber (ebenfalls sehr guten) 34,4 Monaten im Rd-Arm (HR [Hazard Ratio] = 0,54; 95-%-KI [95-%-Konfidenzintervall]: 0,43–0,67; p < 0,0001) (Abb. 1). Es ist anzumerken, dass das mediane Alter bei 73 Jahren (Range, 45–90 Jahre) lag. Dabei wurden tiefe Remission (51% ≥ CR unter D-Rd vs. 29% unter Rd; p < 0,0001) inklusive einer hohen MRD-Negativität (31% unter D-Rd vs. 10% unter Rd; p < 0,0001) erzielt, welche sich auch in langanhaltende Remissionen in beiden Armen übersetzten. Das gute Sicherheitsprofil konnte bestätigt werden. Diese Daten unterstützen einmal mehr den Einsatz von D-Rd oder D-VMP in der Erstlinie bei nichttransplantierbaren Patienten.

Abb. 1: MAIA-Studie: Update der Daten zum progressionsfreien Überleben nach 48 Monaten unter Therapie mit D-Rd vs. Rd (modifiziert nach [6]).

Mit der Phase-III-Studie TOURMALINE-MM2 (NCT01850524) wurden Daten zum oral verfügbaren Proteasomeninhibitor (PI) Ixazomib in der Erstlinie vorgestellt [7]. In dieser Studie wurde die Kombination aus Ixazomib+Lenalidomid+Dexamethason (IRd) mit Placebo+Lenalidomid+Dexamethason (Rd) randomisiert bei nichttransplantierbaren Patienten verglichen. Der primäre Endpunkt der Studie, das PFS, wurde nicht erreicht. Es zeigte sich bei Hinzunahme von Ixazomib ein deutlich positiver Trend im mPFS, der allerdings nicht signifikant war (mPFS: 35,3 Monate unter IRd vs. 21,8 Monate unter Rd; HR = 0,830; 95-%-KI: 0,676–1,018; p = 0,073). Beim Gesamtansprechen (ORR) lag kein signifikanter Unterschied der beiden Arme vor (ORR: 82,1% unter IRd vs. 79,7% unter Rd; HR = 1,16; 95-%-KI: 0,79─1,70; p = 0,436). In der Tiefe des Ansprechens gab es einen signifikanten Vorteil für IRd (≥ CR: 25,6% für IRd vs. 14,1% für Rd; ≥ VGPR [sehr gute partielle Remission]: 63,0% für IRd vs. 47,7% für Rd; jeweils p < 0,001). Die Therapie war dabei insgesamt gut verträglich, es traten vor allem hämatologische und gastrointestinale Nebenwirkungen sowie Hautausschlag auf. Auch wenn das hier beschriebene PFS und die Remissionsraten nicht an die oben genannten Daten aus der MAIA-Studie heranreichen, so wurde dennoch nochmals gezeigt, dass die Tripletkombination aus Immunmodulator und monoklonalem Antikörper oder PI derzeit die effektivste Kombinationsstrategie in der ersten Therapielinie für nichttransplantierbare Patienten darstellt.

Erstlinientherapie im transplantablen Setting – Ziel ist MRD-Negativität

Für die Therapie transplantierbarer Myelompatienten in der Erstlinie hielt der ASH-Kongress in diesem Jahr vor allem Updates und Folgeberichte zu bereits publizierten Studien vor, oftmals mit einem besonderen Augenmerk auf die MRD.

Die im letzten Jahr auf dem ASH-Kongress vorgestellten Ergebnisse der Phase-II-GRIFFIN-Studie (NCT02874742) [8], in der bei fitten Patienten die Induktionstherapie mit D-RVd (Daratumumab+Lenalidomid+Bortezomib+Dexamethason), und die Konsolidierung im Anschluss an die Transplantation mit D-RVd bzw. RVd erfolgte, wurden dieses Jahr durch Updates untermauert [9]: Auch nach 12 Monaten Erhaltungstherapie mit Daratumumab+Lenalidomid (D-R) oder einer Lenalidomid-Monotherapie (R) bestätigte sich der Vorteil für den D-RVd-Arm hinsichtlich der sCR-Raten (sCR = stringente komplette Remission) und der MRD-Negativitätsraten (sCR: 63,6% bei D-RVd vs. 47,4% bei Lenalidomid+Bortezomib+Dexamethason [RVd], 2-seitiges p = 0,0253; MRD-negativ [10-5]: 62,5% vs. 27,2%, p < 0,0001). Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. D-RVd ist somit eine gut verträgliche, sehr potente Induktionstherapie mit hohen Raten an tiefen Remissionen, deren Eingang in die klinische Praxis erwartet wird (NCT03710603). Inzwischen ist bereits das Quadruplet aus D-VTd (Daratumumab+Bortezomib+Thalidomid+Dexamethason) nach den hervorragenden Daten der CASSIOPEIA-Studie (NCT02541383) [10] als zugelassene Induktionstherapie verfügbar.

Die FORTE-Studie (NCT02203643) verglich in 3 Armen randomisiert eine Induktionstherapie aus Carfilzomib+Lenalidomid+Dexamethason (KRd-ASCT) mit einer Therapie aus Carfilzomib+ Cyclophosphamid+Dexamethason (KCd-ASCT) – jeweils mit Hochdosistherapie, autologer Stammzelltransplantation (ASCT) und Konsolidierungstherapie – sowie mit 12 Zyklen kontinuierlicher Gabe von KRd ohne Hochdosistherapie (KRd12) [11, 12, 13]. Die aktualisierten, auf dem ASH-Kongress vorgestellten Daten [14] zeigten nach einem medianen Follow-up von 45 Monaten ab der ersten Randomisierung ein signifikant verlängertes PFS für KRd-ASCT gegenüber den beiden anderen Therapiearmen (mPFS: nicht erreicht mit KRd-ASCT, 57 Monate mit KRd12 und 53 Monate bei KCd-ASCT; KRd-ASCT vs. KCd-ASCT: HR = 0,53 und p < 0,001; KRd-ASCT vs. KRd12: HR = 0,64 und p = 0,023; KRd12 vs. KCd-ASCT: HR = 0,82 und p = 0,262). Das galt auch für Patienten mit Hochrisikozytogenetik. Darüber hinaus führte eine Erhaltungstherapie mit KR (Carfilzomib+Lenalidomid) gegenüber einer Lenalidomid-Monotherapie (R) nach einem medianen Follow-up von 31 Monaten ab der zweiten Randomisierung sowohl zu einem weiter signifikant verbesserten PFS als auch zu einer zusätzlichen Vertiefung des Ansprechens in Form einer zunehmenden MRD-Negativität: 46% der zum Zeitpunkt des Starts der Erhaltung MRD-positiven Patienten wurden unter der Therapie mit KR MRD-negativ gegenüber 32% unter der Monotherapie mit R (p = 0,04).

In einer weiteren Analyse dieser Studie [15] wurde nochmal ein besonderes Augenmerk auf die Bedeutung der MRD-Negativität gelegt. Denn diese wird inzwischen regelhaft als Endpunkt klinischer Studien definiert und auch von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA, Food and Drug Administration) empfohlen (FDA Guidance Document, Januar 2020). In der klinischen Routine findet sie bisher jedoch meist noch keine Anwendung. In allen 3 Armen der FORTE-Studie wurden alle 6 Monate MRD-Analysen sowohl anhand einer Multiparameter-Durchflusszytometrie (MFC, 10-5) als auch mittels Next-Generation-Sequencing (NGS, 10-5-10-6) erhoben. Dadurch konnten beide Methoden direkt miteinander verglichen und mit den Überlebensdaten in Korrelation gesetzt werden. Die Ergebnisse belegen eindrucksvoll den Überlebensvorteil durch eine MRD-Negativität mit signifikant verlängertem PFS (Abb. 2) und OS (OS: MFC-negative vs. MFC-positive Patienten: 96% vs. 79%; HR = 0,24; 95-%-KI: 0,14–0,42; p < 0,001 und NGS-negative vs. NGS-positive Patienten: 97% vs. 82%, HR = 0,30; 95-%-KI: 0,15–0,61; p < 0,001) nach einer Follow-up-Zeit von 3 Jahren. Wichtig hervorzuheben ist, dass dieser Effekt ebenso bei Hochrisikopatienten beobachtet werden konnte. Darüber hinaus zeigte sich eine Gleichwertigkeit von MFC und NGS hinsichtlich der MRD-Analysen.

Abb. 2: FORTE-Studie: PFS und MRD-Negativität (modifiziert nach [14]).

Neben der FORTE-Studie bestätigten auch die Langzeitdaten der IFM-2009-Studie (RVd in der Erstlinie mit oder ohne ASCT; NCT01191060) den Nutzen der ASCT gegenüber RVd ohne ASCT mit einem um 30% reduzierten Risiko einer Krankheitsprogression (mPFS: 47,3 Monate im Transplantatarm vs. 35,0 Monate im RVd-Arm ohne Hochdosis; HR = 0,70; 95-%-KI: 0,59–0,83; p < 0,001) [16]. Auch hier war die MRD-Negativität ein starker Prädiktor für ein verlängertes PFS und OS. Daneben stützen die Daten die beobachtete stetig verbesserte OS-Verlängerung beim MM der letzten Jahre im Rahmen neuer effektiver Therapien: Nach 8 Jahren lebten noch mehr als 60% der Patienten.

Auch mit der Einführung potenter neuer Substanzen in der Erstlinientherapie bleibt die Hochdosistherapie der unbestreitbare Goldstandard in der Erstbehandlung der transplantierbaren Patienten, da gerade hierdurch die tiefen Remissionen nochmals nachhaltiger erreicht werden können. Eine MRD-Negativität zu erreichen, die in einem signifikant verlängerten PFS resultiert, ist daher ein wichtiges therapeutisches Ziel.

Fazit

  • Auch Langzeituntersuchungen bestätigen die guten Ergebnisse der verfügbaren Erstlinientherapien D-Rd und D-VMP im nichttransplantablen Setting.
  • Die MRD-Negativität ist ein relevantes Therapieziel.
  • Die Hochdosistherapie bleibt integraler Bestandteil der Erstlinientherapie bei transplantierbaren Patienten.

“Eine frühe tiefe Remission – mit einer MRD-Negativität – zu erzielen und so Überlebensvorteile zu erreichen, sollte das Therapieziel sowohl bei fitten als auch bei nichttransplantierbaren Patienten sein. Die aktuellen Therapiemöglichkeiten bieten das Potenzial dafür.“ Dr. med. Lisa Beatrice Leypoldt

Therapie des Rezidivs

Trotz immer neuer Fortschritte in der Therapie des MM bleibt die Erkrankung weiterhin unheilbar und die Patienten erleiden Rückfälle. Mit zunehmender Anwendung von PIs, Immunmodulatoren (IMiDs) und nun auch monoklonalen Antikörpern bereits in der Erstlinientherapie wächst eine Patientenkohorte heran, die potenziell bereits ab dem ersten Rezidiv als tripelrefraktär charakterisiert werden kann. Für tripelrefraktäre Patienten liegt das mOS bei 9,3 Monaten [17]. Der Bedarf an potenten Rezidivtherapien und neuen Therapieansätzen ist damit offensichtlich.

Gute Wirksamkeit neuer Therapiemöglichkeiten bei stark vorbehandelten Patienten

Bei den auf dem diesjährigen ASH-Kongress präsentierten Studien standen insbesondere die vielfach exponierten Patienten (in der Regel mindestens je 1 PI, 1 IMiD und 1 monoklonaler Antikörper) im Blickpunkt. Neben den Updates zu den Therapieansätzen mit CAR(Chimeric Antigen Receptor)-T-Zellen und mit gegen BCMA (B-Zell-Reifungsantigen) gerichteten Therapien (siehe Abschnitt Anti-BCMA-Antikörper und CAR-T-Zellen) wurden Ergebnisse neuer Substanzkombinationen mit Relevanz für den Alltag vorgestellt.

Die Phase-III-Studie APOLLO (NCT03180736) konnte durch die Hinzunahme von Daratumumab (hier in subkutaner Formulierung) zu Pomalidomid+Dexamethason (D-Pd) eine 37%ige Reduktion des Progressionsrisikos erreichen mit einem mPFS von 12,4 Monaten im D-Pd-Arm vs. 6,9 Monaten im Pomalidomid+Dexamethason(Pd)-Arm (HR = 0,63; 95-%-KI: 0,47–0,85; p = 0,0018) für Patienten ab dem ersten Rezidiv [18]. Die Verträglichkeit war gut und das Sicherheitsprofil entsprach den Erwartungen. Eine Zulassung dieser Kombinationstherapie ist bei der European Medicines Agency (EMA) beantragt. Somit steht voraussichtlich bald ein weiterer monoklonaler Antikörper als Kombinationspartner für Pomalidomid zur Verfügung.

In diesem Zusammenhang sind auch die aktuellen Erkenntnisse von David S. Siegel et al. aus der multizentrischen Open-Label-Phase-II-Studie MM-014 (NCT01946477) relevant. Diese konnten zeigen, dass Pomalidomid auch direkt nach einem Lenalidomid-Therapieversagen wirksam ist [19]. Bei 77,7% der Patienten mit 1–2 Vortherapien, die zu 75% Lenalidomid-refraktär und nach der Lenalidomid-Therapie zu 25% rezidiviert waren, wurde mit der Kombination aus Pomalidomid+Dexamethason+Daratumumab ein Ansprechen (ORR) bei einem mPFS von 30,8 Monaten erzielt. Das ORR war in den beiden Gruppen ähnlich (82,1% rezidiviert vs. 76,2% refraktär). Ein Wechsel zu einer anderen Substanzklasse ist bei einem Versagen der Lenalidomid-Therapie also nicht zwingend, vielmehr kann das IMiD Pomalidomid eine Option sein.

Im Sommer waren erste Ergebnisse der randomisierten, multizentrischen Open-Label-Phase-III-Studie CANDOR (NCT03158688) publiziert worden. Sie zeigten bei Patienten mit 1–3 Vortherapien unter Hinzunahme von Daratumumab zu Carfilzomib+Dexamethason (KdD) eine 37%ige Risikoreduktion eines Progresses [20]. Nun wurden auf dem ASH-Kongress das Update des mPFS und weitere Analysen präsentiert [21]. Das mPFS wurde im KdD-Arm mit 28,6 Monaten fast verdoppelt (mPFS im Carfilzomib+Dexamethason(Kd)-Arm: 15,2 Monate; HR = 0,59; 95-%-KI: 0,45–0,78) (Abb. 3). Es traten keine neuen Sicherheitsbedenken auf. Auch Patienten mit Frührezidiv (< 1 Jahr) nach der letzten Therapie profitierten in gleichem Maße von einer KdD-Therapie wie Patienten, die später (≥ 1 Jahr) rezidivierten [22]. Es zeigte sich, dass durch die Hinzunahme des monoklonalen Antikörpers Daratumumab auch nach einer vorangegangenen Therapie mit Lenalidomid die Tiefe der Remission nach 12 Monaten deutlich erhöht wurde (22,8% MRD-Negativität im KdD-Arm vs. 5,8% im Kd-Arm; Odds Ratio [OR] = 5,15; p < 0,0001) [23]. Der Benefit durch die Therapie mit KdD bestand auch bei Hochrisikopatienten. Keiner der MRD-negativen Patienten mit CR erlitt bis zum aktuellen Zeitpunkt einen Progress oder verstarb. Die mediane Follow-up-Zeit nach dem 12-Monats-Benchmark lag bei 6 Monaten. Die Zulassung des KdD-Triplets ist bei der EMA bereits positiv beschieden und stellt somit ab 2021 eine attraktive Rezidivtherapie dar.

Abb. 3: CANDOR-Studie: Das mPFS wird unter Therapie mit KdD signifikant verbessert (modifiziert nach [21]).

 

“Mit den Kombinationen aus Daratumumab+Pomalidomid+Dexamethason beziehungsweise aus Daratumumab+Carfilzomib+Dexamethason werden im kommenden Jahr 2021 weitere potente Rezidivtherapien zur Verfügung stehen.” Dr. med. Lisa Beatrice Leypoldt

Seitdem Daratumumab aufgrund der positiven Ergebnisse der Phase-II-Studie PLEIADES (NCT03412565) [24] auch in einer subkutanen Formulierung verfügbar ist, wird diese Anwendungsform wegen ihrer schnelleren Applizierbarkeit (mediane Injektionsdauer 5 Minuten) und weil sie weniger Infusionsreaktionen auslöst als die intravenöse (i. v.) Gabe oft bevorzugt [24]. Ein Update dieser Studie bestätigte nun die sichere und wirksame Anwendung von Daratumumab s. c. in Kombination mit Carfilzomib+Dexamethason (Kd) und anderen Standard-of-Care-Regimen [25].

Isatuximab, ein weiterer Anti-CD38-Antikörper, ist inzwischen in Kombination mit Pomalidomid+Dexamethason für die Therapie des RRMM zugelassen. In der multizentrischen Phase-III-Studie IKEMA (NCT03275285) wird die Hinzunahme von Isatuximab zu Carfilzomib+Dexamethason (Isa-Kd) gegenüber Carfilzomib+Dexamethason (Kd) untersucht. Auf dem diesjährigen ASH-Kongress wurde eine Interimsanalyse präsentiert, die eine deutliche Vertiefung des Ansprechens durch Isa-Kd zeigte (≥ VGPR 72,6% im Isa-Kd-Arm vs. 56,1% im Kd-Arm; nominales p = 0,011) [26]. Nach einem medianen Follow-up von 20,7 Monaten war das mPFS bei Isa-Kd noch nicht erreicht und damit bereits signifikant verlängert gegenüber 19,2 Monaten bei Kd (HR = 0,531; 99-%-KI: 0,318–0,889; einseitiges p = 0,0007) [27]. Mit 30% war auch die MRD-Negativitätsrate im Isa-Kd-Arm mehr als doppelt so hoch wie im Vergleichsarm (13% im Kd-Arm; nominales p = 0,0004). Dieser Effekt galt für nahezu alle Subgruppen – mit Ausnahme von Patienten, die eine del17p aufwiesen oder PI-refraktär waren [26]. Eine MRD-Negativität übersetzte sich in beiden Therapiearmen auch hier in ein signifikant verlängertes PFS (Abb. 4).

Abb. 4: IKEMA-Studie: Korrelation von MRD-Negativität und signifikanter Verlängerung des PFS (modifiziert nach [26]).

Es ist bekannt, dass durch monoklonale Antikörper wie Daratumumab und Isatuximab bei Patienten mit MM vom Typ IgG k die Bestimmung des Remissionsstatus durch Interferenz bei der Immunfixation erschwert sein kann [28]. In der IKEMA-Studie erfolgte deshalb eine interessante Analyse mittels Massenspektrometrie, aufgrund derer die eigentliche Rate an Komplettremissionen im Isa-Kd-Arm um gut 6% höher als mit der herkömmlichen Bestimmung geschätzt wurde (≥ CR-Rate von 39,7% auf 45,8% angehoben) [26]. Diese Analyse bestätigt die Erfahrungen aus dem klinischen Alltag, dass das Erreichen einer CR teils auch am Vorliegen einer (falsch-)positiven Immunfixation scheitert.

Isatuximab zeigte sich insgesamt gut verträglich. Infusionsreaktionen traten im Isa-Kd-Arm häufig auf, waren jedoch fast ausnahmslos mild (insgesamt: 45,8%; Grad 3–4: 0,6%; Kd-Arm: insgesamt 3,3%; Grad3–4: 0%) [27]. Isatuximab dürfte damit in absehbarer Zeit als potenter Antikörper auch für weitere Kombinationstherapien zugelassen werden.

Mit Spannung waren die ersten Ergebnisse des oralen Cereblon-E3-Ubiquitinligase-Modulators (CELMoD) Iberdomid in Tripletkombinationen erwartet worden [29]. Präklinische Daten hatten eine starke tumorizide und immunstimulatorische Wirkung von Iberdomid in Kombination mit Daratumumab oder Bortezomib gezeigt, weshalb diese Substanzen in der laufenden CC-220-MM-001-Studie (NCT02773030) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM (RRMM) untersucht wurden: Iberdomid+Daratumumab+Dexamethason (IberDd) und Iberdomid+Bortezomib+Dexamethason (IberVd)). In den stark vortherapierten kleinen Patientenkohorten (19 Patienten IberDd bzw. 21 Patienten IberVd) wurden über alle Dosisstufen hinweg Gesamtansprechraten von 35% (IberDd) beziehungsweise 50% (IberVd) beobachtet. Die Verträglichkeit war gut. Weitere Daten dieser Studie sowie bereits geplante Phase-III-Studien mit Iberdomid werden zeigen, wie effektiv dieses neue CELMoD tatsächlich ist.

Auch zu Selinexor, dem ersten oralen selektiven Inhibitor des nukleären Exportproteins (SINE) [30], und Melflufen, dem ersten mit einem Peptid konjugierten Alkylator [31], wurden weitere Daten präsentiert. Aktuell werden im Rahmen der multizentrischen Open-Label-Phase-Ib/II- Studie STOMP (NCT02343042) verschiedene Kombinationen mit Selinexor untersucht: Selinexor+Carfilzomib+Dexamethason (SKd) (ORR: 75%) [32], Selinexor+Pomalidomid+Dexamethason (SPd) (ORR: 58%) [33] und Selinexor+Lenalidomid+Dexamethason (SRd) (ORR: 92%) [34]. Die Patienten der SKd- und SPd-Gruppen waren meist mit 3 Vortherapien, die Patienten der SRd-Gruppe mit nur 1,5 Vortherapien behandelt worden. In einem Update der Phase-I/II-Studie ANCHOR (NCT03481556) wurden Kombinationen von Melflufen mit Dexamethason+Bortezomib (ORR: 62%) beziehungsweise mit Dexamethason+Daratumumab (ORR: 73%) untersucht [35]. Die Ergebnisse sind aufgrund der kleinen Patientenzahlen aktuell noch präliminär, größere Untersuchungen sind auf Basis der bisherigen Ergebnisse jeweils geplant.

Während in der Erstlinienbehandlung die Quadrupeltherapien inzwischen auf dem Weg zum neuen Standard sind [10], untersuchten Michael Sebag et al. im Rahmen einer randomisierten Open-Label-Phase-II-Studie (NCT03215524) die Wirksamkeit des Quadruplets Daratumumab+Dexamethason+Cyclophosphamid+Pomalidomid (Arm A) versus Daratumumab+Cyclophosphamid+Dexamethason und Zugabe von Pomalidomid nach einer bestätigten Progression im Rezidiv (Arm B) [36]. Die Ergebnisse der Quadruplet-Upfront-Therapie sind beeindruckend. So lag die ORR in Arm A bei 88,6% mit einem noch nicht erreichten mPFS nach 25,3 Monaten. In Arm B dagegen betrug die ORR ohne Hinzunahme von Pomalidomid 50,8% und das mPFS 8,8 Monate; bei Hinzunahme von Pomalidomid lag die ORR in diesem Arm bei 57,7% und das mPFS bei 20,9 Monaten. Die Resultate lassen den Einsatz von Quadruplets auch im Rezidiv wahrscheinlich werden.

Fazit

  • Im Rezidiv können durch eine Kombinationstherapie von Daratumumab mit Carfilzomib+Dexamethason oder Pomalidomid+Dexamethason sehr gute Ergebnisse erreicht werden.
  • Mit Isatuximab hält ein weiterer potenter Anti-CD38-Antikörper Einzug in die Rezidivtherapie.
  • Auch im RRMM können tiefe, MRD-negative Remissionen mit verlängertem PFS erreicht werden.
  • Weitere neue Substanzen sowie Quadrupeltherapien sind auf dem Weg, Eingang in die Rezidivtherapie zu finden.

“Auch im Hinblick auf rezidivierte und mehrfach refraktäre Patienten bergen die neuen Substanzkombinationen das Potenzial, die Therapieergebnisse weiter zu verbessern.” Dr. med. Lisa Beatrice Leypoldt

Anti-BCMA-Antikörper und CAR-T-Zellen

Ein besonderes Augenmerk lag auch in diesem Jahr auf der zellulären Therapie mit CAR-T-Zellen, Immunkonjugaten und bispezifischen Antikörpern (Bispecific T-Cell Engager, BiTE) mit dem primären Zielantigen BCMA. Nach der Präsentation der bahnbrechenden Ergebnisse im vergangenen Jahr wurden nun gespannt die Updates mit Langzeitdaten erwartet (siehe auch MM-Bericht vom ASH-Kongress 2019 auf hematooncology.com). Von besonderem Interesse war die Antwort auf die Frage, ob sich auch beim rezidivierten/refraktären RRMM unter der Therapie mit CAR-T-Zellen ein Plateau mit dauerhaften Remissionen bilden würde.

Die Follow-up-Daten der Phase-I-Studie CRB-401 (NCT02658929) mit bb2121 (Idecabtagen Vicleucel, Ide-Cel) bestätigten das hohe Ansprechen von 76% in einer schwer vortherapierten Patientenkohorte (n = 62) mit einer Rate an Komplettremissionen von 39% sowie einer bemerkenswerten Anzahl MRD-negativer Patienten (30 von 37 evaluierbaren Patienten) [37]. Das mPFS lag bei 8,8 Monaten (95-%-KI: 5,9–11,9). Noch zeigt sich keine eindeutige Plateaubildung, auch wenn 4 von 8 Patienten, die weiter auf die Therapie ansprachen, ein dauerhaftes Ansprechen von über 2 Jahren erreichten. Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) (alle Grade 76%) sowie neurologische Toxizität (NT) (42%) waren häufig, aber überwiegend Grad 1–2 und beherrschbar. CRS und NT ≥ Grad 3 traten jeweils bei 7% respektive 2% der Patienten auf, jedoch keine Grad 4/5. Daten aus der Phase-II-Studie KarMMa (NCT03361748) zeigten, dass sich die Lebensqualität der Patienten nach der CAR-T-Zelltherapie signifikant verbesserte, was in Anbetracht dieser intensiven Behandlung eine wichtige Erkenntnis ist [38].

Mit Daten zu Ciltacabtagen Autoleucel (Cilta-Cel) aus der Phase-I/II-Studie CARTITUDE-1 (NCT03548207) wurde ein weiteres CAR-T-Zell-Konstrukt vorgestellt [39]. Das Patientenkollektiv war ebenso stark vortherapiert wie bei Ide-Cel, trotzdem wurde eine beeindruckende ORR von 97% mit 67% sCRs erreicht. 53 von 57 untersuchten Patienten wurden MRD-negativ. Nach circa einem Jahr Follow-up ist das mPFS noch nicht erreicht. Dies ist ein sehr vielversprechendes Ergebnis in dieser mehrfach refraktären Patientenkohorte (Abb. 5). Die hohe Wirksamkeit geht zwar mit einer hohen Rate (95%) an CRS einher, aber nur mit 5% ≥ Grad 3. Bei jedem 5. kam es auch zu einer Neurotoxizität (10% ≥ Grad 3), die aber insgesamt beherrschbar war. Updates zur Therapie mit Cilta-Cel aus weiteren Studien (CARTITUDE-2 [NCT04133636] bzw. CARTITUDE-4 [NCT04181827]) werden auch in Hinblick auf ein mögliches Langzeitüberleben im Laufe des nächsten Jahres mit Spannung erwartet. Wie schon im vergangenen Jahr waren die Daten der CARTITUDE-1-Studie die vielleicht beeindruckendsten, die auf dem ASH-Kongress zum MM gezeigt wurden.

Abb. 5: CARTITUDE-1-Studie: Unter Therapie mit Cilta-Cel wird das mPFS nach 12 Monaten noch nicht erreicht (modifiziert nach [39]).

Aufgrund der für das kommende Jahr erwarteten Zulassung von Ide-Cel ist die Studie von Rytlewski et al. zum Einfluss von Vortherapien auf die Qualität des Leukapheresats von hoher Relevanz [40]. Die Alkylantien führten dabei zu einer merklich reduzierten T-Zell-Qualität der Patienten (50% weniger CD3+-T-Zellen in den PBMC [mononukleäre Zellen des peripheren Blutes]) im Vergleich zu den Patienten, die noch nie eine Therapie dieser Substanzgruppe erhalten haben. Dieser Effekt ist noch bis zu 9 Monate nach der Anwendung detektierbar. Daher sollte, sofern möglich, vor einer geplanten oder avisierten CAR-T-Zelltherapie auf den Einsatz von Alkylantien direkt vor einer CAR-T-Zelltherapie verzichtet werden.

Darüber hinaus wurden auf dem ASH-Meeting spannende Ansätze von Modifikationen von CAR-T-Zellen präsentiert, welche die bisherigen Produkte noch effektiver machen und eine Off-the-Shelf-Behandlung oder sogar eine ambulante Anwendung ermöglichen können. Im Rahmen der Phase-I-Studie CRB-402 (NCT03274219) wurde bei bb21217 (gleiches CAR-Molekül wie Ide-Cel, bb2121) der PI3K(Phosphoinositid-3-Kinase)-Inhibitor bb007 während des Herstellungsprozesses ex vivo hinzugefügt, der über eine Anreicherung von Memory-like-T-Zellen eine verlängerte Persistenz der CAR-T-Zellen im Blut erreichen soll [41]. Die präliminären Daten dazu sind vielversprechend. Mailankody et al. stellten Daten der FIH-Open-Label-Phase-I-Studie (FIH = First in Human) UNIVERSAL (NCT04093596) zur ersten allogenen CAR-T-Zelltherapie (Anti-BCMA ALLO-715 und Anti-CD52 ALLO-647) vor, die „off the shelf“ unmittelbar für die Therapie zur Verfügung stehen könnte [42]. Durch die Manipulation des TCRa-Rezeptors und des CD52-Gens konnte eine Graft-versus-Host-Reaktion bei gleichzeitig beobachteter klinischer Aktivität verhindert werden.

Costello et al. stellten in der Phase-I-Studie PRIME (NCT03288493) [43] mit P-BCMA-101 ein weiteres CAR-T-Zell-Produkt vor, das in Zukunft eine ambulante Anwendung ermöglichen soll. Dieses wurde mit einem virusfreien transposonbasierten piggyBac-System unter Verwendung von langsam expandierenden Stammzell-Memory-T-Zellen hergestellt. So war das Einbringen eines „Sicherheitsschalters“ möglich, der bei Bedarf die CAR-T-Zellen im Körper inaktivieren kann. Tatsächlich wurde eine graduelle T-Zell-Expansion (Peak nach 2–3 Wochen) und eine andauernde CAR-T-Zell-Persistenz (bis aktuell 1,5 Jahre) beobachtet. Es zeigte sich ein sehr gutes Sicherheitsprofil mit niedrigen CRS-Raten aller Grade von 17% und nur 1 Fall einer Grad 3-CRS sowie einem Fall einer möglichen Neurotoxizität. Diese sehr guten Sicherheitsdaten unterstützen eine zukünftige ambulante Anwendung dieser CAR-T-Zellen. Weitere Untersuchungen dieser spannenden Konstrukte laufen aktuell.

Zum First-in-Class-Anti-BCMA-gerichteten Immunkonjugat Belantamab Mafodotin (BelaMaf), welches in diesem Jahr als Monotherapie bei RRMM die europäische Zulassung erhalten hat, wurden Daten zu aktuellen beziehungsweise geplanten Untersuchungen im Rahmen von Kombinationstherapien in klinischen Studien vorgestellt. Suzanne Trudel et al. untersuchten in einer multizentrischen, dosiseskalierenden Phase-I-Studie (NCT03715478) die Kombination von BelaMaf mit Pomalidomid+Dexamethason im RRMM und konnten dabei eine hohe Ansprechrate von 86,2% zeigen [44]. Daten zur Dauer des Ansprechens liegen noch nicht vor. Diese Kombination, BelaMaf+Pomalidomid+Dexamethason, wird in mehreren Phase-III-Studien (DREAMM-3 [NCT04162210] und DREAMM-8 [NCT04484623] [45]) weiter untersucht. Auch die Kombination von BelaMaf mit Bortezomib+Dexamethason (DREAMM-7 [NCT04246047]) steht im Fokus des Interesses [46]. Da weiterhin häufig ophthalmologische Nebenwirkungen auftreten, teils verbunden mit Therapiepausen oder Dosisreduktionen, dürften die präsentierten Langzeitdaten der DREAMM-2-Studie (NCT03525678) zur okulären Toxizität klinisch besonders relevant sein [47]. Die Häufigkeit kornealer Ablagerungen des Toxins wird bestätigt (72% Keratopathie), aber visuelle Symptome sind etwas seltener (56%) und zu einem Abbruch der Therapie kam es kaum (3%). Die Keratopathie zeigte sich in der Regel rasch reversibel (84%), es kam in keinem Fall zum dauerhaften kompletten Visusverlust. Es ist davon auszugehen, dass sich der Einsatz von BelaMaf in der Therapie des MMs mit verschiedenen Kombinationspartnern innerhalb absehbarer Zeit noch deutlich erweitern wird.

Auf dem virtuellen ASCO-Kongress 2020 [48] wurden bereits erste Ergebnisse einer Phase-I-Studie zu Teclistamab (NCT03145181), einem gegen CD3 und BCMA gerichteten BiTE, vorgestellt. Nun folgten auf dem ASH-Kongress neue Daten aus dieser Studie zur s. c. Formulierung von Teclistamab [49]. Es zeigte sich ein 67%iges Ansprechen mit der i. v. Formulierung und ein 73%iges Ansprechen mit der s. c. Formulierung von Teclistamab bei stark vortherapierten Patienten mit im Median 6 Therapielinien. Diese war gut verträglich. Ein CRS trat bei 55% der Patienten bei i. v. Gabe und bei 50% der Patienten bei s. c. Verabreichung auf und war gut beherrschbar (ausschließlich Grad 1/2). Über alle Dosisstufen (i. v. und s. c.) hinweg lag das Gesamtansprechen bei vielversprechenden 63,8%. Weitere Studien mit der s. c. Formulierung, die eine vereinfachte Anwendung für die Patienten verspricht, sind geplant.

Auch zu einem weiteren ebenfalls gegen BCMA und CD3 gerichteten BiTE wurden Ergebnisse der FiH-Phase-I-Dosisfindungsstudie zu AMG 701 (NCT03287908) präsentiert [50]. In einer stark vortherapierten Kohorte (Median 6 Therapielinien) wurde über alle Dosisstufen hinweg (3-12 mg) ein Gesamtansprechen von 36% erreicht, in den höheren Dosisstufen (9 mg) von 83%. CRS als Nebenwirkung waren häufig (61%), aber überwiegend von Grad 1/2 (5,7% Grad 3; 0% > Grad 3). Eine weitere Evaluation von AMG 701 in klinischen Studien wird erfolgen.

Insgesamt bot der diesjährige virtuelle ASH-Kongress erneut spannende Daten zu zellulären CAR-T-Zelltherapien, BiTEs, Immunkonjugaten und neuen potenten Kombinationstherapien, die auch für die nächsten Jahre weitere Verbesserungen in der Therapie des RRMM erwarten lassen. Von großer Bedeutung wird sicherlich die Einführung der CAR-T-Zellen (Ide-Cel) in die klinische Routine sein, die voraussichtlich 2021 zugelassen werden.

Fazit

  • Mit der erwarteten Zulassung von CAR-T-Zellen im RRMM im kommenden Jahr wird eine potente, einmalig verabreichte Therapie im Rezidiv in der Breite verfügbar – in klinischen Studien werden inzwischen bereits Weiterentwicklungen untersucht.
  • Vor einer geplanten CAR-T-Zelltherapie sollte auf die Anwendung von Alkylantien verzichtet werden.
  • Belantamab Mafodotin wird in verschiedenen Kombinationstherapien untersucht, es werden damit in absehbarer Zeit weitere Therapieregime zur Verfügung stehen.
  • Mit Teclistamab und AMG 701 zeigen BiTEs eine vielversprechende Wirksamkeit in der Therapie des Rezidivs.

“Es bleibt höchst spannend, die aktuellen Weiterentwicklungen in der Therapie des MM mitzuverfolgen – im nächsten Jahr betrifft dies insbesondere die breitere Verfügbarkeit von CAR-T-Zellen im Rahmen neuer Therapieregime.” Dr. med. Lisa Beatrice Leypoldt

Quellen

  1. Mateos M-V et al. Daratumumab plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone for Untreated Myeloma. New England Journal of Medicine 2018; 378: 518-528.
  2. Mateos M-V et al. Daratumumab Plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone Versus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone in Patients with Transplant-Ineligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Overall Survival in Alcyone. Blood 2019; 134: 859-859.
  3. Facon T et al. Daratumumab plus Lenalidomide and Dexamethasone for Untreated Myeloma. New England Journal of Medicine 2019; 380: 2104-2115.
  4. Bahlis N et al. Daratumumab Plus Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Ineligible for Transplant: Updated Analysis of Maia. Blood 2019; 134: 1875-1875.
  5. Rodriguez-Otero P et al. Long-Term Outcomes and Health-Related Quality of Life (HRQoL) By Response Status for Bortezomib, Melphalan, and Prednisone (VMP) ± Daratumumab (DARA) in Alcyone. ASH 2020, virtual edition, abstract 3238.
  6. Kumar S et al. Updated Analysis of Daratumumab Plus Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) in Patients with Transplant-Ineligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): The Phase 3 Maia Study. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 2276.
  7. Facon T et al. The Phase 3 TOURMALINE-MM2 Trial: Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (IRd) Vs Placebo-Rd for Transplant-Ineligible Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM). ASH 2020, virtual edition, abstract 551.
  8. Voorhees PM et al. Depth of Response to Daratumumab (DARA), Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone (RVd) Improves over Time in Patients (pts) with Transplant-Eligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): Griffin Study Update. Blood 2019; 134: 691-691.
  9. Kaufman J et al. Daratumumab (DARA) Plus Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone (RVd) in Patients with Transplant-Eligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): Updated Analysis of Griffin after 12 Months of Maintenance Therapy. ASH 2020, virtual edition, abstract 549.
  10. Moreau P et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet 2019; 394: 29-38.
  11. Gay F et al. Carfilzomib-Lenalidomide-Dexamethasone (KRd) Induction-Autologous Transplant (ASCT)-Krd Consolidation Vs KRd 12 Cycles Vs Carfilzomib-Cyclophosphamide-Dexamethasone (KCd) Induction-ASCT-KCd Consolidation: Analysis of the Randomized Forte Trial in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM). Blood 2018; 132: 121-121.
  12. Oliva S et al. Minimal Residual Disease Evaluation By Multiparameter Flow Cytometry and Next Generation Sequencing in the Forte Trial for Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients. Blood 2019; 134: 4322-4322.
  13. Gay F et al. Efficacy of carfilzomib lenalidomide dexamethasone (KRd) with or without transplantation in newly diagnosed myeloma according to risk status: Results from the FORTE trial. Journal of Clinical Oncology 2019; 37: 8002-8002.
  14. Gay F et al. Survival Analysis of Newly Diagnosed Transplant-Eligible Multiple Myeloma Patients in the Randomized Forte Trial. ASH 2020, virtual edition, abstract 141.
  15. Oliva S et al. Impact of Minimal Residual Disease (MRD) By Multiparameter Flow Cytometry (MFC) and Next-Generation Sequencing (NGS) on Outcome: Results of Newly Diagnosed Transplant-Eligible Multiple Myeloma (MM) Patients Enrolled in the Forte Trial. ASH 2020, virtual edition, abstract 491.
  16. Perrot A et al. Early Versus Late Autologous Stem Cell Transplant in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Long-Term Follow-up Analysis of the IFM 2009 Trial. ASH 2020, virtual edition, abstract 143.
  17. Gandhi UH et al. Outcomes of patients with multiple myeloma refractory to CD38-targeted monoclonal antibody therapy. Leukemia 2019; 33: 2266-2275.
  18. Dimopoulos M et al. Apollo: Phase 3 Randomized Study of Subcutaneous Daratumumab Plus Pomalidomide and Dexamethasone (D-Pd) Versus Pomalidomide and Dexamethasone (Pd) Alone in Patients (Pts) with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). ASH 2020, virtual edition, abstract 412.
  19. Siegel D et al. Pomalidomide, Dexamethasone, and Daratumumab after Lenalidomide Treatment in Relapsed Refractory Multiple Myeloma: Updated Results from an Open-Label, Multicenter, Phase 2 Trial. ASh 2020, virtual edition, abstract 2314.
  20. Dimopoulos M et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. The Lancet 2020; 396: 186-197.
  21. Dimopoulos M et al. Carfilzomib, Dexamethasone, and Daratumumab Versus Carfilzomib and Dexamethasone in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: Updated Efficacy and Safety Results of the Phase 3 Candor Study. ASH 2020, virtual edition, abstract 2325.
  22. Weisel K et al. Carfilzomib, Dexamethasone, and Daratumumab Versus Carfilzomib and Dexamethasone in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: Subgroup Analysis of the Phase 3 Candor Study in Patients with Early or Late Relapse. ASH 2020, virtual edition, abstract 2287.
  23. Landgren O et al. Evaluation of Minimal Residual Disease (MRD) Negativity in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma Treated in the Candor Study. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 2282.
  24. Chari A et al. Subcutaneous Daratumumab Plus Carfilzomib and Dexamethasone (D-Kd) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: An Open-label, Multicenter, Phase 2 Study (PLEIADES). Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia 2019; 19: e144.
  25. Moreau P et al. Subcutaneous Daratumumab (DARA SC) Plus Standard-of-Care (SoC) Regimens in Multiple Myeloma (MM) across Lines of Therapy in the Phase 2 Pleiades Study: Initial Results of the Dara SC Plus Carfilzomib/Dexamethasone (D-Kd) Cohort, and Updated Results for the Dara SC Plus Bortezomib/Melphalan/Prednisone (D-VMP) and Dara SC Plus Lenalidomide/Dexamethasone (D-Rd) Cohorts. ASH 2020, virtual edition, abstract 1380.
  26. Martin T et al. Depth of Response and Response Kinetics of Isatuximab Plus Carfilzomib and Dexamethasone in Relapsed Multiple Myeloma: Ikema Interim Analysis. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 414.
  27. Moreau P et al. Isatuximab Plus Carfilzomib and Dexamethasone Vs Carfilzomib and Dexamethasone in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (IKEMA): Interim Analysis of a Phase 3, Randomized, Open-Label Study. ASH 2020, virtual edition, abstract 2316.
  28. van de Donk NWCJ et al. Clinical efficacy and management of monoclonal antibodies targeting CD38 and SLAMF7 in multiple myeloma. Blood 2016; 127: 681-695.
  29. Van De Donk NW et al. First Results of Iberdomide (IBER; CC-220) in Combination with Dexamethasone (DEX) and Daratumumab (DARA) or Bortezomib (BORT) in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). ASH 2020, virtual edition, abstract 724.
  30. Chari A et al. Oral Selinexor–Dexamethasone for Triple-Class Refractory Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine 2019; 381: 727-738.
  31. Richardson PG et al. Melflufen plus dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma (O-12-M1): a multicentre, international, open-label, phase 1-2 study. Lancet Haematol 2020; 7: e395-e407.
  32. Gasparetto C et al. Selinexor in Combination with Carfilzomib and Dexamethasone, All Once Weekly (SKd), for Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. ASH 2020, virtual edition, abstract 1366.
  33. Chen C et al. Selinexor in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone (SPd) for Treatment of Patients with Relapsed Refractory Multiple Myeloma (RRMM). ASH 2020, virtual edition, abstract 726.
  34. White D et al. Selinexor, Lenalidomide and Dexamethasone (SRd) for Patients with Relapsed/Refractory and Newly Diagnosed Multiple Myeloma. ASH 2020, virtual edition, abstract 1393.
  35. Ocio E et al. ANCHOR (OP-104): Melflufen Plus Dexamethasone (dex) and Daratumumab (dara) or Bortezomib (BTZ) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Refractory to an IMiD and/or a Proteasome Inhibitor (PI) - Updated Efficacy and Safety. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 417.
  36. Sebag M et al. A Randomized Phase II, Open Label, Study of Daratumumab, Weekly Low-Dose Oral Dexamethasone and Cyclophosphamide with or without Pomalidomide in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. ASH 2020, virtual edition, abstract 413.
  37. Lin Y et al. Idecabtagene Vicleucel (ide-cel, bb2121), a BCMA-Directed CAR T Cell Therapy, in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma: Updated Results from Phase 1 CRB-401 Study. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 131.
  38. Shah N et al. Secondary Quality-of-Life Domains in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma Treated with the Bcma-Directed CAR T Cell Therapy Idecabtagene Vicleucel (ide-cel; bb2121): Results from the Karmma Clinical Trial. ASH 2020, virtual edition, abstract 437.
  39. Madduri D et al. CARTITUDE-1: Phase 1b/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel, a B-Cell Maturation Antigen–Directed Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy, in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 177.
  40. Rytlewski J et al. Effects of Prior Alkylating Therapies on Preinfusion Patient Characteristics and Starting Material for CAR T Cell Product Manufacturing in Late-Line Multiple Myeloma. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 1405.
  41. Alsina M et al. Updated Results from the Phase I CRB-402 Study of Anti-Bcma CAR-T Cell Therapy bb21217 in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma: Correlation of Expansion and Duration of Response with T Cell Phenotypes. ASH 2020, virtual edition, abstract 130.
  42. Mailankody S et al. Universal: An Allogeneic First-in-Human Study of the Anti-Bcma ALLO-715 and the Anti-CD52 ALLO-647 in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. ASH 2020, virtual edition, abstract 129.
  43. Costello C et al. Phase 1/2 Study of the Safety and Response of P-BCMA-101 CAR-T Cells in Patients with Relapsed/Refractory (r/r) Multiple Myeloma (MM) (PRIME) with Novel Therapeutic Strategies. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 134.
  44. Trudel S et al. Part 1 Results of a Dose Finding Study of Belantamab Mafodotin (GSK2857916) in Combination with Pomalidomide (POM) and Dexamethasone (DEX) for the Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). ASH 2020, virtual edition, abstract 725.
  45. Trudel S et al. DREAMM-8: A Phase III Study of the Efficacy and Safety of Belantamab Mafodotin with Pomalidomide and Dexamethasone (B-Pd) Vs Pomalidomide Plus Bortezomib and Dexamethasone (PVd) in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). ASH 2020, virtual edition, abstract 2302.
  46. Rifkin R et al. DREAMM-7: A Phase III Study of the Efficacy and Safety of Belantamab Mafodotin (Belamaf) with Bortezomib, and Dexamethasone (B-Vd) in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). ASH 2020, virtual edition, abstract 3247.
  47. Lonial S et al. Recovery of Ocular Events with Longer-Term Follow-up in the DREAMMM-2 Study of Single-Agent Belantamab Mafodotin (Belamaf) in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 3224.
  48. Usmani SZ et al. Phase I study of teclistamab, a humanized B-cell maturation antigen (BCMA) x CD3 bispecific antibody, in relapsed/refractory multiple myeloma (R/R MM). Journal of Clinical Oncology 2020; 38: 100-100.
  49. Garfall A et al. Updated Phase 1 Results of Teclistamab, a B-Cell Maturation Antigen (BCMA) x CD3 Bispecific Antibody, in Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 180.
  50. Harrison S et al. A Phase 1 First in Human (FIH) Study of AMG 701, an Anti-B-Cell Maturation Antigen (BCMA) Half-Life Extended (HLE) BiTE® (bispecific T-cell engager) Molecule, in Relapsed/Refractory (RR) Multiple Myeloma (MM). Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 181.
 
  • Bildnachweis: „Cancer cell in the moment that divides”: © Giovanni Cancemi/Adobe Stock

AML und MDS: Besseres Verständnis der molekulargenetischen und pathophysiologischen Mechanismen ermöglicht neue zielgerichtete Konzepte

Dr. med. Silke Kapp-Schwoerer, Klinik für Innere Medizin III (Hämatologie, Onkologie, Palliativmedizin, Rheumatologie und Infektionskrankheiten), Universitätsklinikum Ulm

Wie viele andere Kongresse in diesem besonderen Jahr fand auch die 62. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) aufgrund der Coronapandemie im virtuellen Rahmen statt. Die akute myeloische Leukämie (AML) und die myelodysplastischen Syndrome (MDS) stellten wichtige Schwerpunktthemen auf diesem internationalen Kongress dar, wobei neue bahnbrechende Ergebnisse dieses Jahr ausblieben.

Bei der AML wurden neue Therapiekonzepte sowohl für jüngere als auch für ältere Patienten vorgestellt, welche auf einem zunehmenden Verständnis der molekulargenetischen und pathophysiologischen Mechanismen der AML-Entstehung basieren. Insbesondere zielgerichtete Substanzen wie Gilteritinib, Venetoclax oder die neue Formulierung CPX-351 waren Gegenstand multipler Studien sowohl in der Erstlinie als auch bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML (r/r AML). Interessant waren zudem die Ergebnisse zum CD47-Antikörper Magrolimab. Darüber hinaus wurden neue Therapieansätze mit bispezifischen Antikörpern (BiTE) oder CAR-T-Zellen in der r/r-Situation vorgestellt. Bei den MDS sind weiterhin vor allem individualisierte Therapieregime zu beobachten.

AML

Neue Daten zur Pathobiologie und deren Einfluss auf das Gesamtüberleben bei AML-Patienten

Bei der Erstdiagnose einer AML erfolgt anhand prätherapeutischer Charakteristika eine Risikostratifizierung der Patienten. Neben patientenspezifischen Faktoren sind insbesondere molekulare sowie zytogenetische Aberrationen von entscheidender prognostischer Bedeutung [1].

Awada et al. [2] untersuchten 6.788 Proben von AML-Patienten mittels Next-Generation-Sequencing (NGS). Mithilfe des maschinellen Lernens (ML) war es dank dieses großen Datensatzes möglich, weitere Einblicke in die Komplexität und Heterogenität der genomischen Architektur der AML zu gewinnen. So konnte eine signifikante Korrelation zwischen zytogenetischen und molekularen Befunden sowie den AML-Subtypen (primär vs. sekundär) bestätigt werden. Prognostisch günstige Mutationen wie zum Beispiel NPM1 oder CEBPA (biallelisch) fanden sich signifikant häufiger bei der primären AML (pAML). Im Gegensatz dazu war die sekundäre AML (sAML) meist mit Hochrisikoveränderungen (z. B. komplexer Karyotyp, Mutationen in ASXL1 oder RUNX1) assoziiert. Basierend auf den Auswertungen des ML postulieren die Autoren eine Stratifizierung in 4 prognostisch relevante Risikogruppen (niedriges Risiko, intermediär-niedriges Risiko, intermediär-hohes Risiko und hohes Risiko), definiert durch ein spezifisches Mutationsmuster. Es zeigte sich eine Korrelation der Risikogruppe mit dem Typ der AML: Eine pAML war häufiger mit einem niedrigen Risiko assoziiert, die sAML dagegen mit den höheren Risikoklassifikationen.

Neben prognostischen und prädiktiven Markern zum Zeitpunkt der Erstdiagnose kann auch der Verlauf der messbaren Resterkrankung (MRD) zu definierten Zeitpunkten Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko identifizieren [3]. In einer auf der Durchflusszytometrie basierenden MRD-Analyse war das Erreichen einer MRD-Negativität vor einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) ein unabhängiger prognostischer Marker, verbunden mit einem geringeren Rezidivrisiko und einem besseren Gesamtüberleben (OS) [4]. Das Erreichen einer MRD-Negativität war stark vom Mutationsmuster zum Zeitpunkt der Diagnose abhängig. Patienten mit NPM1-, IDH1- und KRAS-Mutationen erreichten signifikant häufiger eine MRD-Negativität vor einer allogenen SCT verglichen mit Patienten, bei denen eine RUNX1-, TP53- oder SF3B1-Mutation nachgewiesen werden kann (Abb. 1).

Abb. 1: Das Erreichen einer MRD-Negativität hängt von verschiedenen molekularen Prädiktoren ab (modifiziert nach [4]).

Neue intensive Therapiekonzepte bei der AML des jüngeren Patienten

Als zugelassene Therapiekonzepte stehen uns neben der Standardtherapie zum einen Midostaurin als zielgerichtete Therapieoption bei FLT3-Mutationen (FLT3: Fms-like Tyrosine-Kinase 3) und zum anderen CPX-351 (liposomales Daunorubicin+Cytarabin) für Patienten mit AML-MRC (AML mit myelodysplasieassoziierten Veränderungen, Myelodysplasia related Changes) oder therapieassoziierter AML (t-AML) zur Verfügung.

Gilteritinib zeigte bereits bei Patienten mit r/r AML als Monotherapie eine antileukämische Wirkung [5] und wurde basierend auf den Daten der ADMIRAL-Studie (NCT02421939) in Deutschland zugelassen. Beim diesjährigen ASH-Meeting wurden Daten einer Phase-I-Studie (NCT02236013) zur Kombination des FLT3-Inhibitors Gilteritinib mit einer 7+3-Standardinduktionschemotherapie (Cytarabin Tag 1–7 + Idarubicin/Daunorubicin Tag 1–3) und einer Hochdosis-Cytarabin-Konsolidierungschemotherapie präsentiert [6]. Insgesamt wurden 80 Patienten mit neudiagnostizierter AML in diese Studie eingeschlossen (Sicherheitsanalyse: n = 79). Auch in der Kombinationstherapie zeigte Gilteritinib ein akzeptables Nebenwirkungsprofil: Neben hämatologischen Toxizitäten traten gehäuft eine Erhöhung der ALT (Alanin-Aminotransferase) sowie Infektkomplikationen (Pneumonie, Sepsis und Bakteriämie) auf. 38 der 79 Patienten waren FLT3-mutiert. Unter Berücksichtigung der nur kleinen Patientenzahl (n = 38) zeigten sich vielversprechende Ansprechraten. 81,6% der Patienten, die mit Gilteritinib 120 mg/Tag therapiert wurden, erreichten eine CRc (zusammengesetzte komplette Remission; CRc = CR [Komplettremission] + CRi [CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung] + CRp [vollständige Remission mit unvollständigen Thrombozyten]). Bei 70% der Patienten in CRc zeigte sich zudem ein molekulares Ansprechen. Bei einem medianen Follow-up von 35,8 Monaten betrug die mediane Remissionsdauer der CRc 14,1 Monate und das krankheitsfreie Überleben (mDFS) 15,3 Monate. Das mediane Gesamtüberleben (mOS) wurde bisher nicht erreicht. Basierend auf diesen positiven Daten sind weiterführende Phase-III-Studien, zum Beispiel die AMLSG-28-18/HOVON-156-Studie (NCT04027309) mit dem direkten Vergleich zu Midostaurin aktiv.

Wir wissen, dass bei der FLT3-Mutation die „allelic ratio“, definiert als das Verhältnis von Mutation zu Wildtyp, von signifikanter prognostischer Bedeutung ist [1]. Rücker et al. [7] untersuchten im Rahmen der RATIFY-Studie (NCT00651261), der Zulassungsstudie für Midostaurin, die prognostische Bedeutung der Insertionsstelle der FLT3-ITD (FLT3-interne Tandemduplikation). Die Autoren konnten klar herausarbeiten, dass die Lokalisation der ITD mit dem OS korrelierte. Die prognostische Bedeutung der MRD für Patienten mit FLT3-Mutation wurde im Rahmen der AMLSG16-10-Studie (NCT01477606) untersucht [8]. Mittels einem NGS-basierten FLT3-ITD-MRD-Assay wurde zu verschiedenen Zeitpunkten – bei Diagnose, nach 2 Therapiezyklen, bei Therapieende und im Follow-up – die MRD bestimmt. Eine stärkere Reduktion der FLT3-ITD-Last beziehungsweise das Erreichen einer MRD-Negativität bei Therapieende war mit einer signifikant geringeren kumulativen Rezidivinzidenz (CIR) verbunden. Dies bestätigte sich ebenfalls in der multivariaten Analyse.

Neben FLT3-Inhibitoren befindet sich auch der BCL-2(B-Zell-Lymphom-2)-Inhibitor Venetoclax in der Weiterentwicklung. Beim ASH-Kongress wurden nun Daten zu einer Interimsanalyse mit 62 Patienten einer Phase-Ib/II-Studie präsentiert, welche die Kombination von Venetoclax mit FLAG-IdA (Fludarabin+Cytarabin+granulozytenkoloniestimulierender Faktor [G-CSF]+Idarubicin) bei Patienten sowohl mit einer neudiagnostizierten AML als auch in der r/r-Situation untersucht [9]. In der Phase-Ib zeigten sich vermehrt Infektkomplikationen, so dass für die Phase-II eine Dosisreduktion sowohl von Venetoclax (400 mg Tag 1 bis Tag 14 statt Tag 1 bis Tag 21) als auch von Cytarabin (1 g/m² statt 2 g/m²) erfolgte. Diese reduzierte Kombination zeigte ein mit anderen intensiven Therapiekonzepten vergleichbares Sicherheitsprofil. Grad-3/4-Nebenwirkungen waren insbesondere Hämatotoxizität, aber auch Infektkomplikationen wie Bakteriämien oder Pneumonien. Zudem konnten Hypophosphatämien und ALT-Erhöhungen beobachtet werden. 89% der Patienten mit neudiagnostizierter AML und 66% der Patienten mit r/r AML erreichten unter der Therapie eine CRc. 83% aller Patienten erreichten eine mittels Durchflusszytometrie gemessene MRD-Negativität. Das Ansprechen korrelierte mit der Risikoklassifikation der ELN (European LeukemiaNet): günstig, intermediär, ungünstig [1] – wobei Patienten der Risikogruppe „günstig“ das höchste Ansprechen zeigten („günstiges“ Risiko: 100% CRc bei den neudiagnostizierten AML-Patienten). Unter Berücksichtigung der kurzen Follow-up-Zeit von im Median 11 Monaten war das mOS noch nicht erreicht. Das ereignisfreie Überleben (EFS) lag für das Gesamtkollektiv bei 16 Monaten. Das 1-Jahres-OS betrug 92% bei Patienten mit neudiagnostizierter AML und 52% bei r/r-AML-Patienten. In der Zusammenschau der Ergebnisse sehen die Autoren in der Kombination von Venetoclax mit einem intensiven Chemotherapieregime eine akzeptable Toxizität bei hohen Remissionsraten.

Auf dem diesjährigen ASH-Kongress wurden nun auch die finalen 5-Jahresdaten der Zulassungsstudie von CPX-351 (NCT01696084) vorgestellt [10]. Diese Phase-III-Studie verglich bei Patienten mit AML-MRC oder t-AML im Alter von 60 bis 75 Jahren die Therapie mit CPX 351 versus die 7+3-Standardtherapie (Cytarabin, Tag 1–7 + Daunorubicin, Tag 1–3). Mit einem nun reifen medianen Follow-up von 61 Monaten bestätigte sich das signifikant bessere mOS im CPX-351-Arm gegenüber dem Standardarm (9,33 Monate vs. 5,95 Monate; Hazard Ratio [HR] = 0,70; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 0,55–0,91). In einer Landmark-Analyse ab dem Zeitpunkt der allogenen SCT bestätigte sich auch hier der signifikante Überlebensvorteil für Patienten, die CPX-351 erhielten, insbesondere wenn vor der Transplantation eine CR/CRi erreicht wurde (mOS bei CPX-351: nicht erreicht [NE] vs. mOS im Standardarm: 11,65 Monate; HR = 0,50; 95-%-KI: 0,26–0,97).

Aktuell rekrutiert mit der AMLSG-30-18-Studie (NCT03897127) eine weitere Phase-III-Studie Patienten über 18 Jahre mit der Erstdiagnose einer AML und einem nach ELN intermediären oder ungünstigen Risikoprofil. In der auf dem ASH-Meeting vorgestellten Zwischenauswertung wurden die Sicherheitsdaten zur höheren CPX-351-Dosierung von 9 jüngeren Patienten (≤ 60 Jahre) präsentiert [11]. Diese erhielten 125 U/m² CPX-351 in der Induktion. Von diesen 9 Patienten erreichten 6 (67%) den vordefinierten Sicherheitsendpunkt „signifikant prolongierte Thrombopenie“. Somit wurde die maximal tolerierte Rate überschritten und es erfolgte ein Amendment des Protokolls mit einer Dosisreduktion von CPX-351 bei diesen jüngeren Patienten auf den Standard von 100 U/m².

Update zur Erhaltungstherapie mit CC-486

Bereits 2019 wurden im Rahmen der ASH-Meetings die Ergebnisse der Phase-III-Studie QUAZAR AML-001 (NCT01757535) zur Erhaltungstherapie mit dem oralen Azacitidin CC-486 versus Placebo (PBO) präsentiert [12]. In Bezug auf die klinischen Endpunkte OS (mOS: 24,7 Monate unter CC-486 vs. 14,8 Monate unter PBO; HR = 0,69; 95-%-KI: 0,55–0,86; p = 0,0009) und rezidivfreies Überleben (RFS) (medianes RFS: 10,2 Monate im CC-486-Arm vs. 4,8 Monate im PBO-Arm; HR = 0,65; 95-%-KI: 0,52–0,81; p = 0,0001) war die Prüfsubstanz signifikant überlegen. Im Rahmen des diesjährigen ASH-Meetings wurden nun Subgruppenanalysen dazu präsentiert [13]. Dabei wurde auch hier die Bedeutung der MRD erörtert. Insgesamt konnten 463 von 472 1:1-randomisierten Patienten für diese Subgruppenanalyse ausgewertet werden. Etwa die Hälfte aller Patienten sowohl im experimentellen (43% von 103 Patienten) als auch im PBO-Arm (50% von 116 Patienten) war zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses MRD-positiv. CC-486 zeigte sowohl bei MRD-positiven (mOS: 14,6 Monate im CC-486-Arm vs. 10,4 Monate im PBO-Arm; HR = 0,69; 95-%-KI: 0,51–0,93) wie auch MRD-negativen Patienten (mOS: 30,1 Monate unter CC-486 vs. 24,3 Monate unter PBO; HR = 0,81; 95-%-KI: 0,59–1,12) einen deutlichen Überlebensvorteil. Bei MRD-positiven Patienten führte die Therapie mit CC-486 im Vergleich zu PBO zudem zu einer erhöhten Rate an Patienten, die im Verlauf eine MRD-Negativität erreichte (37% vs. 19%).

Im Rahmen der QUAZAR-AML-001-Studie war es außerdem möglich, Patienten mit einem frühen AML-Rezidiv, definiert als Blastengehalt von 5 bis 15% im peripheren Blut oder Knochenmark, mit einem intensivierten 21-Tage-Zyklus (CC-486, Tag 1 bis Tag 14) zu behandeln [14]. Es erhielten insgesamt 91 Patienten (51 Patienten [21%] im CC-486-Arm und 40 Patienten [17%] im PBO-Arm) den 21-Tage-Zyklus. Die mediane Zeit bis zum frühen Rezidiv war im experimentellen Arm länger verglichen mit dem PBO-Arm (9,2 Monate im CC-486-Arm vs. 6,0 Monate im PBO-Arm). 23% der Patienten im CC-486-Arm und 11% der Patienten im PBO-Arm erreichten eine zweite CR/CRi bei vergleichbarer Lebensqualität. Die Hauptnebenwirkungen, insbesondere die Zytopenien, waren in beiden Armen vergleichbar und eher im Rahmen des AML-Rezidivs zu werten.

Neue Therapieansätze in der rezidivierten/refraktären Situation

Flotetuzumab ist ein bispezifisches, antikörperbasiertes molekulares Konstrukt (DART®-Molekül) gegen CD3 auf T-Zellen und gegen das tumorassoziierte Antigen CD123. Flotetuzumab wurde nun im Rahmen einer Phase-I/II-Studie (NCT02152956) [15] als Salvage-Therapie bei Patienten mit primärem Induktionsversagen (PIF) und frühem Rezidiv (ER, Early Relapse) eingesetzt. Patienten nach einer allogenen SCT wurden ausgeschlossen. Die in der Phase I etablierte empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) betrug 500 µg/kg/Tag, gegeben als kontinuierliche Infusion über einen 28-Tage-Zyklus. Insgesamt konnten in die Phase II 44 Patienten eingeschlossen werden, das mediane Alter betrug 63,5 Jahre. Die Patienten erhielten durchschnittlich 2 Vortherapien. Hauptnebenwirkungen waren insbesondere immunologische Reaktionen wie das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), Ausschläge, Gelenkschmerzen oder eine gastrointestinale Symptomatik. Neurologische Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen oder Schwindel waren unter einer Supportivtherapie adäquat beherrschbar. 59,1% der Patienten zeigten eine Reduktion des medullären Blastengehalts im Mittel um 81%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen (mTTR) betrug einen Zyklus. Die CRc-Rate lag bei 31,8%. Das mediane Ansprechen betrug 8,3 Monate – mit einem mOS von 10,7 Monaten in dieser stark vorbehandelten Kohorte. Unter Berücksichtigung der noch kleinen Zahlen ergeben sich Hinweise darauf, dass diese Substanz bei Patienten mit TP53-Mutation aktiv ist. 5 von 6 Patienten zeigten ein Ansprechen auf die Rezidivtherapie mit Flotetuzumab.

Neben Daten zu bispezifischen Antikörpern werden zunehmend auch Daten zu Therapieansätzen mit CAR-T-Zellen (CAR: Chimeric Antigen Receptor) bei Patienten mit r/r AML oder MDS publiziert. Die Phase-I-Studie CYCLE 1 (NCT04167696) [16] prüft die Effektivität von CYAD-02, einer Weiterentwicklung des NKG2D-CAR-Produktes der ersten Generation CYAD-01. Nach einer T-Zell-depletierenden Therapie mit Cyclophosphamid und Fludarabin erhielten die Patienten zunächst eine CYAD-02-Infusion. Bestand an Tag 36 nach der Infusion kein Hinweis auf einen Progress und waren keine CAR-T-Zellen mehr im Blut nachweisbar, waren bis zu 3 konsolidierende Gaben von CYAD-02 ohne vorherige Chemotherapie möglich. Insgesamt konnten bereits 7 Patienten auf diese Weise behandelt werden, 2 davon mit einer AML und 5 davon mit MDS. Das mittlere Alter der Patienten betrug 65,7 Jahre, sie hatten im Median 2 und teilweise bis zu 6 Vortherapien erhalten. Das Sicherheitsprofil der Substanz ist ermutigend. Das Nebenwirkungsprofil umfasste unter anderem eine Infusionsreaktion Grad 4 sowie ein CRS Grad 3. Obwohl die Daten noch sehr jung sind, ergeben sich Hinweise auf eine Wirksamkeit in diesem stark vorbehandelten Kollektiv. Ein MDS-Patient erreichte eine komplette Remission (CR), 5 Patienten eine stabile Erkrankung (SD), wobei bei 3 Patienten ein antileukämischer Effekt mit Reduktion des Blastenanteil ≥ 50% vorlag.

Kombination aus Venetoclax und Azacitidin wird voraussichtlich neuer Therapiestandard bei
älteren AML-Patienten werden: Welche Entwicklungen gibt es sonst noch?

Spätestens seit den Ergebnissen der Phase-III-Studie VIALE-A (NCT02993523) [17] ist zu erwarten, dass sich die Kombinationstherapie aus Venetoclax und Azacitidin (VEN+AZA) als neuer Standard für AML-Patienten, die nicht für ein intensives Therapiekonzept infrage kommen, etabliert. In wieweit Patienten von der Kombination profitieren, scheint allerdings abhängig von den molekulargenetischen Subgruppen zu sein. Pollyea et al. [18] präsentierten nun Daten aus dem Kollektiv einer Phase-Ib-Studie (NCT02203773) sowie der VIALE-A-Studie zu 107 AML-Patienten mit IDH-1/2-Mutation (IDH: Isocitratdehydrogenase). Betrachtet man das Ansprechen, so zeigt sich eine signifikant höhere Remissionsrate (CR/CRi) von 78,5% bei Patienten mit IDH1/2-Mutation unter der Therapie mit VEN+AZA, verglichen mit 10,7% im PBO+AZA-Arm. Die deutlich höhere Remissionsrate übertrug sich in ein verlängertes mOS (24,5 Monate bei VEN+AZA vs. 6,2 Monate bei PBO+AZA) (Abb. 2).

Abb. 2: VIALE-A-Studie: Die Kombinationstherapie aus Azacitidin+Venetoclax führte zu einem verbesserten Gesamtüberleben bei Patienten mit einer IDH-Mutation (modifiziert nach [18]).

Eine Kombination aus Decitabin (DEC), einer demethylierenden Substanz, und Venetoclax (VEN) wurde auch bei AML-Hochrisikopatienten mit TP53-Mutation in einer Phase-II-Studie (NCT03404193) eingesetzt [19]. 121 Patienten erhielten dabei DEC+VEN. Bei 37% der Patienten konnte eine TP53-Mutation nachgewiesen werden. Die Remissionsrate (CR/CRi) war, verglichen mit den Patienten ohne TP53-Mutation (76%), bei diesen Patienten mit 54% wie erwartet signifikant niedriger. Auch das mOS war, verglichen mit 19,4 Monaten in der Gruppe ohne die Genmutation, in der TP53-mutierten Kohorte mit 5,2 Monaten signifikant geringer (HR = 4,68; 95-%-KI: 2,50–8,78; p < 0,001).

Unter Berücksichtigung der neuen Therapiemöglichkeiten ist die Bedeutung der MRD-Bestimmung zunehmend interessant. Maiti et al. [20] präsentierten die Daten einer Post-hoc-Analyse einer Phase-II-Studie mit insgesamt 97 Patienten, die unter der Kombination von Venetoclax+Decitabin ein Ansprechen im Sinne einer CR (n = 59), CRi (n = 24) oder eines MLFS (Morphologic Leukemia-free State, n = 14) erreichten. 52 Patienten erreichten eine MRD-Negativität im Knochenmark, 42 Patienten waren anhaltend MRD-positiv. Von 3 Patienten war das Material von unzureichender Qualität. In allen molekulargenetischen Subgruppen zeigte sich ein MRD-Ansprechen, insbesondere bei Patienten mit einer NPM1-oder IDH1/2-Mutation (79% bei NPM1-Mutation bzw. 69% bei IDH1/2-Mutation). Das Erreichen einer MRD-Negativität nach 2 Therapiemonaten war mit einem signifikant längeren mOS von 25,1 Monaten im Vergleich zu 7,1 Monaten verbunden (HR = 0,23; 95-%-KI: 0,11–0,51). Ein ähnlicher Effekt zeigte sich für das RFS. Weitere Studien, insbesondere in Hinblick auf MRD-basierte Therapieentscheidungen, sind bereits geplant.

Die Kombinationstherapie VEN+AZA war ein Durchbruch in der AML-Therapie des älteren Patienten. Dennoch ist zu bedenken, dass die höheren Remissionsraten auch mit einer höheren Toxizität verbunden sind [17]. Insbesondere hämatologische Nebenwirkungen wie anhaltende Zytopenien oder Infektkomplikationen werden bei diesen Patienten beobachtet. Im Rahmen der randomisierten Studien VIALE-A (NCT02993523) und VIALE-C (NCT03069352) ergab die Auswertung normierter Tools zur Erfassung der Lebensqualität einen Benefit für die Kombinationstherapie mit Venetoclax [21]. Die Hinzunahme von Venetoclax zu Azacitidin oder Low-Dose-Cytarabin ergab einen positiven Einfluss auf die Lebensqualität und die Selbstständigkeit der Patienten.

Als letzten Beitrag zur Thematik der AML möchte ich auf eine neue, vielversprechende Substanz eingehen – den CD47-Antikörper Magrolimab. Er gilt als erster Makrophagen-Immuncheckpoint-Inhibitor, welcher das „Don´t eat me“-Signal (CD47) inhibiert. Hierdurch sollen Tumorzellen durch eine makrophagenbedingte Phagozytose eliminiert werden [22, 23].

Auf dem diesjährigen ASH-Meeting wurden erste Daten einer Phase-Ib-Studie zur Kombination von Magrolimab+Azacitidin (NCT03248479) bei 64 AML-Patienten präsentiert [24]. Eingeschlossen wurden Patienten mit einer neudiagnostizierten AML, die nicht für eine intensive Therapie infrage kamen. 70% der Patienten hatten eine Hochrisikozytogenetik, 73% eine TP53-Mutation. Die Patienten erhielten zunächst wöchentlich Magrolimab in Kombination mit der Azacitidin-Standarddosis. In den bisher erhobenen Daten konnten keine sicherheitsrelevanten Nebenwirkungen eruiert werden. Insbesondere im 1. Zyklus zeigte sich noch eine ausgeprägte Anämie, im Verlauf war aber ein kontinuierlicher Hb-Anstieg mit Abnahme der Transfusionsfrequenz zu dokumentieren. Eine prolongierte Neutropenie oder Thrombopenie wurde nicht beobachtet. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 63% bei allen auswertbaren Patienten (n = 43), insbesondere bei Patienten mit TP53-Mutation waren die Ergebnisse sehr vielversprechend. Komplette Remissionen wurden hier bei 45% der Patienten erreicht. Die mittlere Remissionsdauer bei einem Follow-up von circa 8 Monaten betrug 9,6 Monate bei den Patienten ohne TP53-Mutation beziehungsweise 7,6 Monate bei Patienten mit TP53-Mutation. Dies spiegelte sich auch im mOS von circa 19 Monaten bei den Patienten ohne versus 13 Monate bei den Patienten mit TP53-Mutation wider (Abb 3). Allerdings ist die Follow-up-Zeit noch kurz, weitere Daten werden im Laufe der nächsten Jahre erwartet. Zudem sind weitere Untersuchungen zur Kombinationstherapie des CD47-Antikörpers mit Azacitidin im Vergleich zum neuen Standard VEN+AZA geplant.

Abb. 3: Die Kombination von Magrolimab+Azacitidin führt bei 63% der Patienten zu einem klinischen Ansprechen. Insbesondere bei Patienten mit TP53-Mutation zeigte sich eine CR-Rate von 45% (modifiziert nach [24]).

Fazit

  • Wir gewinnen zunehmend Einblick in die Pathologie der AML und können somit zunehmend eine personalisierte Medizin anstreben.
  • Bald können wir für jüngere AML-Patienten neue Therapiekonzepte, insbesondere Kombinationen mit Venetoclax und Gilteritinib, erwarten.
  • Der Einsatz von CPX-351 wird in einem erweiterten Patientenkollektiv geprüft.
  • Die Erhaltungstherapie mit CC-486 hat sich bewährt und war unabhängig vom MRD-Status bei Therapiestart mit einem Überlebensvorteil assoziiert.
  • Wir können auch bei der AML in Zukunft auf wirksame Therapien mit bispezifischen Antikörpern und CAR-T-Zellen bei rezidivierten/refraktären Patienten hoffen.
“Obwohl keine neuen, die gängige Praxis verändernde Ergebnisse vorgestellt wurden, so macht auch dieser ASH-Kongress Hoffnung darauf, dass wir zunehmend patientenindividualisierte Therapieansätze verfolgen und somit die Prognose unserer Patienten schrittweise verbessern können.“ Dr. med. Silke Kapp-Schwoerer

MDS

Welche neuen Therapieoptionen können wir beim Niedrigrisiko-MDS erwarten?

Nicht nur zur AML, sondern auch zu den MDS wurden auf dem diesjährigen ASH-Kongress neue Daten vorgestellt, welche potenziell Einfluss auf unsere Therapiealgorithmen haben können.

Es wurde eine Interimsanalyse der europäischen Phase-III-Studie SINTRA-REV (NCT01243476) zu Lenalidomid (LEN) versus PBO bei Patienten mit nichttransfusionsabhängigem Niedrigrisiko-MDS und dem Nachweis der del(5q) vorgestellt [25]. Lenalidomid ist bereits für Patienten mit einem transfusionsabhängigen MDS mit del(5q) zugelassen und führte zu einem verlängerten OS sowie zu einer verzögerten Transformation in eine AML [26, 27]. In der SINTRA-REV-Studie wurde überprüft, ob eine frühe LEN-Therapie die Zeit bis zur Transfusionsabhängigkeit und dadurch ebenso das OS verlängert. Die Patienten wurden doppeltverblindet 2 : 1 in den LEN- und den PBO-Arm randomisiert. LEN wurde in einer Dosierung von 5 mg täglich appliziert. 40 Patienten wurden in den LEN- und 21 Patienten in den PBO-Arm randomisiert. Die mediane Therapiedauer war im LEN-Arm deutlich länger (23,9 Monate vs. 10,6 Monate im PBO-Arm). 52,5% der Patienten im LEN-Arm und 66,6% der Patienten im PBO-Arm brachen die Therapie vorzeitig ab. 71% der Patienten im PBO-Arm und 38% der Patienten im LEN-Arm beendeten die Therapie aufgrund einer Krankheitsprogression. Mit 27,5% entwickelten deutlich weniger Patienten im LEN-Arm eine Transfusionspflichtigkeit, verglichen mit 57,1% im PBO-Arm (HR 0,39; 95-%-KI: 0,16–0,90). Die mediane transfusionsfreie Zeit war unter der LEN-Therapie deutlich verlängert (6,3 Jahre vs. 2,8 Jahre unter PBO-Gabe). Zudem konnte unter LEN ein Anstieg des Hämoglobinwertes um circa 3 g/dl beobachtet werden. Die Hauptnebenwirkungen sind vergleichbar mit früheren LEN-Daten und betrafen vor allem den Gastrointestinaltrakt oder die Haut. Ein thrombotisches Ereignis Grad 3/4 wurde im LEN-Arm beobachtet, zudem traten 2 Sekundärmalignome auf. Man muss festhalten, dass die Daten noch zu unreif sind, um das OS zu beurteilen. Aktuell zeigt sich ein vergleichbares OS der beiden Therapiearme.

Des Weiteren wurden neue Daten der Phase-II/III-Studie IMerge (NCT02598661) zur Imetelstat-Therapie bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS präsentiert [28]. Die Patienten mussten nach einer Therapie mit ESAs (erythropoesestimulierende Agenzien) refraktär oder rezidiviert sein. In die einarmige Open-Label-Phase II wurden insgesamt 38 Patienten mit einem medianen Alter von 71,5 Jahren eingeschlossen. Die mittlere Transfusionsfrequenz betrug 8 Transfusionen/8 Wochen. 76 % der Patienten (n = 29) beendeten vorzeitig die Imetelstat-Therapie, davon 41% (n = 11) wegen ausbleibenden Ansprechens. Limitierende Toxizitäten traten bei 8 Patienten auf. Die Nebenwirkungen von Imetelstat waren mit Neutropenie, Anämie und Thrombopenie insbesondere hämatologisch und im Verlauf meist reversibel. Außerdem traten Infektkomplikationen auf. Neue Sicherheitsaspekte ergaben sich nicht. Ein Krankheitsprogress unter Therapie wurde bei 4 Patienten beobachtet. Der primäre Endpunkt, eine 8-wöchige Transfusionsunabhängigkeit, wurde bei 16 Patienten (42%) erreicht. 75% dieser Patienten (n = 12) hatten einen Hb-Anstieg um ≥ 3 g/dl. Die Dauer des Ansprechens war anhaltend, im Median 88 Wochen (95-%-KI: 23,1–140,9 Monate). 29% aller Patienten (n = 11) erreichten eine Transfusionsunabhängigkeit ≥ 1Jahr. Bei 9 Patienten (24%) konnte sogar eine komplette Remission erreicht werden.

Und was gibt es Neues beim Hochrisiko-MDS?

Das Hochrisiko-MDS zeigt biologisch große Ähnlichkeiten mit der AML und stellt weiterhin – insbesondere bei älteren Patienten – eine schwer zu therapierende Krankheitsentität dar. Sekeres und Kollegen [29] präsentierten ermutigende Daten einer randomisierten Phase-II-Studie (NCT02610777) zu Pevonedistat in Kombination mit Azacitidin versus eine Azacitidin-Monotherapie bei Hochrisiko-MDS-Patienten. Pevonedistat ist ein selektiver Inhibitor des NEDD8-aktivierenden Enzyms (NAE). So wird die Modifikation von ausgewählten Proteinen blockiert, was ein Fortschreiten des Zellzyklus und das Überleben der Krebszellen hemmt und zu deren Tod führt. 67 Patienten mit Hochrisiko-MDS wurden in diese randomisierte Phase-II-Studie eingeschlossen. 2/3 der Patienten hatten einen IPSS-R(Revised International Prognostic Scoring System)-Score „high“ oder „very high“. Das Nebenwirkungsprofil war in beiden Armen vergleichbar. Die Auswertung der klinischen Endpunkte zeigte ein signifikant besseres mEFS für den Kombinationsarm mit 20,2 Monaten gegenüber 14,8 Monaten für die Monotherapie (HR = 0,539; 95-%-KI: 0,292─0,995; p = 0,045) (Abb. 4). Dies übertrug sich, wenn auch nur im Trend, in ein besseres mOS von 24 Monaten verglichen mit 19 Monaten. Auch hier gilt es allerdings, das kurze Follow-up und die kleine Patientenzahl zu berücksichtigen.

Abb. 4: Die Kombination von Pevonedistat+Azacitidin führt zu einem signifikant verlängerten mEFS im Vergleich zur Azacitidin-Monotherapie (modifiziert nach [29]).

Die ORR (= CR, partielle Remission und Hematologic Improvement) war im Kombinationsarm mit 79% deutlich verbessert gegenüber 57% im Standardarm. Die CR-Rate war fast verdoppelt (52% im Pevonedistat+Azacitidin-Arm vs. 27% im Azacitidin-Arm). Dies übertrug sich in eine verlängerte mediane Remissionsdauer von 34,6 Monaten im Kombinationsarm, verglichen mit 13,1 Monaten im Standardarm. Obwohl die Daten noch relativ unreif sind, scheint die Kombinationstherapie auch Einfluss auf die mediane Zeit bis zum Progress in eine AML zu haben und diese zu verlängern (12,2 Monate vs. 5,9 Monate). In der Subgruppenanalyse konnte die Pevonedistat-Therapie auch bei Patienten mit einer TP53-Mutation eine Wirksamkeit demonstrieren, limitierend sind hier aber die kleinen Patientenzahlen. Die weiterführende Phase-III-Studie PANTHER (NCT03268954) zur Evaluierung von Pevonedistat+Azacitidin versus Azacitidin hat bereits fertig rekrutiert, diese Daten stehen jedoch noch aus.

Aufgrund biologischer Überschneidungen zur AML sind Patienten mit einem Hochrisiko-MDS auch potenzielle Kandidaten für die Kombinationstherapie aus Venetoclax+Azacitidin. In einer Phase-Ib-Studie (NCT02942290) [30] wurden insgesamt 51 Patienten mit der RP2D-Kombination (Azacitidin 75 mg/m² Tag 1 bis Tag 7, Venetoclax 400 mg Tag 1 bis Tag 14) behandelt. Es zeigte sich eine ORR von 84% mit einer medianen Remissionsdauer von 13 Monaten. Das mOS in der Patientenpopulation wurde noch nicht erreicht, des 2-Jahresüberleben betrug circa 60%. Zudem erfolgten Untersuchungen anhand der EORTC-QLQ-C30-Skala zur Lebensqualität (EORTC-QLQ-C30: European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30). Hier zeigte sich sowohl für die symptomatische Anämie als auch für die Fatigue eine klinische Verbesserung unter der Kombinationstherapie. Dies übertrug sich in eine bessere Lebensqualität. Auch für die Kombination Venetoclax+Azacitidin rekrutiert gerade eine Phase-III-Studie (VERONA-Studie, NCT04401748).

Eine weitere interessante neue Substanz in der Therapie der MDS ist Sabatolimab, ein Anti-TIM-3-Antikörper (TIM 3: T-Zell-Immunoglobulin-Mucin-Domäne-3), der die antileukämische Immunaktivierung unterstützen soll. Zudem, so zeigen In-vitro-Daten, kann durch die Blockade von TIM-3 auf leukämischen Stammzellen deren Selbsterneuerung reduziert werden [31, 32]. Auf dem diesjährigen ASH-Meeting wurden die Daten einer Phase-Ib-Studie (NCT03066648) zur Kombinationstherapie aus Sabatolimab mit hypomethylierenden Substanzen (HMAs) präsentiert. Sabatolimab wurde dabei mit Decitabin oder Azacitidin bei Patienten mit Hochrisiko-MDS, mit neudiagnostizierter (ND) oder r/r AML oder mit chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) kombiniert [33]. Insgesamt wurden 41 Patienten mit Hochrisiko-MDS und 48 AML-Patienten mit der Kombinationstherapie behandelt. Die Ursache für einen frühen Therapieabbruch war bei den meisten Patienten eine Krankheitsprogression (MDS: 27%; AML: 44%). Die Hauptnebenwirkung war eine Hämatotoxizität mit führender Thrombopenie und Neutropenie. Hinzu kamen gastrointestinale Nebenwirkungen sowie Infektkomplikationen. Höhergradige immunvermittelte Nebenwirkungen manifestierten sich insbesondere kutan oder gastrointestinal, traten aber selten auf. Insgesamt zeigten sich Ansprechraten von 64% bei den MDS-Patienten versus 41% bei den AML-Patienten mit CR-Raten von je 23%. Insbesondere scheinen Patienten mit Very-High-Risk-MDS von der Kombination zu profitieren. Hier lagen die Ansprechraten bei 75% mit CR-Raten von 31%. Sprachen die Patienten auf die Therapie an, so war dies im Median nach 2 Monaten. Die Rate für das geschätzte 12-Monats-PFS lag bei den MDS-Patienten bei 51,9% (95-%-KI: 33,6–70,3%) und bei den ND-AML-Patienten bei 32,2% (95-%-KI 17,9–46,4%). 9 MDS-Patienten konnten im Verlauf allogen transplantiert werden. Basierend auf diesen vielversprechenden Daten sind weitere Therapiestrategien mit Sabatolimab geplant.

Fazit

  • Lenalidomid scheint auch im frühen Stadium der MDS mit del(5q) wirksam zu sein.
  • Mit Imetelstat erscheint eine neue Substanz für transfusionspflichtige MDS-Patienten am Horizont.
  • Wir können mit neuen Substanzen insbesondere bei Hochrisiko-MDS-Patienten rechnen.
  • Bei Hochrisiko-MDS-Patienten sind aufgrund von biologischen Überschneidungen vergleichbare Therapiekonzepte der AML von Interesse.
„Azacitidin ist aktuell weiterhin der Standard beim Hochrisiko-MDS. Neue Kombinationstherapien mit innovativen Ansatzpunkten haben aber das Potenzial zur Verbesserung der Ansprechraten bei diesem heterogenen Patientenkollektiv. Mit Spannung werden daher die Daten weiterer randomisierter Studien erwartet.“ Dr. med. Silke Kapp-Schwoerer

Quellen

  1. Döhner H et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017; 129: 424-447.
  2. Awada H et al. The Application of Machine Learning to Improve the Subclassification and Prognostication of Acute Myeloid Leukemia. ASH 2020, virtual edition, abstract 34.
  3. Schuurhuis GJ et al. Minimal/measurable residual disease in AML: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party. Blood 2018; 131: 1275-1291.
  4. Stahl M et al. Molecular Predictors and Effectiveness of Measurable Residual Disease (MRD) Eradication with Chemotherapy and Allogeneic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia. ASH 2020, virtual edition, abstract 273.
  5. Perl AE et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. New England Journal of Medicine 2019; 381: 1728-1740.
  6. Pratz K et al. A Phase 1 Study of Gilteritinib in Combination with Induction and Consolidation Chemotherapy in Patients with Newly Diagnosed AML: Final Results. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 24.
  7. Rücker F et al. Molecular Landscape and Prognostic Impact of FLT3 Internal Tandem Duplication Insertion Site in Acute Myeloid Leukemia (AML): Results from the Ratify Study (Alliance 10603). ASH 2020, virtual edition, abstract 391.
  8. Herzig J et al. Next-Generation Sequencing (NGS)-Based Measurable Residual Disease (MRD) Monitoring in Acute Myeloid Leukemia with FLT3 Internal Tandem Duplication (FLT3-ITD+ AML) Treated with Additional Midostaurin. ASH 2020, virtual edition, abstract 275.
  9. Lachowiez C et al. Interim Analysis of the Phase 1b/2 Study of the BCL-2 Inhibitor Venetoclax in Combination with Standard Intensive AML Induction/Consolidation Therapy with FLAG-IDA in Patients with Newly Diagnosed or Relapsed/Refractory AML. ASH 2020, virtual edition, abstract 332.
  10. Lancet J et al. Five-Year Final Results of a Phase 3 Study of CPX-351 Versus 7+3 in Older Adults with Newly Diagnosed High-Risk/Secondary Acute Myeloid Leukemia (AML): Outcomes By Age Subgroup and Among Responders. ASH 2020, virtual edition, abstract 635.
  11. Gaidzik V et al. Higher Dose of CPX-351 Is Associated with Prolonged Hematologic Recovery: Results from an Interim Safety Analysis of the Randomized, Phase III AMLSG 30-18 Trial. ASH 2020, virtual edition, abstract 1043.
  12. Wei AH et al. The QUAZAR AML-001 Maintenance Trial: Results of a Phase III International, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of CC-486 (Oral Formulation of Azacitidine) in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in First Remission. Blood 2019; 134: LBA-3-LBA-3.
  13. Roboz G et al. CC-486 Prolongs Survival for Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in Remission after Intensive Chemotherapy (IC) Independent of the Presence of Measurable Residual Disease (MRD) at Study Entry: Results from the QUAZAR AML-001 Maintenance Trial. ASH 2020, virtual edition, abstract 692.
  14. Döhner H et al. Escalated Dosing Schedules of CC-486 Are Effective and Well Tolerated for Patients Experiencing First Acute Myeloid Leukemia (AML) Relapse: Results from the Phase III QUAZAR AML-001 Maintenance Trial. ASH 2020, virtual edition, abstract 111.
  15. Aldoss I et al. Flotetuzumab As Salvage Therapy for Primary Induction Failure and Early Relapse Acute Myeloid Leukemia. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 331.
  16. Deeren D et al. First Results from the Dose Escalation Segment of the Phase I Clinical Study Evaluating Cyad-02, an Optimized Non Gene-Edited Engineered NKG2D CAR T-Cell Product, in Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome Patients. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 990.
  17. DiNardo CD et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine 2020; 383: 617-629.
  18. Pollyea D et al. Results of Venetoclax and Azacitidine Combination in Chemotherapy Ineligible Untreated Patients with Acute Myeloid Leukemia with IDH 1/2 Mutations. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 461.
  19. Kim K et al. Outcomes of TP53-Mutant Acute Myeloid Leukemia with Venetoclax and Decitabine. ASH 2020, virtual edition, abstract 693.
  20. Maiti A et al. Prognostic Value of Measurable Residual Disease after Venetoclax and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 276.
  21. Pratz K et al. Delays in Time to Deterioration of Health-Related Quality of Life Were Observed in Patients with Acute Myeloid Leukemia Receiving Venetoclax in Combination with Azacitidine or in Combination with Low-Dose Cytarabine. ASH 2020, virtual edition, abstract 589.
  22. Chao MP et al. Therapeutic Targeting of the Macrophage Immune Checkpoint CD47 in Myeloid Malignancies. Frontiers in oncology 2020; 9: 1380-1380.
  23. Feng D et al. Combination Treatment with 5F9 and Azacitidine Enhances Phagocytic Elimination of Acute Myeloid Leukemia. Blood 2018; 132: 2729-2729.
  24. Sallman D et al. The First-in-Class Anti-CD47 Antibody Magrolimab Combined with Azacitidine Is Well-Tolerated and Effective in AML Patients: Phase 1b Results. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 330.
  25. López Cadenas F et al. Phase 3 Study of Lenalidomide (LEN) Vs Placebo in Non-Transfusion Dependent (TD) Low Risk Del(5q) MDS Patients - Interim Analysis of the European Sintra-REV. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 536.
  26. Fenaux P et al. A randomized phase 3 study of lenalidomide versus placebo in RBC transfusion-dependent patients with Low-/Intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes with del5q. Blood 2011; 118: 3765-3776.
  27. List AF et al. Extended survival and reduced risk of AML progression in erythroid-responsive lenalidomide-treated patients with lower-risk del(5q) MDS. Leukemia 2014; 28: 1033-1040.
  28. Platzbecker U et al. Treatment with Imetelstat Provides Durable Transfusion Independence (TI) in Heavily Transfused Non-Del(5q) Lower Risk MDS (LR-MDS) Relapsed/Refractory (R/R) to Erythropoiesis Stimulating Agents (ESAs). Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 658.
  29. Sekeres M et al. Efficacy and Safety of Pevonedistat Plus Azacitidine Vs Azacitidine Alone in Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS) from Study P-2001 (NCT02610777). Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 653.
  30. Garcia J et al. Safety, Efficacy, and Patient-Reported Outcomes of Venetoclax in Combination with Azacitidine for the Treatment of Patients with Higher-Risk Myelodysplastic Syndrome: A Phase 1b Study. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 656.
  31. Acharya N et al. Tim-3 finds its place in the cancer immunotherapy landscape. Journal for immunotherapy of cancer 2020; 8: e000911.
  32. Sabatos-Peyton C et al. 439 Dual modes of action for anti-TIM-3 antibody MBG453 in myelodysplastic syndromes (MDS) and acute myeloid leukemia (AML): preclinical evidence for immune-mediated and anti-leukemic activity. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020; 8: A267-A267.
  33. Brunner A et al. Efficacy and Safety of Sabatolimab (MBG453) in Combination with Hypomethylating Agents (HMAs) in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) and High-Risk Myelodysplastic Syndrome (HR-MDS): Updated Results from a Phase 1b Study. Presented at ASH 2020, virtual edition, abstract 657.
  • Bildnachweis: „Illustration of red blood cells with cancer cells.”: © Jennifer/Adobe Stock

Sponsoren

Celgene | A Bristol Myers Squibb Company

Amgen GmbH