ASCO 2017

2. bis 6. Juni, Chicago

Multiples Myelom: Die Anzahl der Behandlungsoptionen nimmt weiter zu
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Christoph Scheid, Köln

Therapie des NSCLC – die Verbesserungen liegen in den Details
Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl, Nürnberg

Aktuelle Daten zum Pankreaskarzinom vom ASCO 2017 in Chicago
Prof. Dr. med. Udo Vanhoefer, Hamburg

Mammakarzinom 2017: Neue Therapieoptionen lassen hoffen
Prof. Dr. med. Christian Schem, Kiel

Aktuelle Daten und praxisnahe Expertenstatements zu den Themen multiples Myelom, nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Pankreaskarzinom und Mammakarzinom erwarten Sie in unseren Berichten von der Jahrestagung 2017 der American Society of Clinical Oncology (ASCO). Sie fand vom 2. bis 6. Juni in Chicago statt.

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Liebe Kolleginnen und Kollegen,

die Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO), die dieses Jahr vom 2. bis 6. Juni in Chicago stattfand, ist ein Highlight im Kalender vieler Onkologen.

Wir haben für Sie in unseren Berichten die wichtigsten Ergebnisse des Kongresses zu den Themen multiples Myelom, nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Pankreaskarzinom und Mammakarzinom zusammengestellt. Die Folgen, die sich aus unserer Sicht daraus für die Diagnostik und die Therapie der betroffenen Patienten ergeben, haben wir als Praxisstatements formuliert. Wir möchten Sie damit bei Ihrer Arbeit mit Ihren Patienten unterstützen und freuen uns, wenn Sie aus der Lektüre hilfreiche Impulse für Ihren Praxis- und Klinikalltag mitnehmen.

Gern können Sie über die Funktion „Ihre Meinung ist wichtig“ eine kurze Bewertung zu den Beiträgen abgeben.

Mit kollegialen Grüßen

Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl, PMU Standort Nürnberg
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Christoph Scheid, Universitätsklinikum Köln
Prof. Dr. med. Christian Schem, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Prof. Dr. med. Udo Vanhoefer, Kath. Marienkrankenhaus gGmbH, Hamburg

Multiples Myelom: Die Anzahl der Behandlungsoptionen nimmt weiter zu

Prof. Dr. med. Dr. h. c. Christoph Scheid, Universitätsklinikum Köln

Die Möglichkeiten zur Behandlung des multiplen Myeloms (MM) werden immer besser und zahlreicher. Antikörper, CAR-T-Zellen, Immunmodulatoren, Proteasominhibitoren und verschiedene Kombinationen daraus – die Jahrestagung der American Society for Clinical Oncology (ASCO), die vom 2. bis 6. Juni in Chicago stattfand, bot den Teilnehmern einen guten Überblick über den aktuellen Stand der Therapie. Antikörper haben sich in der Therapie etabliert und die Studienergebnisse zu CAR-T-Zellen sind weiterhin sehr vielversprechend. Die Rolle der Stammzelltransplantationen ist unbestritten. Aussagekräftige Studien zur Induktions- und Konsolidierungstherapie stehen allerdings noch aus.

Therapie des refraktären multiplen Myeloms

Antikörper-basierte Therapien

In der Rezidivtherapie werden derzeit zahlreiche Kombinationen aus Antikörpern und Substanzen aus der Gruppe der Immunmodulatoren (IMiDs) und Proteasominhibitoren getestet.  Einige aktuelle Daten zu derartigen Kombinationen wurden auf der diesjährigen Jahrestagung der ASCO vorgestellt.

Der gegen CD38 gerichtete Antikörper Isatuximab wurde in einer Phase-Ib-Studie zusammen mit Pomalidomid und Dexamethason angewendet [1]. Die Patienten hatten im Median vier vorherige Therapien und waren zu mehr als der Hälfte refraktär auf IMiDs und Proteasominhibitoren. Die Ansprechrate lag bei 65,3%. Davon waren 7,6% komplette Remissionen (CR) und 26,9% sehr gute partielle Remissionen (VGPR). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 36,1 Wochen. Die Hälfte der 26 Patienten zeigte Infusionsreaktionen, in der Regel von Grad 1–2.

Isatuximab wird in verschiedenen Kombinationen getestet. Eine Phase-III-Studie, ebenfalls mit der Kombination aus Pomalidomid und Dexamethason mit oder ohne Isatuximab, läuft bereits. In Deutschland wird die German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) im Rahmen der CONCEPT-Studie Isatuximab zusammen mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason beim multiplen Myelom mit genetischem Hochrisiko testen.

Daratumumab ist als CD38-Antikörper bereits zugelassen — sowohl als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die bereits mit einem Proteasominhibitor und einem Immunmodulator behandelt wurden, als auch in Kombination mit Lenalidomid/Dexamethason (DRd) beziehungsweise Bortezomib/Dexamethason (DVd) bei Patienten, die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben, basierend auf den Daten der POLLUX- beziehungsweise CASTOR-Studie [2, 3].

Das Update beider Studien zeigt weiterhin einen klaren Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) für die Kombination DRd gegenüber Lenalidomid/Dexamethason (Rd, nach 24 Monaten: 68% vs. 41% [4]) und DVd gegenüber Bortezomib/Dexamethason (Vd, nach 18 Monaten: 48% vs. 8% [5]). In beide Studien wurden zu etwa einem Viertel Patienten mit genetischem Hochrisikoprofil eingeschlossen. In einer Subgruppenanalyse zeigten diese Patienten ein schlechteres PFS als Patienten mit Standardrisiko [6]. Dennoch blieb der Unterschied zu den Vergleichsarmen mit Rd beziehungsweise Vd bestehen, sodass die Triplets DRd und DVd den negativen Einfluss der Hochrisikogenetik nicht ausglichen, aber ein Vorteil zur Zweifachkombination bestätigt werden konnte. Interessant sind in diesem Zusammenhang die Verläufe der Hochrisikopatienten, die eine Remission ohne MRD (minimale Resterkrankung) erreicht haben: Von den sechs Patienten, die mit DRd MRD-negativ wurden, erlitt keiner einen Rückfall. Dagegen unterschied sich der Verlauf der MRD-positiven Patienten unter DRd kaum von denen unter Rd. Kein Hochrisikopatient erreichte mit Rd eine MRD-Negativität. Genau gleich verhielt es sich mit den sechs Hochrisikopatienten, die unter DVd MRD-negativ wurden, während die MRD-positiven unter DVd ein etwas besseres PFS aufweisen konnten als die MRD-positiven Hochrisiko-Patienten unter Vd.

Abb. 1: Der Zusammenhang von zytogenetischem Risiko, minimaler Resterkrankung (MRD) und progressionsfreiem Überleben (PFS) bei Patienten in der POLLUX- (DRd vs. Rd) und in der CASTOR-Studie (DVd vs. Vd, modifiziert nach [6])

Immunmodulatoren

Eine zunehmende Herausforderung stellen Myelompatienten dar, die unter einer Lenalidomidtherapie progredient werden. Mehrere Studien haben speziell für dieses Szenario Kombinationen getestet.

In einer Phase-II-Studie wurde untersucht, ob durch die Hinzunahme des PD1-Inhibitors Pembrolizumab zu Lenalidomid/Dexamethason ein Ansprechen auch bei Lenalidomid-refraktären Patienten erreicht werden kann [7]. Die 65 Patienten hatten im Median vier Vortherapien. 75% waren refraktär auf Lenalidomid. Das Gesamtansprechen der 50 auswertbaren Patienten lag bei 44% mit zwei stringenten CR (sCR), sechs VGPR und 14 partiellen Remissionen (PR). Wenn nur die Lenalidomid-refraktären Patienten betrachtet wurden, betrug die Ansprechrate 35,1%. Die wichtigsten Nebenwirkungen waren Zytopenien.

Abb. 2: Veränderung des Maximalwerts von M-Protein oder freien Leichtketten gegenüber dem Ausgangswert bei allen auswertbaren Patienten (links) bzw. bei den Lenalidomid-refraktären Patienten (rechts, modifiziert nach [7])

Eine andere Phase-II-Studie testete die Kombination aus Bendamustin mit Pomalidomid und Dexamethason [8]. Als maximale tolerable Dosis wurde Bendamustin 1 x 120 mg/m2, Pomalidomid 3 mg täglich (Tag 1–21) sowie Dexamethason 40 mg wöchentlich ermittelt. 38 Patienten, die im Median fünf Vortherapien hatten und alle Lenalidomid-refraktär waren, wurden eingeschlossen. Die Ansprechrate bei 34 auswertbaren Patienten lag bei 68%, wobei drei sCR, drei VGPR und 17 PR erreicht wurden. Das mediane PFS betrug 9,6 Monate, das mediane Gesamtüberleben 21,3 Monate.

Eine weitere Studie untersuchte Bendamustin in Verbindung mit Ixazomib und Dexamethason [9]. Die Bendamustindosis wurde in drei Dosisstufen (70, 80, 90 mg/m2 jeweils Tag 1+2) gesteigert, während Ixazomib und Dexamethason in Standarddosis (4 mg beziehungsweise 40 mg jeweils einmal wöchentlich) verabreicht wurden. Die empfohlene Dosis für die Phase II war die Dosis 2 x 80 mg/m2. Bei 15 auswertbaren Patienten mit im Median fünf Vortherapien und Refraktärität auf mindestens ein IMiD und einen Proteasominhibitor konnten zwei VGPR und drei PR erreicht werden, was einer Gesamtansprechrate von 45% entsprach.

CAR-T-Zellen

Das Prinzip, autologe T-Zellen gentherapeutisch so zu modifizieren, dass sie ein definiertes Tumorantigen erkennen und als CAR-T-Zellen für die Tumorzellen zytotoxisch werden, wird in verschiedensten Situationen klinisch erprobt. Beim multiplen Myelom sind die Daten zu CAR-T-Zellen, die sich gegen das B-Cell-Maturation-Antigen (BCMA) richten, im Moment am aussichtsreichsten.

In einer Phase-I-Studie mit dem BCMA-CAR-T-Konstrukt bb2121 wurden bisher 21 Patienten getestet, die im Median sieben Vortherapien hatten und von denen 29% refraktär auf Bortezomib, Carfilzomib, Lenalidomid, Pomalidomid und Daratumumab waren [10]. Die Patienten erhielten eine Lymphozyten-depletierende Chemotherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid, gefolgt von einer Infusion mit autologen bb2121-Zellen. 18 Patienten waren für das Ansprechen auswertbar. Die Ansprechrate lag bei 89%, wobei vier Patienten eine CR und insgesamt elf Patienten eine VGPR oder besser erreichten. Darüber hinaus waren die CR-Patienten alle MRD-negativ. Bei einer kurzen Nachbeobachtung von wenigen Monaten kam es bisher zu keiner Progression. Die Nebenwirkungen waren vom Grad 1–2, 71% der Patienten hatten ein mildes bis moderates Zytokin-Release-Syndrom.

Eine chinesische Arbeitsgruppe berichtete von einer Studie mit dem BCMA-CAR-T-Konstrukt LCAR-B38M, in der 19 Patienten mit rezidiviertem MM behandelt wurden [11]. 14 Patienten entwickelten ein Zytokin-Release-Syndrom. Alle Patienten zeigten ein Ansprechen, davon 14 Patienten eine CR, vier eine VGPR und ein Patient eine PR. Von den sieben Patienten mit einem Nachbeobachtungszeitraum von mehr als sechs Monaten zeigten sechs eine MRD-negative CR.

Fazit

  • Antikörper sind ein fester Bestandteil der Rezidivtherapie geworden. In Kombinationen werden erstaunliche Ansprechraten erzielt.
  • Neue Kombinationen aus bereits bekannten Substanzen bieten neue Behandlungsmöglichkeiten, insbesondere für die wachsende Zahl von Lenalidomid-refraktären Patienten.
  • CAR-T-Zellen gegen BCMA zeigen sehr hohe Ansprechraten, die für eine Monotherapie bisher nicht vorstellbar waren.

"Auch im Rezidiv ist heute ein tiefes Ansprechen bis hin zur MRD-Negativität erreichbar." Prof. Dr. med. Christoph Scheid

Kombinationstherapien bei neu diagnostiziertem multiplem Myelom

Neue Induktionstherapien sind auf dem Wege, immer bessere Remissionen vor einer autologen Stammzelltransplantation zu erreichen. Dabei stellt sich die Frage, inwieweit das bessere Ansprechen durch mehr Toxizität erkauft wird und ob die Sammlung von Stammzellen nach einer solchen Induktionstherapie beeinträchtigt ist.

Daratumumab wurde in einer Phase-Ib-Studie zusammen mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason bei 22 Patienten mit neu diagnostiziertem MM eingesetzt [12]. Interessant dabei war, dass Carfilzomib nur einmal wöchentlich in einer Dosis von 36 oder 70 mg/m2 je nach Verträglichkeit gegeben wurde. Ebenso wurde zur besseren Praktikabilität die erste Dosis Daratumumab auf zwei Tage verteilt. Die Gesamtansprechrate nach vier Zyklen lag bei 100%. Dabei erreichten 71% mindestens eine VGPR und 5% eine sCR. Nach acht Zyklen stieg die sCR-Rate auf 27%, wobei insgesamt 87% der Patienten mindestens eine VGPR erreichten. Die mediane Stammzellausbeute lag bei 10,4 x 106/kg CD34+-Zellen. Allerdings war bei vier von sechs Patienten der Einsatz von Plerixafor notwendig. Die Verträglichkeit war insgesamt sehr gut, nur 27% entwickelten eine Infusionsreaktion. Auch kardiale Nebenwirkungen waren selten.

Abb. 3: Ansprechraten auf die Behandlung mit Daratumumab+Carfilzomib+Lenalidomid+Dexamethason nach vier bzw. acht Zyklen und das beste Ansprechen auf die Behandlung (modifiziert nach [12])

Eine weitere Studie zur Induktionstherapie untersuchte die Ergänzung von Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRD) durch den gegen SLAM-F7 gerichteten Antikörper Elotuzumab (ELO) [13]. 40 Patienten mit neu diagnostiziertem MM waren bezüglich des Ansprechens auswertbar. Das Gesamtansprechen nach vier Zyklen betrug 82% mit einer CR-Rate von 15%. 55% der Patienten erreichten mindestens eine VGPR. Die Sammlung von Stammzellen war bei allen dafür vorgesehenen Patienten möglich, allerdings musste in elf von 31 Fällen Plerixafor eingesetzt werden. Auffallend war eine relativ hohe Rate an nichthämatologischen Nebenwirkungen von Grad 3 und 4: 12% Hypophosphatämie, 10% Rückenschmerzen, 10% Fatigue, 10% Pneumonie, 8% Hypertonie und 8% Synkopen. Zwei Patienten starben in der Folge von infektiösen Komplikationen, fünf Patienten brachen die Studie wegen Grad-3/4-Nebenwirkungen ab.

Mit Spannung werden nun die Daten aus der GMMG-HD6-Studie erwartet, die den Vergleich von ELO+VRD gegenüber VRD zur Induktionsbehandlung randomisiert untersuchte.

Während in den vorgenannten Studien Kombinationen aus einem Proteasominhibitor und einem IMiD verwendet wurden, stellten präliminäre Ergebnissen der DSMM-XIV-Studie die Notwendigkeit dieser Kombination infrage [14]. In dieser Studie wurde zur Induktionsbehandlung Lenalidomid/Dexamethason entweder mit Bortezomib (VRD) oder mit Adriamycin (RAD) kombiniert und randomisiert geprüft. Hinsichtlich des Ansprechens war kein signifikanter Unterschied der beiden Kombinationen zu verzeichnen. So lag der Anteil der Patienten mit mindestens VGPR nach drei Zyklen RAD bei 38,9% gegenüber 46,3% bei VRD (p=0,11). Auch bei der CR-Rate (11,8% vs. 13%) und dem Anteil MRD-negativer Remissionen (21,3% vs. 26,8%) ergab sich kein signifikanter Unterschied. Auch die Nebenwirkungen waren in beiden Studienarmen vergleichbar. Allerdings fehlen noch Daten zum Ansprechen nach einer Hochdosistherapie und zum PFS.

Neben der optimalen Induktion vor einer autologen Stammzelltransplantation gibt es viele Fragen bezüglich der Posttransplantationsbehandlung. Während die Lenalidomiderhaltung inzwischen Standardtherapie geworden ist und europaweit zugelassen wurde, ist die Rolle einer zweiten Transplantation und/oder einer Konsolidierung vor der Erhaltungstherapie weiter unklar. Die amerikanische STAMINA-Studie [15], in der Patienten vor einer Hochdosistherapie randomisiert wurden, untersucht diese Fragen in einem dreiarmigen Design. Entweder erhielten sie nur eine Erhaltungstherapie, eine zweite Hochdosistherapie oder eine Konsolidierung mit vier Zyklen VRD, jeweils gefolgt von einer Lenalidomiderhaltungstherapie. Sowohl für das progressionsfreie als auch für das Gesamtüberleben ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Armen. Auch eine Subgruppenanalyse von Patienten, die keine VGPR vor der Transplantation erreichten, und solchen mit mindestens einer VGPR erbrachte keine Unterschiede. Eine finale Analyse ist für 2018 geplant, wenn die Nachbeobachtung mindestens fünf Jahre betragen wird.

Fazit

  • Durch die neue Vierfachkombination aus Antikörper, Proteasominhibitor, IMiD und Dexamethason in der Induktion lässt sich bei über 70% der Patienten eine VGPR oder besser erreichen.
  • Auch mit einer IMiD-basierten Induktion mit Adriamycin und Dexamethason sind MRD-negative Remissionen bei einem Viertel der Patienten zu erreichen.
  • Die optimale Induktionstherapie wird sich nur durch groß angelegte Phase-III-Studien mit ausreichender Nachbeobachtung ermitteln lassen.
  • Die Rolle einer Konsolidierung nach einer Hochdosistherapie bleibt derzeit weiterhin unklar.

“Die Suche nach der optimalen Substanzkombination vor und nach einer Hochdosistherapie bleibt in Anbetracht der vielen Möglichkeiten eine große Herausforderung für die Myelomstudiengruppen.” Prof. Dr. med. Christoph Scheid

Quellen

  1. Mikhael J et al. A phase Ib study of isatuximab in combination with pomalidomide (Pom) and dexamethasone (Dex) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). Presented at Oral Abstract Session: Hematologic Malignancies — Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2017, Chicago, abstract 8007.
  2. Palumbo A et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016; 375: 754—766.
  3. Dimopoulos MA et al. Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016; 375: 1319—1331.
  4. Bahlis NJ et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone (DRd) vs lenalidomide and dexamethasone (Rd) in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): Efficacy and safety update (POLLUX). Presented at Poster Session: Hematologic Malignancies — Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2017, Chicago, abstract 8025.
  5. Lentzsch S et al. Daratumumab, bortezomib and dexamethasone (DVd) vs bortezomib and dexamethasone (Vd) in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): Efficacy and safety update (CASTOR). Presented at Poster Session: Hematologic Malignancies — Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2017, Chicago, abstract 8036.
  6. Weisel KC et al. Efficacy of daratumumab in combination with lenalidomide plus dexamethasone (DRd) or bortezomib plus dexamethasone (DVd) in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM) based on cytogenetic risk status. Presented at Oral Abstract Session: Hematologic Malignancies — Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2017, Chicago, abstract 8006.
  7. Ocio EM et al. Pembrolizumab (Pembro) plus lenalidomide (Len) and low-dose dexamethasone (Dex) for relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Efficacy and biomarker analyses. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8015).
  8. Sivaraj D et al. Phase I/II dose expansion of a trial investigating bendamustine and pomalidomide with dexamethasone (BPd) in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Presented at Oral Abstract Session: Hematologic Malignancies — Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2017, Chicago, abstract 8008.
  9. Dhakal B et al. Bendamustine with ixazomib and dexamethasone (BID) for double refractory relapsed multiple myeloma (RRMM): Phase I safety and dosing results. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8012).
  10. Berdeja JG et al. First-in-human multicenter study of bb2121 anti-BCMA CAR T-cell therapy for relapsed/refractory multiple myeloma: Updated results. Presented at Poster Session: Developmental Therapeutics — Immunotherapy, ASCO 2017, Chicago, abstract 3010.
  11. Fan FX et al. Durable remissions with BCMA-specific chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells in patients with refractory/relapsed multiple myeloma. Presented at Oral Abstract Session: Developmental Therapeutics — Immunotherapy, ASCO 2017, Chicago, abstract LBA3001.
  12. Jakubowiak AJ et al. Daratumumab (DARA) in combination with carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (KRd) in patients (pts) with newly diagnosed multiple myeloma (MMY1001): An open-label, phase 1b study. Presented at Oral Abstract Session: Hematologic Malignancies — Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2017, Chicago, abstract 8000.
  13. Laubach J et al. An open-label, single arm, phase IIa study of bortezomib, lenalidomide, dexamethasone, and elotuzumab in newly diagnosed multiple myeloma. Presented at Oral Abstract Session: Hematologic Malignancies — Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2017, Chicago, abstract 8002.
  14. Knop S et al. Lenalidomide, doxorubicin hydrochloride and dexamethasone versus bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone prior to scheduled stem cell transplant in newly diagnosed myeloma. Presented at Oral Abstract Session: Hematologic Malignancies — Plasma Cell Dyscrasia, ASCO 2017, Chicago, abstract 8001.
  15. Somlo G et al. Response status as predictor of survival after autologous hematopoietic cell transplant (AHCT), without or with consolidation (with bortezomib, lenalidomide (Len) and dexamethasone) and len maintenance (AM vs. ACM) versus tandem AHCT and len maintenance (TAM) for up-front treatment of patients (pts) with multiple myeloma (MM): BMT CTN0702-stamina (NCT01109004). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8010).
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Therapie des NSCLC – die Verbesserungen liegen in den Details

Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl, PMU Standort Nürnberg

Für die Therapie des fortgeschrittenen beziehungsweise metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) zeigt sich, dass neben der klassischen Chemotherapie zwei weitere Therapiekonzepte eine wichtige Rolle spielen. Zum einen werden immer mehr therapierbare Treibermutationen identifiziert, die aus dem Tumor oder dem Plasma (liquid biopsy) mit Verfahren des Next-Generation-Sequencing (NGS) bestimmbar sind. Bei diesen Patienten können in der Erstlinie (und zunehmend häufiger auch bei einem Progress) zielgerichtete Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) eingesetzt werden. Auf der anderen Seite zeigen die Daten einen zum Teil langanhaltenden Effekt für Patienten, die mit immunonkologisch wirksamen Substanzen – insbesondere PD-1- beziehungsweise PD-L1-Antikörpern – behandelt werden. Interessanterweise, und das wurde auch auf dem diesjährigen ASCO-Kongress deutlich, scheinen sich beide Therapiekonzepte sehr häufig gegenseitig auszuschließen. Damit die bestwirksame Substanz (oder Kombinationen) aus dem Armamentarium eingesetzt werden kann, rückt die prätherapeutische Diagnostik zunehmend in den Vordergrund.

Beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) sind weiterhin keine Therapien in Sicht, die auf eine baldige Verbesserung der immer noch katastrophalen Prognose dieser Patientengruppe hoffen lassen, wenn auch hier die Immuntherapie kleine Anfangserfolge zeigt.

Therapie von Treibermutationen: neue Erkenntnisse bei der zielgerichteten Therapie

Die Therapie des NSCLC war lange bestimmt durch die unselektionierte Gabe von klassischen Chemotherapeutika. Durch die Entdeckung von Treibermutationen sowie onkogen wirkenden Translokationen, wie EGFR, BRAF, KRAS, EML4-ALK und ROS1, können heute circa 20% der Patienten zielgerichtet mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) behandelt werden. Insbesondere TKIs, die gegen aktivierende Mutationen im EGFR-Gen gerichtet sind, stellen mit etwa 10 bis 15% den größten Anteil dar. Eine große Anzahl weiterer Treibermutationen kann zwar identifiziert werden, für diese gibt es derzeit jedoch noch keine zugelassenen zielgerichteten Medikamente.

Bisherige Studien zum Einsatz von TKIs, die gegen EGFR-Mutations-positive NSCLCs gerichtet waren, zeigten keinen klaren Benefit in der adjuvanten Situation [1, 2]. Daher waren die Daten, die Wu et al. von einer asiatischen Phase-III-Studie zu kurativ resezierten NSCLCs der Stadien IIA–IIIA präsentierten, um so überraschender [3]. Jeweils 111 Patienten mit aktivierenden Mutationen im EGFR-Gen wurden entweder in einen Arm mit dem etablierten Adjuvans-Chemotherapie-Schema (Cisplatin/Vinorelbin über vier Zyklen) oder in einen Arm mit Gefitinib 250 mg/d (Therapie über insgesamt zwei Jahre) randomisiert. Das Hauptzielkriterium war das erreichte krankheitsfreie Überleben (DFS). Mit einem medianen DFS von 28,7 Monaten zeigte der Gefitinib-Arm einen statistisch signifikanten und klinisch relevanten Unterschied zum Chemotherapie-Arm mit 18,0 Monaten (HR = 0,6; p = 0,005) (Abb. 1).

Abb. 1: Cisplatin/Vinorelbin vs. Gefitinib bei Patienten mit kurativ reseziertem NSCLC der Stadien IIA–IIIA in der adjuvanten Situation: signifikante DFS-Verbesserung unter Gefitinib (modifiziert nach [3])

Allerdings schrumpfte dieser Unterschied beim 3-Jahres-DFS auf 34% vs. 27% zusammen. Die Überlebensdaten wurden nicht präsentiert. Bei guter Verträglichkeit konnten 67% der Patienten die TKI-Therapie über die vollen zwei Jahre erhalten. Die Parameter der Lebensqualität waren unter Gefitinib allesamt signifikant besser als unter der Chemotherapie.

„Diese Daten sind interessant und mit einem Unterschied im medianen DFS von 10,7 Monaten klinisch relevant. Allerdings fällt die Übertragbarkeit auf Kaukasier schwer und es ist nicht klar, ob eine Therapie über zwei Jahre ausreichend ist. Zudem treffen sich nach drei Jahren die DFS-Kaplan-Meier-Kurven fast wieder. Die noch nicht gezeigten Überlebensdaten sind daher von Relevanz. Eine adjuvante Therapie von Nichtasiaten mit TKI kann aufgrund der aktuellen Daten derzeit nicht empfohlen werden.Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Eine weitere spannende Phase-III-Studie (ARCHER 1050) ist der Head-to-Head-Vergleich der Substanzen Dacomitinib und Gefitinib. Beides sind EGFR-TKIs, wobei Dacomitinib – ähnlich wie Afatinib – eine Substanz der zweiten Generation ist, die gegen alle HER-Familienmitglieder wirkt und irreversibel am EGFR bindet. Bereits bekannt ist ein Head-to-Head-Vergleich der Substanzen Gefitinib und Afatinib. Allerdings war dies nur eine Phase-II-Studie, bei der zwei von drei Endpunkten (progressionsfreies Überleben [PFS], Zeit bis zur Progression [TTP; time to progression]) positiv für Afatinib waren. Für das Gesamtüberleben (OS) liegt bei derzeit 76% Reifegrad der Studie noch keine Signifikanz vor [4].

Im Vergleich zu Gefitinib zeigte Dacomitinib in der beim ASCO-Kongress präsentierten Studie ebenfalls einen signifikanten und klinisch relevanten Vorteil im PFS von 14,7 Monaten vs. 9,2 Monate (HR = 0,59; p < 0,0001) [5]. Die Überlebensdaten liegen noch nicht vor. In der Subgruppenanalyse scheint sich der Effekt allerdings vor allem bei Asiaten niederzuschlagen, mit einer HR von 0,51. Bei den Nichtasiaten zeigte sich lediglich eine HR von 0,89 (95-%-Konfidenzintervall [KI]: 0,57–1,39). Unterschiede zwischen dem Erst- und Zweitgenerations-TKI zeigten sich auch in der Nebenwirkungsrate. Besonders die Grad-3-Nebenwirkungen in Bezug auf Diarrhoe, Paronychie, Rash und Stomatitis waren unter Dacomitinib deutlich höher. Vermutlich war dies auch der Grund für eine signifikante Verbesserung in der Gesamtlebensqualität für Gefitinib.

Die Entwicklung im Bereich der Tyrosinkinaseinhibitoren bei ALK-translozierten NSCLCs geht sehr schnell. Es liegen bereits Zulassungen für die drei Substanzen Crizotinib, Ceritinib und Alectinib vor. Dabei ist bisher lediglich Crizotinib für die Erstlinientherapie zugelassen.

In einem Head-to-Head-Vergleich im Rahmen einer Phase-III-Studie (ALEX) zwischen Crizotinib und Alectinib sollte nun der Favorit für die Erstlinientherapie bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC festgestellt werden [6]. Die Studie, in die 303 Patienten randomisiert wurden, zeigte einen ganz klaren Vorteil für die Substanz Alectinib. So war der primäre Endpunkt PFS mit einer HR von 0,47 signifikant besser (11,1 Monate versus noch nicht erreichtem medianem PFS) (Abb. 2).

Aber auch der Vorteil von Alectinib bei Vorliegen von Hirnmetastasen (immerhin in ca. 40% der Fälle in beiden Armen) mit einer HR von 0,4 spricht für sich. Darüber hinaus war Alectinib mit einer Grad-3- bis -5-Nebenwirkungsrate von 41% vs. 50% besser verträglich. Schwere Nebenwirkungen – insbesondere Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Ödeme – traten seltener auf. Die Autoren appellierten in ihrer Zusammenfassung, dass Alectinib der neue Standard bei der palliativen Erstlinientherapie bei ALK-translozierten NSCLCs werden sollte.

Abb. 2: Crizotinib und Alectinib: signifikant besseres PFS unter Alectinib (modifiziert nach [6])

„Der Meinung der Autoren muss man sich anschließen. Nach erfolgter Zulassung für die Erstlinientherapie (die derzeit noch nicht vorliegt) sollte die Substanz Alectinib eingesetzt werden. Das Argument, dass Alectinib auch in der Sequenztherapie in der Zweit- oder Drittlinie sinnvoll sei, zieht hier nicht, da bereits eine Reihe weiterer Substanzen, die bei Alectinib-Versagen wirksam sind, wie etwa Lorlatinib oder Brigatinib, in der fortgeschrittenen klinischen Prüfung sind.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Fazit

  • Die adjuvante Therapie mit Gefitinib über zwei Jahre in der adjuvanten Situation nach kurativer Resektion in den UICC-Stadien IIA–IIIA zeigte einen signifikanten und klinisch relevanten Vorteil für das mediane krankheitsfreie Überleben (DFS). Allerdings waren nur Asiaten eingeschlossen und das 3-Jahres-DFS mit einem Unterschied von nur 7% nicht mehr so überzeugend. Abgesehen vom fehlenden Zulassungsstatus kann eine Empfehlung für eine adjuvante Therapie mit einem TKI bei EGFR-mutationspositiven NSCLC-Patienten aufgrund der Daten derzeit nicht gegeben werden.
  • In einem Head-to-Head-Vergleich der EGFR-TKIs Gefitinib und Dacomitinib im Rahmen einer offenen randomisierten Phase-III-Studie zeigte sich Dacomitinib im primären Endpunkt Progressionsfreies Überleben (PFS) deutlich und signifikant im Vorteil, mit einem Unterschied von 5,5 Monaten. Allerdings liegen die Gesamtüberlebensdaten noch nicht vor und möglicherweise sind auch hier die asiatischen Patienten die größeren Profiteure. Außerdem muss die deutlich höhere Toxizität von Dacomitinib mit Einfluss auf die Lebensqualität berücksichtigt werden.
  • Bei NSCLCs mit einer ALK-Translokation zeigte sich in einer Phase-III-Studie Alectinib bei der palliativen Erstlinientherapie der Substanz Crizotinib deutlich überlegen. Die HR für das progressionsfreie Überleben der Gesamtgruppe lag bei 0,47. Für Patienten mit Hirnmetastasen lag sie zu Beginn der Therapie sogar bei 0,4. Auch sekundäre Endpunkte wie die Ansprechrate (ORR), die Dauer des Ansprechens (DOR) sowie die Nebenwirkungsrate waren deutlich besser. Alectinib ist damit die neue Substanz der Erstlinientherapie bei Patienten mit ALK-transloziertem NSCLC.

Fortgeschrittenes NSCLC: neue Strategien zur Behandlung bei Krankheitsprogression

Beim metastasierten NSCLC, das etwa 60% der Primärdiagnosen ausmacht, handelt es sich um eine Erkrankung mit schlechter Prognose und rein palliativem Ansatz. Umso wichtiger ist es, Therapiekonzepte zu entwickeln, die in einer geeigneten Sequenz idealerweise immer wieder zu einem progressionsfreien Zeitraum führen. Ziel ist ein möglichst langes Gesamtüberleben bei ausreichend guter Lebensqualität. Das Augenmerk bei diesem ASCO-Kongress richtete sich daher auch vermehrt auf den Zeitraum nach der Erstlinientherapie.

Die KEYNOTE-024-Studie hat nach ihrer Vorstellung auf dem ESMO-Kongress 2016 in Kopenhagen dazu geführt, dass sich die Erstlinientherapie für viele Patienten komplett gewandelt hat. Statt der klassischen platinbasierten Kombinationstherapie wird nun bei einer PD-L1-Expression von über 50% eine immunonkologische Therapie mit Pembrolizumab eingesetzt, wenn keine Treibermutation oder Kontraindikationen vorliegen [7]. Dennoch erfahren die meisten Patienten einen Progress ihrer Erkrankung. Daher ist es sinnvoll, auch die Wirksamkeit der nachfolgenden Therapien zu beleuchten. Das hier verwendete und von der EMA definierte Zielkriterium heißt „PFS2“ und addiert sich aus dem progressionsfreien Intervall der Erst- und Zweitlinie.

Es zeigte sich trotz einer hohen Cross-over-Rate von Patienten, die zunächst eine Chemotherapie erhalten hatten (> 60%), dass es wirksamer ist, in der Erstlinie mit Pembrolizumab zu beginnen [8]. Das PFS2 war in diesem Arm mit 18,3 Monaten signifikant und klinisch relevant verlängert (gegenüber 8,4 Monaten unter Chemotherapie; HR = 0,45; p < 0,001) (Abb. 3). In der Kaplan-Meier-Kurve scheint sich unter der Erstlinientherapie mit Pembrolizumab ein Plateau abzuzeichnen. Dies transferiert sich in ein signifikant längeres Überleben. Während das mediane Gesamtüberleben im Pembrolizumab-Arm noch nicht erreicht ist, sieht man doch an den aktuellen 18-Monats-Überlebensdaten einen beeindruckenden Unterschied von 61,2% vs. 43% (HR = 0,63; p < 0,003).

Abb. 3: Pembrolizumab vs. Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC: Vorteil im PFS2 für Patienten mit Pembrolizumab-Erstlinientherapie (modifiziert nach [8])

“Die aktualisierten Daten zu Pembrolizumab in der Erstlinie erhärten die vorläufigen Ergebnisse, die ja bereits einen deutlichen Überlebensvorteil für die Immunonkologie gezeigt hatten. Selbst mit einer PD-1-Antikörpertherapie in der Zweitlinie kann dieser Effekt nicht mehr eingeholt werden. Für die Klinik bedeutet das, alle NSCLCs vor Beginn einer palliativen Erstlinientherapie auf Vorliegen einer PD-L1-Expression zu testen und im Fall einer hohen Expression von über 50% mit Pembrolizumab zu behandeln.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Über den Progress hinaus zu behandeln ist eine Therapiestrategie, die aus dem Bereich der Treibermutationen stammt. Hier werden häufig bei weiterhin guter klinischer Verträglichkeit und nur langsamem Tumorwachstum die Tyrosinkinaseinhibitoren weiter verabreicht. Die Möglichkeit, über den Progress hinaus zu behandeln, war auch in der OAK-Studie vorgesehen. Die diesbezüglichen Daten wurden auf dem ASCO-Kongress vorgestellt [9]. Es konnte gezeigt werden, dass 7% der Patienten nach dem Progress noch einmal ein Ansprechen der Zielläsion hatten, weitere 49% zeigten noch einmal einen stabilen Krankheitsverlauf. Auch im Hinblick auf das Gesamtüberleben scheinen die Patienten, bei denen über den Progress hinaus therapiert wurde, einen Benefit gehabt zu haben. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 12,7 Monaten. Interessanterweise lag das Gesamtüberleben bei den Patienten, die nach Progress gleich eine Zweitlinientherapie erhalten haben, nur bei 8,8 Monaten. Wenn keine Therapie mehr verabreicht werden konnte, betrug das mediane Überleben 2,2 Monate. Die Autoren folgerten, dass bei guter Verträglichkeit eine Therapie über den Progress hinaus möglich ist, wenn der Patient klinisch stabil ist. Eine weiterführende prospektive Studie ist geplant.

„Wenngleich diese Daten mit Vorsicht zu genießen sind, da sie nicht randomisiert erhoben wurden und daher immer mit der Gefahr eines systematischen Fehlers einhergehen, kann in der klinischen Praxis durchaus darüber nachgedacht werden, in dem einen oder anderen Fall über den Progress hinaus zu behandeln. Entscheidend ist, dass der Patient klinisch von der Therapie profitiert und der Progress nicht eine ‚Hyperprogression‘ darstellt. Dabei ist Hyperprogression definiert als ein überproportional schnelles Tumorwachstum bereits beim ersten Staging nach Therapiebeginn, das dem mehr als Zweifachen der ursprünglichen Tumorgröße nach RECIST-Kriterien entspricht“ [10]. Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Die Erhaltungstherapie in der palliativen Erstlinie des NSCLC war das große Thema der Ära vor der Immunonkologie. Durch eine „continuous maintenance“-Therapie mit einer Substanz aus der Erstlinie oder einer „switch maintenance“, die im Wesentlichen einer vorgezogenen Zweitlinientherapie entsprach, konnten hier moderate Verbesserungen im Gesamtüberleben erzielt werden. Aus dieser Zeit stammen zwei Studien, die damals wichtige Fragestellungen klären sollten. Diese sind nun fertig rekrutiert und wurden auf dem ASCO-Kongress dargestellt.

Die erste Studie (IFCT-GFPC-1101) aus Frankreich beschäftigte sich mit dem Unterschied zwischen „continuous maintenance” und „switch maintenance” in einem direkten Vergleich beider Therapiestrategien [11]. Im einen Arm wurde nach Ansprechen auf eine Behandlung mit Cisplatin/Gemcitabin auf die Substanz Pemetrexed gewechselt (bei stabiler Erkrankung [SD]) oder mit Gemcitabin weiterbehandelt (bei Ansprechen). Im Kontrollarm wurde die Pemetrexed-Erhaltungstherapie fortgesetzt, wenn es mindestens zu einer stabilen Krankheitssituation (SD) unter der Kombination mit Cisplatin/Pemetrexed gekommen war. Es zeigte sich kein signifikanter oder klinisch relevanter Unterschied im primären Endpunkt Gesamtüberleben (median 10,4 vs. 10,8 Monate; HR = 0,99; p = 0,85) zwischen den Konzepten.

In der zweiten Studie wurde ein Konzept der antiangiogenetischen Therapie mit Bevacizumab über alle Therapielinien verglichen mit einem Regime, in dem nur in der Erstlinientherapie (einschließlich Maintenance) mit diesem VEGF-Antikörper behandelt wurde [12]. Beiden Therapiearmen lag eine platinhaltige Chemotherapie nach Wahl zugrunde sowie eine Weiterführung der Therapie über mehrere Linien (standard of choice). Auch diese gut gemachte Phase-III-Studie (AvaALL) konnte keinen signifikanten Unterschied im primären Endpunkt Gesamtüberleben zeigen (median 11,9 Monate im Bevacizumab-Arm vs. 10,2 Monate; HR = 0,84; p = 0,11). Lediglich der sekundäre Endpunkt „Zeit bis zur Progression“ in der Zweit- und Drittlinie war unter der antiangiogenetischen Dauertherapie statistisch signifikant, aber nicht klinisch relevant besser.

„Das Konzept einer Antiangiogenese über alle Linien muss im Zeitalter von immunonkologischer Therapie neu beleuchtet werden, da es synergistische Effekte zwischen VEGF/VEGF-R-Inhibition und Checkpointinhibitoren zu geben scheint. Die hier gewonnenen Daten, die noch aus einer Zeit vor der Immuntherapie stammen, helfen leider nicht weiter. Darüber hinaus wäre es wünschenswert gewesen, wenn die Antiangiogenese bereits in der Erstlinie randomisiert worden wäre.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Fazit

  • Die aktualisierten Daten der KEYNOTE-024-Studie zur Erstlinientherapie mit Pembrolizumab gegenüber einer Chemotherapie bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression über 50% zeigen, dass sich der Gesamtüberlebensvorteil für die immunonkologische Therapie in der Erstlinie fortsetzte. Nach nunmehr 19 Monaten Verlaufsbeobachtung ist für diesen Arm das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht. Die Daten bestätigen auch im PFS2, dass es erstens notwendig ist, vor Beginn einer Erstlinientherapie eine Immunhistochemie mit PD-L1 durchzuführen und dass zweitens Patienten mit einer hohen Expression in der Erstlinie einer immunonkologischen Therapie mit Pembrolizumab zugeführt werden sollten.
  • Über den Progress hinaus zu therapieren war im Studiendesign der OAK-Studie vorgesehen. Es konnte gezeigt werden, dass diese Patientengruppe zu 49% – zumeist bis zur nächsten Bestandsaufnahme – noch einmal eine stabile Krankheitssituation (SD) hatte. Auch das Gesamtüberleben war mit 12,7 Monaten keinesfalls schlechter als bei den Patienten, die gleich eine Zweitlinientherapie erhalten hatten. Wenn auch diese Daten einem systematischen Fehler unterliegen, da nicht randomisiert untersucht wurde, bestärken sie zumindest die Hypothese, in einzelnen Fällen mit klinischer Stabilität über den radiologischen Progress hinaus behandeln zu können.
  • Das Konzept der „switch maintenance“ (Cis/Gem-Pem) wurde mit dem Konzept der „continuous maintenance“ (Cis/Pem-Pem bzw. Cis/Gem-Gem) verglichen. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Vorgehensweisen. Die Autoren folgerten, dass beide Konzepte vertretbar sind, die Therapie mit Gemcitabin jedoch kostengünstiger ist.
  • Die Therapie mit dem VEGF-Antikörper Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie über mehrere Therapielinien hat keine prädiktive Bedeutung für das Überleben. Im Vergleichsarm, bei dem die Antikörpertherapie ab der Zweitlinie abgesetzt wurde, zeigte sich kein prognostischer Nachteil für die Patienten. Lediglich die Zeit bis zur Progression in der Zweit- und Drittlinie wurde signifikant, aber nicht klinisch relevant verlängert. Die Studie machte keine Aussage darüber, inwieweit die Patienten der Erstlinien- beziehungsweise Erhaltungstherapie von der Zugabe von Bevacizumab profitieren.

Fortgeschrittenes NSCLC: Optionen bei älteren/unfitten Patienten

Anders als bei vielen anderen Tumorentitäten ist das NSCLC gekennzeichnet durch ein relativ hohes Erkrankungsalter von im Median 65 bis 70 Jahren. Dazu kommt, dass viele Patienten aufgrund des chronischen und langjährigen Nikotinabusus respiratorische (z. B. COPD) und kardiovaskuläre (z. B. KHK) Komorbiditäten aufweisen. Folglich sind in klinischen Studien diese Patienten zumeist unterrepräsentiert. Aufgrund der fehlenden Datenlage führt dies zwangsläufig zu Einschränkungen bei den Therapiemöglichkeiten. Umso wichtiger sind klinische Studien, die sich gerade mit diesem Patientenkollektiv beschäftigen und Daten generieren, die zu einer verbesserten Versorgung dieser Patienten im klinischen Alltag führen.

Lange erwartet wurden die Daten der Phase-III-Studien MILES-3 und MILES-4, bei denen bei älteren Patienten ab 70 Jahren eine Monotherapie (Gemcitabin, Pemetrexed) unverblindet, aber randomisiert mit einer Kombinationstherapie dieser Substanzen mit Cisplatin verglichen wurde. Auf dem diesjährigen ASCO-Kongress wurden nun die Daten vorgestellt [13]. Es zeigte sich trotz eines verbesserten Ansprechens auf die Kombinationstherapie und eines um sechs Wochen verbesserten progressionsfreien Überlebens (3 vs. 4,6 Monate) keine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens gegenüber der Monotherapie. Nicht verwunderlich war, dass im Kombinationschemotherapie-Arm die Nebenwirkungsrate deutlich erhöht war – insbesondere die Knochenmarkstoxizität.

„Cisplatin ist sicher kein geeigneter Kombinationspartner bei der Therapie älterer Patienten ab 70 Jahren mit NSCLC. Hier zeigt sich eine Monotherapie äquieffektiv und deutlich besser verträglich. Wenn eine Kombinationstherapie eingesetzt werden soll, was bei „fitten“ älteren Patienten durchaus möglich ist, empfiehlt sich Carboplatin, eventuell in Kombination mit nab-Paclitaxel.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Die Kombinationstherapie aus Carboplatin und nab-Paclitaxel ist eine zugelassene und etablierte Erstlinientherapie des NSCLC. Daten aus klinischen Studien konnten bereits zeigen, dass gerade ältere Patienten von dieser Therapie profitieren [14]. Die beim ASCO-Kongress präsentierte Abound.70+-Studie untersuchte nun bei älteren Patienten ab 70 Jahren, inwieweit eine Änderung des Therapieschemas mit einer Woche Pause zwischen den dreiwöchigen Therapiezyklen zu einer Verbesserung der Verträglichkeit führt [15]. Der primäre Endpunkt dieser zweiarmigen Studie, nämlich eine signifikante Änderung des Nebenwirkungsprofils mit weniger Neuropathie und Myelosuppression im Therapie-Pause-Arm, wurde nicht erreicht. Überraschenderweise zeigte sich aber eine signifikante Verbesserung des Ansprechens von 24% auf 40% (p = 0,0376), wenn die Therapie zwischen den Zyklen eine Woche pausiert wurde. Dies setzte sich auch in eine annähernde Verdopplung des medianen progressionsfreien Überlebens von 3,6 auf 7 Monate um (HR = 0,48; p = 0,0019). Auch ein Trend zum besseren Gesamtüberleben konnte gesehen werden; dafür war die Studie jedoch mit jeweils 70 Patienten in beiden Armen nicht gepowert. Die Autoren begründen die Verbesserung der Wirksamkeit mit einer höheren Chemotherapiemenge, die appliziert werden kann, wenn man durch die Woche Pause die Patienten „wieder zu Kraft“ kommen lässt.

“Diese Studie zeigt sehr schön, wie eine geringe Veränderung in der Applikation dramatische Auswirkungen auf die Wirksamkeit haben kann. Gerade Patienten ab 70 Jahren sollte diese Woche Abstand im wöchentlichen Trott der Therapie „gegönnt“ werden.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Patienten mit einem schlechten Allgemeinzustand mit ECOG-PS-2 sind in aller Regel von Studien ausgenommen. Da es schwierig vorherzusagen ist, ob die Patienten von einer Therapie profitieren, werden sie im klinischen Alltag oft „sicherheitshalber“ nur mit besten supportiven Maßnahmen (BSC) behandelt. Denn ein letzter Rest an Lebensqualität soll nicht durch eine Chemotherapie zerstört werden. 40 Patienten mit NSCLC und einem Allgemeinzustand von PS-2 wurden in einer Erstlinientherapie mit Carboplatin und nab-Paclitaxel behandelt [16]. Allerdings wurde das Schema leicht abgeändert und Carboplatin mit AUC 5 (sonst AUC 6) dosiert. Außerdem wurde nab-Paclitaxel in der Dosis von 100 mg/m2 nur an den Tagen 1 und 8 (sonst auch Tag 15) eines 21-tägigen Rhythmus gegeben. Es konnte gezeigt werden, dass damit für diese prognostisch schlechte Gruppe ein vergleichsweise gutes progressionsfreies (median 4,4 Monate) und Gesamtüberleben (median 7,7 Monate) erreicht werden konnte. Entscheidender ist aber, dass sich die Lebensqualität unter der Therapie verbesserte.

Fazit

  • Eine Kombinationschemotherapie mit Cisplatin zeigte keine Verbesserung des primären Endpunktes Gesamtüberleben im Vergleich zu einer Monotherapie bei NSCLC-Patienten über 70 Jahren. Jedoch waren die Toxizitäten deutlich erhöht. Cisplatin ist im Gegensatz zu Carboplatin kein geeigneter Kombinationspartner bei dieser Patientenpopulation.
  • Ältere Patienten über 70 Jahre mit NSCLC haben oft nur eingeschränkte Reserven und brechen oftmals die Chemotherapie ab. Eine Therapie mit Carboplatin und nab-Paclitaxel, die eine Woche Pause zwischen den dreiwöchentlichen Zyklen erlaubt, führte in einer kleinen Studie zu einer signifikanten Verbesserung der Wirksamkeit. Da es zu keiner Veränderung der verabreichten Dosis kommt, kann diese Abweichung von der Zulassung guten Gewissens durchgeführt werden.
  • Bei Patienten mit einem schlechten Allgemeinzustand PS-2 werden antitumoröse Therapien oftmals sehr zurückhaltend eingesetzt. Eine Kombinations-Chemotherapie in reduzierter Form, bestehend aus Carboplatin AUC5 Tag 1 und nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 eines dreiwöchentlichen Schemas, ist machbar und führte bei 40 Patienten zu einer Verbesserung der Lebensqualität.

Chemotherapie plus Immuncheckpoint-Inhibitoren beim NSCLC

Die Chemotherapie in Kombination mit einem immunonkologischen Konzept stellt ein neues Konzept der Erstlinientherapie des metastasierten NSCLC dar und hat überraschenderweise bereits eine Zulassung von der FDA erhalten. Konkret geht es um eine Chemotherapie bei nichtplattenepithelialen NSCLCs, die mit Carboplatin/Pemetrexed+Pembrolizumab (CPP) behandelt werden. Die zugrundeliegende Studie, die zur Zulassung geführt hat, ist die Kohorte G der KEYNOTE-21-Studie, bei der CP+P vs. Chemotherapie alleine (CP) verglichen wurde und deren Hauptzielkriterium das Ansprechen (ORR) war. Dieses Zielkriterium wurde erreicht.

Zu dieser Studie wurden nun aktuelle Daten vorgestellt [17]. Das Ansprechen war signifikant verlängert mit aktuell 56,7% für die Dreierkombination vs. 30,2% für die Chemotherapie-Gruppe (p = 0,0016). Auch das 12-monatige PFS war signifikant besser mit 56,4% vs. 33,9% (HR = 0,5; p=0,0038). Im Gesamtüberleben zeichnete sich noch keine Signifikanz ab, wenn auch die Kaplan-Meier-Kurven zugunsten eines Vorteils für die Dreierkombination auseinandergehen. Hier ist zu berücksichtigen, dass es zu einem Cross-over im Chemotherapie-Arm von 75% gekommen ist. Leider gibt es keinen Biomarker, der den Benefit der Dreierkombination prädizieren kann, da sowohl Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren sowie Patienten mit sehr ausgeprägtem Expressionsgrad von über 50% ein Ansprechen auf die Therapie zeigten.

„Wenn auch die ersten Signale aus dieser Studie sehr spannend sind, reichen die Ergebnisse nicht aus, um gleichsam mit der „Gießkanne“ alle Patienten automatisch in der Erstlinie mit C/P+P zu behandeln. Eine Zulassung in Deutschland aufgrund dieser Daten erscheint daher fraglich. Phase-III-Studien, die derzeit laufen, müssen diese Ergebnisse erst bestätigen. Zudem müssen die ökonomischen Folgen dieser Dreierkombination kritisch hinterfragt werden und die nachfolgenden therapeutischen Optionen in der Zweit- und Drittlinie in die Überlegungen miteinbezogen werden.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Die Ergebnisse zweier weiterer Studien (beides Phase-I-Studien) in der Kombination Chemotherapie mit Checkpointinhibitor wurden auf dem ASCO-Kongress als Poster vorgestellt.

Mit einem Ansprechen von 50% bei insgesamt 20 Patienten ist die Kombination aus Carboplatin+nab-Paclitaxel+Nivolumab etwa ähnlich wirksam wie die oben beschriebene Kohorte G der KEYNOTE-21-Studie [18]. Auch das progressionsfreie Überleben ist mit 10,5 Monaten vergleichbar. Die Wirksamkeit zeigte sich sowohl bei plattenepithelialen als auch bei nichtplattenepithelialen Tumoren. Daten zur PD-L1-Expression wurden nicht gezeigt.

Atezolizumab, ein PD-L1-Inhibitor, wurde in einer fünfarmigen Studie mit verschiedenen platinbasierten Chemotherapie-Regimen kombiniert, nämlich Carboplatin+Paclitaxel (Arm C), Carboplatin+Pemetrexed (Arm D) und Carboplatin+nab-Paclitaxel (Arm E) [19]. Bei sehr kleinen Fallzahlen von etwa 25 Patienten in jedem Arm sind die Ergebnisse ebenfalls nur hypothesengenerierend. Besonders gut waren dabei die Wirksamkeitsdaten im Arm D mit einer Ansprechrate von 68%, einem progressionsfreien Überleben von median 8,4 Monaten und einem medianen Gesamtüberleben von 18,9 Monaten.

Fazit

  • Verschiedene Konzepte einer palliative Erstlinientherapie, bestehend aus einer platinbasierten Kombinationschemotherapie und einem PD1- beziehungsweise PD-L1-Antikörper, werden derzeit in einer Vielzahl von klinischen Studien beim NSCLC überprüft.
  • Bisher liegen nur Phase-I-Daten mit einer sehr überschaubaren Anzahl von Patienten vor. Zusätzlich sind die Überlebensdaten noch nicht „reif“. Ein biomarkergetriebenes Konzept ist derzeit nicht erkennbar.
  • Die Kombination aus Chemo- und Immuntherapie scheint machbar, mit einer Verbesserung der Effektivitätsdaten im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie.
  • Auch das Nebenwirkungsprofil ist beherrschbar und resultiert vor allem aus der Toxizität der Chemotherapie, wenn auch die Nebenwirkungsrate insgesamt höher ist.
  • Phase-III-Studien, die das Kombinationskonzept mit der klassischen platinbasierten Chemotherapie vergleichen, müssen diese spannenden Daten bestätigen. Zusätzlich müssen dringend Prädiktoren gefunden werden, insbesondere um diejenigen Patienten zu identifizieren, die nicht von dieser neuartigen Therapie profitieren.

Neue Entwicklungen zur Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren

Die Therapie mit immunonkologischen Substanzen hat bei vielen Tumorentitäten einen wahren Hype ausgelöst, so auch beim NSCLC. Mittlerweile ist bei fast allen Patienten mit metastasierten Lungentumoren die Therapie mit einem PD-1-Antikörper im Laufe der palliativen Therapie vorgesehen. Bei hoher Expression von PD-L1 von über 50% in der Immunhistochemie (IHC) ist nach Ausschluss einer aktivierenden EGFR-Mutation oder einer EML4-ALK-Translokation die Therapie mit Pembrolizumab Standard. In der Zweitlinientherapie können derzeit Pembrolizumab (> 1% PD-L1-Expression) und Nivolumab (ohne IHC-Testung) eingesetzt werden. Jedoch wird auch in der klinischen Praxis zunehmend deutlich, dass nicht alle Patienten von dieser Therapie profitieren. Klinische und molekulare Faktoren, die prädiktiv Einfluss nehmen, sind daher dringend erforderlich.

In der KEYNOTE-010-Studie wurde Pembrolizumab in der Zweitlinientherapie gegen Docetaxel getestet. Retrospektiv wurden nun unabhängige Prognosefaktoren für ein verbessertes Gesamtüberleben unter immunonkologischer Therapie erarbeitet [20]. Tab. 1 zeigt die Faktoren, die signifikant mit einem verbesserten Gesamtüberleben (OS) unter Therapie mit Pembrolizumab assoziiert waren.

Tab. 1: Unabhängige Prognosefaktoren für ein verbessertes Gesamtüberleben unter immunonkologischer Therapie mit Pembrolizumab (modifiziert nach [20])

"Ob im Umkehrschluss allen anderen Patienten in der Zweitlinientherapie ein anderes Therapiekonzept, also eine klassische Chemotherapie, angeboten werden sollte, beantwortet diese Post-hoc-Analyse nicht. Gerade bei zumeist guter Verträglichkeit der Immuntherapie und oft ausgeprägtem Therapiewunsch sollte mit dem Patienten immer ein individuelles Therapiekonzept unter Nennung der Vor- und Nachteile erarbeitet werden.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Ein weiteres Problem, mit dem Onkologen immer wieder konfrontiert sind, ist die Veränderung der Tumorlast unter einer immunonkologischen Therapie, insbesondere da ein sogenannter Pseudoprogress von anderen Tumorentitäten wie etwa dem Melanom beschrieben wird. Dabei ist ein Pseudoprogress kein Progress im eigentlichen Sinn, sondern ein immunbedingtes Phänomen, bei dem der Tumor durch die Infiltration von Immunzellen zunächst in der Bildgebung größer erscheint, um sich dann beim nächsten Staging als abgebauter Tumor mit deutlich geringerer Größe zu präsentieren [21]. Wie soll ein Progress nach RECIST unter Therapie beim NSCLC gewertet werden? Daten dazu wurden beim ASCO-Kongress von Nishino et al. präsentiert [22]. Sie untersuchten bei 160 Patienten die Veränderung der Tumorlast unter einer Therapie mit Nivolumab oder Pembrolizumab. Gemäß der Definition eines Progresses (PD) wurde der Grenzwert bei 20% Vermehrung der Tumorlast gesetzt. Sie konnten zeigen, dass nur bei Patienten, die während der gesamten Therapie unter dieser Marke von 20% blieben, ein langfristiges Gesamtüberleben von im Median 12,4 Monaten zu beobachten war. Patienten mit Progress hatten dagegen nur ein Überleben von median 4,6 Monaten (p < 0,001). Auf die Art der weiterführenden Therapie, die ja auch prognosebestimmend ist, wurde nicht eingegangen. Festzustellen war aber, dass nur ein Patient (0,6%) einen Pseudoprogress entwickelte.

Auch wenn die immunonkologische Therapie gut vertragen wird, zeigen sich in der klinischen Praxis immer wieder sogenannte immunvermittelte Nebenwirkungen (irAE; immune related adverse events). Auch wenn sich diese meist gut behandeln lassen, stellt sich für den Therapeuten die Frage, ob nach einer Verbesserung der Symptome mit der Therapie fortzufahren ist oder ob sie abgesetzt werden sollte. Dieser Frage gingen Santini et al. in einer retrospektiven Analyse nach [23]. Es zeigte sich bei 482 Patienten eine irAE-Rate von 14,7%. Bei etwa der Hälfte der Patienten mit Nebenwirkungen wurde die Therapie abgesetzt, die andere Hälfte wurde weiterbehandelt. Von den Letztgenannten zeigten sich wieder bei der Hälfte ein weiteres Mal irAE im Laufe der Therapie. Davon verliefen zwei tödlich (jeweils ein Fall von Pneumonitis und Colitis). Ein erneutes irAE trat vor allem bei Patienten auf, die wegen des ersten irAE hospitalisiert werden mussten oder bei denen das irAE in den ersten drei Monaten der Therapie auftrat. Lediglich 3 von 38 Patienten, bei denen die Therapie nach irAE fortgesetzt wurde, sprachen im Verlauf auf die immunonkologische Substanz an.

Owen et al. gingen gezielt der Frage nach, inwieweit Patienten mit irAE unter immunonkologischer Therapie ein besseres Gesamtüberleben haben als Patienten ohne diese spezifischen Nebenwirkungen [24]. Retrospektiv konnten 27 Patienten mit irAE ausgewertet werden. Es zeigte sich, dass diese Patienten ein besseres Gesamtüberleben aufwiesen, wenn das Ereignis später als drei Monate nach Beginn der Therapie stattfand. Offensichtlich muss auch die Art der irAE unterschieden werden. So profitierten Patienten mit Hyperthyreose im weiteren Verlauf, Patienten mit Pneumonitis hingegen nicht. Die Anzahl weiterer irAE im Laufe der Therapie wurde nicht genannt.

„Aufgrund der kleinen Fallzahl muss diese retrospektive Auswertung von Owen et al. sehr kritisch gesehen werden. Bevor nicht größere Datensätze vorliegen, sollte ein irAE nicht als positiver prognostischer Faktor gewertet werden.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Patienten mit Autoimmunerkrankungen wurden bisher in allen Studien zur Therapie mit immunonkologischen Substanzen ausgeschlossen. In der klinischen Praxis muss der Arzt aber von Fall zu Fall und im individuellen Gespräch entscheiden, ob dennoch eine solche Therapie zum Einsatz kommt, insbesondere wenn alle anderen Therapieoptionen ausgeschöpft sind oder die Chemotherapie nicht vertragen wurde. Dieser Fragestellung wurde in einer retrospektiven Auswertung von 46 Patienten mit NSCLC und Autoimmunerkrankung (zumeist rheumatoide Arthritis oder entzündliche Darmerkrankung), die eine immunonkologische Therapie erhielten, nachgegangen [25]. Überraschenderweise zeigte sich, dass die Therapie bei den meisten Patienten gut und ohne größere irAE vertragen wurde. Dabei hatten 13% zu Beginn der immunonkologischen Therapie eine aktive autoimmunologische Krankheitssituation und 19% standen unter spezifischer Therapie. Lediglich zwei Patienten (beide mit Arthritis) benötigten Steroide, bei drei Patienten musste die immunonkologische Therapie pausiert werden. Insgesamt 26% der Patienten entwickelten eine irAE, die unabhängig von der Autoimmunerkrankung war. Grad-4- und -5-Toxzitäten traten in dieser retrospektiven Analyse nicht auf.

„Diese Daten stimmen etwas optimistisch, Patienten mit Autoimmunerkrankung eine immunonkologische Therapie nicht grundsätzlich und immer vorzuenthalten. Dennoch empfiehlt sich im Einzelfall das Gespräch mit dem Patienten und der Hinweis auf die Fachinformation. Außerdem müssen solche Patienten sehr engmaschig kontrolliert werden, gegebenenfalls auch interdisziplinär mit einem Rheumatologen.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Fazit

  • Unabhängige Prognosefaktoren für einen Überlebensvorteil unter einer PD-1-Therapie mit Pembrolizumab sind neben einer hohen IHC-Expression von PD-L1 über 50% unter anderem auch ein sehr guter Allgemeinzustand (ECOG-PS 0), eine eher niedrige Tumorlast (Tumorgröße < 80 mm) sowie ein normaler LDH-Wert. Bei anderen Patienten sollte gegebenenfalls ein anderes Therapiekonzept in Betracht gezogen werden, wenn hierfür auch keine prospektiven Daten verfügbar sind.
  • Zum Thema Pseudoprogress wurde eine retrospektive Arbeit gezeigt. Mit 0,6% war diese Form des Ansprechens auf eine immunonkologische Therapie beim NSCLC eine Seltenheit. In den anderen Fällen handelte es sich bei der Erhöhung der Tumorlast um mehr als 20% um einen Progress. Diese Patienten wiesen mit im median 4,6 Monaten eine sehr schlechte Prognose auf.
  • Wenn eine immunvermittelte Toxizität (irAE) unter einer immunonkologischen Substanz festgestellt wird und die Therapie nach der Verbesserung der Symptome fortgesetzt wird, kommt es in der Hälfte der Fälle wieder zu einer irAE. Ob Patienten mit einer irAE von einer Fortführung der Therapie profitieren, muss kritisch diskutiert und im Einzelfall mit dem Patienten besprochen werden. Gerade wenn die irAE innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der Therapie stattfindet, scheint der Patient häufig nicht von der Therapie zu profitieren. Die zugrundeliegenden Daten sind aber retrospektiv und an kleinen Fallzahlen erhoben worden.
  • Patienten mit Autoimmunerkrankungen sind von Studien zur immunonkologischen Therapie ausgeschlossen. Möglicherweise führt aber eine immunonkologische Therapie bei ihnen nicht häufiger zu irAE als bei Patienten ohne Autoimmunerkrankung. Erste retrospektive Daten weisen darauf hin und zeigen, dass irAE auch bei diesen Patienten beherrschbar sind. Dennoch muss solch eine Entscheidung im Einzelfall gut abgewogen, mit dem Patienten ausführlich besprochen und dieser während der Therapie engmaschig betreut werden.

Therapie beim fortgeschrittenen NSCLC: ein Blick in die Zukunft

Die Therapie des NSCLC mit zielgerichteten Medikamenten und Immuncheckpoint-Inhibitoren hat die Prognose dieser Erkrankung für bestimmte Patienten bereits deutlich verbessert. Jedoch zeigen sich immer wieder Fälle mit Progress. Insbesondere die Wirkweise immunonkologischer Substanzen ist im Detail noch nicht ausreichend verstanden und geeignete molekulare Marker, die präziser und prädiktiver als die PD-L1-Bestimmung sind, fehlen. Daher ist es ein Ansatz, die Checkpointinhibition mit PD-1- und PD-L1-Antikörpern noch effektiver zu gestalten, indem sie mit anderen Substanzen kombiniert werden. Die Chemotherapie scheint synergistisch zu wirken. Hier ist eine Kombination aus Carboplatin/Pemetrexed und Pembrolizumab kürzlich von der FDA zugelassen worden. Aber es besteht auch die Möglichkeit der Kombination mit antiangiogenetischen Substanzen oder weiteren Immunonkologika. Pars pro toto sollen hier zwei Ansätze dargestellt werden, von denen in ersten klinischen Studien auf dem ASCO-Kongress berichtet wurde.

Die Kombination von PD-1-Antikörpern in Kombination mit CTLA-4 ist nicht neu und wird bereits beim Melanom erfolgreich eingesetzt. Vorgestellt wurden nun die 2-Jahres-Überlebensdaten einer Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab in der Erstlinie des metastasierten NSCLC (Checkmate 012) [26].

Mit einem 2-Jahres-Gesamtüberleben von 49% für das Gesamtkollektiv und von 58% für die Patienten mit PD-L1-Expression zeigt die Studie eine gute Wirksamkeit dieser Kombination. Interessanterweise scheint der Therapieerfolg vom EGFR-Mutationsstatus nicht signifikant beeinflusst zu werden. Spannend sind auch Daten aus dem „swimmer plot“, die zeigen, dass bei manchen Patienten, die aus Toxizitätsgründen die Therapie abgesetzt haben, das Ansprechen dennoch über einen längeren Zeitraum anhält, zum Teil über zwei Jahre. Allerdings ist die Studie mit 77 Patienten sehr klein und die Wirksamkeit abhängig vom PD-L1-Status, sodass in dieser einarmigen Studie nicht klar gezeigt werden kann, welchen Zusatznutzen Ipilimumab aufweist.

Ein anderer immunonkologischer Ansatz besteht aus der Kombination von Pembrolizumab mit Epacadostat, einem Inhibitor des immunsuppressiv wirkenden Enzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase 1, kurz IDO1. Erste Ergebnisse einer Phase-I/II-Studie (ECHO-202/KEYNOTE-037) mit dieser Kombinationstherapie bei zumeist vorbehandelten Patienten mit metastasiertem NSCLC wurden auf dem ASCO-Kongress präsentiert [27]. Bei den ausgewerteten 40 Patienten lag die Ansprechrate bei 40%, die Rate an Krankheitsstabilisierung bei 63%. Die Therapie wurde gut vertragen. Häufigste Nebenwirkungen waren Fatigue, Gelenkbeschwerden, Rash und Leberenzymerhöhungen.

Eine Phase-III-Studie aufgrund dieser Daten ist sinnvoll und derzeit in Planung. Hier muss geklärt werden, welche Subgruppen von der Hinzunahme des IDO1-Inhibitors besonders profitieren.

Fazit

  • Nach zwei Jahren war etwa die Hälfte der Patienten, die bei metastasiertem NSCLC eine Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab in der Erstlinie erhalten hatten, noch am Leben. Diese Daten sind ein vielversprechendes Signal. Allerdings ist noch nicht klar, welche Patienten besonders von der Kombinationstherapie profitieren. Interessanterweise gibt es Patienten, die lediglich einmal therapiert wurden und ein lang anhaltendes Ansprechen aufwiesen.
  • Die Kombination von PD-1- und einem IDO1-Inhibitor (Epacadostat) zeigte ebenfalls in einer kleinen Phase-I/II-Studie eine Wirksamkeit beim NSCLC. Die Ansprechrate lag bei 40%; andere Wirksamkeitsdaten folgen noch. Bei ausreichend guter Verträglichkeit muss diese Kombination nun in einer Phase-III-Studie überprüft werden.

Quellen

  1. Goss GD et al. Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer: results of the NCIC CTG BR19 study. J Clin Oncol 2013; 31: 3320–3326.
  2. Kelly K et al. Adjuvant Erlotinib Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer (RADIANT): A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol 2015; 33: 4007–4014.
  3. Wu YL et al. Gefitinib (G) versus vinorelbine+cisplatin (VP) as adjuvant treatment in stage II-IIIA (N1-N2) non-small-cell lung cancer (NSCLC) with EGFR-activating mutation (ADJUVANT): A randomized, Phase III trial (CTONG 1104). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8500).
  4. Park K et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17: 577–589.
  5. Mok T et al. Dacomitinib Versus Gefitinib For The First-Line Treatment of Advanced EGFR Mutation Positive Non-Small Cell Lung Cancer (ARCHER 1050): A Randomized, Open-Label Phase III Trial. Presented at Oral Abstract Session: Lung Cancer – Non-Small Cell Metastatic, ASCO 2017, Chicago, abstract LBA9007.
  6. Shaw AT et al. Alectinib Versus Crizotinib in Treatment-Naive Advanced ALK Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Primary Results of the Global Phase III ALEX Study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA9008).
  7. Reck M et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016; 375: 1823–1833.
  8. Brahmer JR et al. Progression After the Next Line of Therapy (PFS2) and Updated OS Among Patients with Advanced NSCLC and PD-L1 TPS >=50% enrolled in KEYNOTE-024. Presented at Oral Abstract Session: Lung Cancer – Non-Small Cell Metastatic, ASCO 2017, Chicago, abstract 9000
  9. Gandara DR et al. Atezolizumab Treatment Beyond Disease Progression in Advanced NSCLC: Results from the Randomized Ph III OAK Study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9001).
  10. Champiat S et al. Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res 2017; 23: 1920–1928.
  11. Perol M et al. IFCT-GFPC-1101 Trial: A Multicenter Phase III Assessing a Maintenance Strategy Determined by Response to Induction Chemotherapy Compared to Continuation Maintenance with Pemetrexed in Patients (pts) with Advanced Non-Squamous (NSCLC). Presentend at Oral Abstract Session: Lung Cancer – Non-Small Cell Metastatic, ASCO 2017, Chicago, abstact 9003.
  12. Bennouna J et al. Efficacy and Safety Results from AvaALL: An Open-Label, Randomized Phase III Trial of Standard of Care (SOC) With or Without Continuous Bevacizumab (Bev) Treatment Beyond Progression (PD) in Patients (pts) with Advanced Non-Small Cell Lung cancer (NSCLC) Progressing After First-Line Bev and Chemotherapy (chemo). Presentend at Oral Abstract Session: Lung Cancer – Non-Small Cell Metastatic, ASCO 2017, Chicago, abstact 9004.
  13. Gridelli C et al. Efficacy of the Addition of Cisplatin to Single-Agent First-Line Chemotherapy in Elderly Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Joint Analysis of the Multicenter, Randomized Phase III MILES-3 and MILES-4 studies. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9002).
  14. Socinski MA et al. Safety and efficacy of weekly nab(R)-paclitaxel in combination with carboplatin as first-line therapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2013; 24: 314–321.
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  16. Gajra A et al. Safety and efficacy of nab-paclitaxel (nab-P)–based therapy in patients (pts) with non-small cell lung cancer (NSCLC) and performance status (PS) 2: Results from ABOUND.PS2. Presented at Poster Session: Lung Cancer – Non-Small Cell Metastatic, ASCO 2017, Chicago, abstract 9058.
  17. Papadimitrakopoulou V et al. First-line carboplatin and pemetrexed (CP) with or without pembrolizumab (pembro) for advanced nonsquamous NSCLC: Updated results of KEYNOTE-021 cohort G. Presented at Poster Session: Lung Cancer – Non-Small Cell Metastatic, ASCO 2017, Chicago, abstract 9094.
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  21. Chiou VL et al. Pseudoprogression and Immune-Related Response in Solid Tumors. J Clin Oncol 2015; 33: 3541–3543.
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  23. Santini FC et al. Safety of retreatment with immunotherapy after immune-related toxicity in patients with lung cancers treated with anti-PD(L)-1 therapy. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9012).
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  • Bildnachweis: „Chicago skyline viewed from Lincoln Park”: © Maria Sbytova/Fotolia

Aktuelle Daten zum Pankreaskarzinom vom ASCO 2017 in Chicago

Prof. Dr. med. Udo Vanhoefer, Kath. Marienkrankenhaus gGmbH, Hamburg

Die Einführung der beiden Therapieregime nab-Paclitaxel+Gemcitabin und FOLFIRINOX (Folinsäure, 5-Fluorouracil, Irinotecan, Oxaliplatin) hat die palliative Behandlungsoption des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms deutlich verbessert. Derzeit werden erste perioperative Therapiekonzepte mit beiden Regimen klinisch untersucht. Auch in der adjuvanten Therapie ist durch die 2016 erstmalig veröffentlichten Ergebnisse der ESPAC-4-Studie ein Fortschritt erzielt worden.

Adjuvante Behandlung

Mit der aktuellen Veröffentlichung der britischen ESPAC-4-Studie im Lancet [1] liegen die auf der letzten Jahrestagung der American Society for Clinical Oncology (ASCO) vorgestellten Daten zur adjuvanten Therapie mit Gemcitabin und Capecitabin als Vollpublikation vor. In dieser randomisierten multizentrischen Studie wurden insgesamt 732 Patienten nach erfolgter R0-Resektion entweder mit Gemcitabin+Capecitabin oder mit Gemcitabin alleine behandelt. Primärer Endpunkt dieser Studie war das Überleben. Von den 730 auswertbaren Patienten hatten im Gemcitabinarm 60% und im Kombinationsarm 61% der Patienten eine R1-Resektion. Ein Befall der lokalen Lymphknoten lag in 82% und 79% vor. Die Kombination aus Gemcitabin und Capecitabin war der alleinigen Behandlung mit Gemcitabin hinsichtlich des Überlebens signifikant überlegen (28,0 Monate vs. 25,5 Monate, Hazard Ratio [HR] 0,82, p = 0,032). Das 5-Jahresüberleben betrug für die Kombination 28,8% gegenüber 16,3% für die alleinige Therapie mit Gemcitabin. Der Unterschied im medianen Überleben war für Patienten, die komplett reseziert wurden, am stärksten ausgeprägt (39,5 gegenüber 27,9 Monaten, HR 0,68). Für Patienten mit einer inkompletten Resektion (R1) lag der Unterschied nur bei 0,7 Monaten (23,0 gegenüber 23,7 Monaten, HR 0,90). Der Interaktionstest in der Subgruppenanalyse war jedoch negativ. Die Nebenwirkungen waren für die Kombination moderat erhöht, bei den Grad-3- und Grad-4-Nebenwirkungen waren Diarrhoe (5%), Neutropenie (38%), Hand-Fuß-Syndrom (7%) und Infektionen (3%) im Vergleich zu einer alleinigen Gemcitabintherapie signifikant erhöht. Basierend auf den Daten der ESPAC-4-Studie sollte die Kombination aus Gemcitabin und Capecitabin als adjuvanter Standard für Patienten mit einem kurativ resezierten Pankreaskarzinom erwogen werden. Die Ergebnisse der APACT-Studie, einer Phase-III-Studie zur adjuvanten Chemotherapie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin, liegen noch nicht vor (NCT01964430).

Tab. 1: Überlebensdaten für die adjuvante ESPAC-4 [1] und CONKO-001-Studie [2] im Vergleich

„Basierend auf den Daten der ESPAC-4-Studie sollte die Kombination aus Gemcitabin und Capecitabin als adjuvanter Standard gesehen werden.“ Prof. Dr. med. Udo Vanhoefer

In einem Vortrag von Howard Safran [3] wurden auf dem diesjährigen ASCO Daten zur Addition von Erlotinib zu Gemcitabin in der adjuvanten Situation beim Pankreaskopfkarzinom vorgestellt. In dieser randomisierten Phase-II-Studie mit 322 Patienten (Teilstudie der NRG-Oncology/RTOG-0848-Studie) zeigte die Kombination von Gemcitabin und Erlotinib keinen Vorteil gegenüber der alleinigen Gabe von Gemcitabin bei einem nahezu identischen 3-Jahresüberleben (39% und 38%, medianes Überleben HR 1,04, p = 0,62). Damit reiht sich diese Studie in die negativen Ergebnisse der adjuvanten CONKO-005-Studie [4] mit Erlotinib+Gemcitabin ein. Dort war das mediane krankheitsfreie Überleben 11,6 Monate im Gemcitabinarm versus 11,6 Monate in der Kombination mit Erlotinib (HR 0,89, p = 0,19).

Fazit

  • In der adjuvanten Situation ist Gemcitabin+Capecitabin der alleinigen Behandlung mit Gemcitabin hinsichtlich des Überlebens signifikant überlegen.
  • Der Unterschied im medianen Überleben besteht hauptsächlich für R0-resezierte Patienten.
  • Gemcitabin+Capecitabin sollte als adjuvanter Standard für kurativ operierte Patienten erwogen werden.
  • Gemcitabin+Erlotinib hat in der adjuvanten Situation keinen Vorteil gegenüber der alleinigen Gabe von Gemcitabin.

Neoadjuvante Behandlung

Sehr interessante Daten zu einer neoadjuvanten systemischen Chemotherapie mit FOLFIRINOX in Kombination mit einer sequentiellen Radiochemotherapie, gefolgt von der Tumorresektion und einer adjuvanten Therapie mit Gemcitabin wurden im letzten Jahr von Katz vorgestellt und mittlerweile publiziert [5]. Aufbauend auf den Ergebnissen dieser Studie untersuchten Murphy und Mitarbeiter in einer größeren Phase-II-Studie die Rolle einer neoadjuvanten Therapie mit acht Zyklen FOLFIRINOX in Kombination mit einer Radiochemotherapie bei grenzwertig operablen Pankreastumoren [6]. Für die Kriterien der grenzwertigen Resektabilität der Pankreaskarzinome galten die Intergroupkriterien [7]. Die Strahlentherapie wurde entweder in fünf (Protonen, 25 Gy) oder zehn Fraktionen (Photonen, 30 Gy) in Kombination mit Capecitabin durchgeführt. Primärer Endpunkt der Studie war die R0-Resektionsrate. In diese prospektive Studie wurden 50 Patienten eingeschlossen. 48 Patienten waren auswertbar. 40 Patienten konnten die präoperative Therapie (FOLFIRINOX und Radiochemotherapie) abschließen. Von den 48 auswertbaren Patienten konnten 28 Patienten mikroskopisch tumorfrei operiert werden. Patienten mit einer mikroskopisch kompletten Resektion des Pankreaskarzinoms hatten in dieser Studie ein für das Pankreaskarzinom sehr gutes progressionsfreies 2-Jahresüberleben von über 55%. Auch wenn die Überlebenszeiten noch keine längere Nachbeobachtungszeit haben, sind sie sehr vielversprechend (Tab. 2). Grad-3- und -4-Nebenwirkungen wurden bei 48% der Patienten beobachtet.

Tab. 2: Überlebensdaten von 48 auswertbaren Patienten nach neoadjuvanter Behandlung mit FOLFIRINOX und Radiochemotherapie (modifiziert nach [6])

„Die neoadjuvante Therapie mit FOLFIRINOX in Kombination mit einer sequentiellen Radio-/Chemotherapie stellt für Patienten mit einem grenzwertig operablen Pankreaskarzinom ein vielversprechendes experimentelles Therapiekonzept dar. Hier sind weitere Studien dringend gefordert.“ Prof. Dr. med. Udo Vanhoefer

Palliative Behandlung

In einer prospektiven Phase-II-Studie [8] wurden Patienten nach einer vierwöchigen Therapie mit Gemcitabin und Erlotinib entsprechend dem Auftreten einer Erlotinib-induzierten Hauttoxizität (Rash) in zwei Behandlungsgruppen aufgeteilt. Patienten, die einen Rash aufwiesen, wurden weiter mit Gemcitabin+Erlotinib bis zur Tumorprogression behandelt. Patienten ohne Hauttoxizität wurden auf FOLFIRINOX umgestellt. Von den 150 Patienten wurden 118 Patienten nach der einheitlichen Induktion mit Gemcitabin+Erlotinib entsprechend aufgeteilt. 32 Patienten fielen durch eine Tumorprogression vorzeitig aus der Studie oder erhielten keine Therapie. 90 Patienten erhielten weiter Gemcitabin+Erlotinib, 28 Patienten FOLFIRINOX. Das 1-Jahresüberleben betrug für die Patienten mit Hauttoxizität unter der Therapie mit Gemcitabin+Erlotinib 40% mit einem medianen Überleben von 10,1 Monaten. Für die Patienten, die nach der Induktionsphase auf FOLFIRINOX umgestellt wurden, betrugen 1-Jahresüberleben und medianes Überleben 46% und 10,6 Monate. Im Gemcitabin+Erlotinib-Arm erhielten 53% der Patienten eine Zweitlinientherapie. Im FOLFIRINOX-Arm erhielten 43% eine Zweitlinientherapie vorwiegend mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin.

In einer großen randomisierten asiatischen Phase-III-Studie (Grape-Studie) wurde der Stellenwert von TAS-118 (S-1+Folinsäure) gegenüber S-1 in der Zweitlinientherapie für die Progression nach oder während einer Gemcitabintherapie untersucht [9]. Von dieser Studie waren insgesamt 586 Patienten auswertbar, davon erhielten 296 Patienten TAS-118 und 290 Patienten die Substanz S-1. Primärer Endpunkt der Studie war ein signifikanter Überlebensvorteil für TAS-118. Die mediane Überlebenszeit betrug für TAS-118 7,6 Monate gegenüber 7,9 Monaten für S-1, das progressionsfreie Überleben betrug 3,9 Monate gegenüber 2,8 Monaten. Beide Substanzen wurden in der asiatischen Population hinsichtlich der moderaten Nebenwirkungen toleriert. Zusammenfassend zeigen diese Daten eine klinische Aktivität für die Substanz S-1 in der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms – zumindest in der asiatischen Population.

Mit der Kombinationstherapie nab-Paclitaxel+Gemcitabin steht eine wirksame palliative Erstlinientherapie in der Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms zur Verfügung [10, 11]. In zwei klinischen Studien wurde die Systemtherapie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin in der Erstlinientherapie als Grundpfeiler für eine Kombination mit der experimentellen Substanz PEGPH20 beziehungsweise mit dem STAT-3-Inhibitor Napabucasin (BBI-608) eingesetzt.

In der randomisierten Phase-II-Studie mit der Substanz PEGPH20 [12] wurden insgesamt 279 Patienten in der Erstlinientherapie behandelt. Primärer Endpunkt dieser Studie war das progressionsfreie Überleben. Die Substanz PEGPH20 baut Hyaluronan ab, ein Glykosaminoglykan, das einen wichtigen Bestandteil der tumoralen Stromamatrix darstellt. Die Studie wurde nach den ersten 146 Patienten aufgrund von Toxizität gestoppt und angepasst. Unter der Therapie mit PEGPH20 kam es zu einer erhöhten Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse. Nach Anpassung der Studie erfolgte die prophylaktische Verabreichung von Enoxaparin sowie ein Screening auf thromboembolische Ereignisse. Im Verlauf erfolgte die Behandlung von weiteren 133 Patienten. In der berichteten endgültigen Toxizitätsanalyse zeigte sich keine erhöhte Rate an thromboembolischen Komplikationen und Blutungen. Das progressionsfreie Überleben war für die Kombination von nab-Paclitaxel+Gemcitabin und PEGPH20 mit 6,0 Monaten gegenüber 5,3 Monaten ohne PEGPH20 signifikant erhöht (HR 0,73, p = 0,048). In der Studie zeigten 84 Patienten (30%) eine hohe Expression von Hyaluronan. Für diese Patienten erhöhte die zusätzliche Gabe von PEGPH20 das progressionsfreie Überleben auf 9,2 Monate gegenüber 5,2 Monaten ohne PEGPH20 (HR 0,51, p = 0,048, siehe Abb. 1). Die Remissionsrate lag für Patienten mit einer hohen Expression von Hyaluronan bei Gabe von PEGPH20 bei 46% gegenüber 34%. Das Überleben lag bei 11,5 Monaten gegenüber 8,5 Monaten (HR 0,96, explorativ).

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben unter Therapie mit PEGPH20+nab-Paclitaxel+Gemcitabin vs. nab-Paclitaxel+Gemcitabin allein bei Patienten mit hoher tumoraler Expression von Hyaluronan (modifiziert nach [12])

In der zweiten Studie wurde Napabucasin (BBI-608) in der Kombination mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Pankreaskarzinom in der Erstlinientherapie untersucht [13]. In präklinischen Mausmodellen wurde eine hohe Regression von induzierten Pankreaskarzinomen unter der Gabe des STAT-3-Inhibitors BBI-608 beobachtet [14]. Napabucasin führt über die Hemmung der STAT-3-gesteuerten Transkription zu einer Abnahme der stammzellassoziierten tumoralen zellulären Regeneration und Pluripotenz. In der klinischen Phase-Ib/II-Studie zeigte sich eine beeindruckende Remissionsrate von 55% (27 Patienten von 60 auswertbaren Patienten) für die Kombination aus Napabucasin mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin.

Abb. 2: Tumorregression bei 60 auswertbaren Patienten, die mit der Kombination aus Napabucasin und nab-Paclitaxel+Gemcitabin behandelt wurden (modifiziert nach [13])

Fazit

  • nab-Paclitaxel+Gemcitabin stellt eine wirksame palliative Erstlinientherapie dar und eignet sich als Grundpfeiler für Kombinationstherapien.
  • Die Kombination von PEGPH20 mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin verlängert signifikant das progressionsfreie Überleben für Patienten mit hoher Expression von Hyaluronan.
  • Die Kombination des STAT-3-Inhibitors Napabucasin mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin zeigte in einer Phase-Ib/II-Studie eine beeindruckende Remissionsrate.

„Die Therapie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin ist als Grundpfeiler für neue experimentelle Therapieansätze geeignet.“ Prof. Dr. med. Udo Vanhoefer

Hinsichtlich der Wirksamkeit von nab-Paclitaxel+Gemcitabin als Zweitlinientherapie nach der Therapie mit FOLFIRINOX wurden Daten aus dem Prince Margaret Cancer Centre in Toronto vorgestellt. In einer retrospektiven Analyse (2011–2015) wurden 132 Patienten identifiziert, die mit einem modifizierten FOLFIRINOX-Schema in der Erstlinientherapie behandelt wurden. Von diesen 132 Patienten erhielten 78 (59%) eine Zweitlinientherapie im Progress und 67 Patienten (51%) erhielten entweder Gemcitabin alleine (50 Patienten) oder die Kombination nab-Paclitaxel+Gemcitabin (17 Patienten). Die Therapiedauer betrug für die Monotherapie mit Gemcitabin 1,4 Monate und für nab-Paclitaxel+Gemcitabin 3,2 Monate. Das mediane Überleben lag für nab-Paclitaxel+Gemcitabin bei 4,6 Monaten, 35% der Patienten lebten noch nach sechs Monaten [15].

Nab-Paclitaxel+Gemcitabin ist in Abhängigkeit der residuellen sensorischen Polyneuropathie und des Allgemeinzustandes des Patienten eine Behandlungsoption für die Zweitlinientherapie nach FOLFIRINOX.“ Prof. Dr. med. Udo Vanhoefer

Zusammenfassend bleiben die beiden Regime nab-Paclitaxel+Gemcitabin und FOLFIRINOX der Therapiestandard für die Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms. Inwieweit sich die Ergebnisse der ESPAC-4-Studie mit dem Einsatz von Capecitabin+Gemcitabin in der adjuvanten Situation auf den Therapiealgorithmus auswirken, wird abzuwarten sein. Der Stellenwert der alleinigen Gabe von Gemcitabin (mit oder ohne Erlotinib) in der Erstlinientherapie ist deutlich in den Hintergrund getreten. Mit der Verfügbarkeit von nanoliposomalem Irinotecan in Kombination mit Folinsäure+5-Fluorouracil steht seit Anfang des Jahres eine weitere Therapieoption in der Zweit- und Drittlinientherapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms zur Verfügung [16].

Quellen

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  2. Oettle H et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial. JAMA 2013; 310: 1473-1481.
  3. Safran H et al. Results of the randomized phase II portion of NRG Oncology/RTOG 0848 evaluating the addition of erlotinib to adjuvant gemcitabine for patients with resected pancreatic head adenocarcinoma. Presented at Oral Abstract Session: Gastrointestinal (Noncolorectal) Cancer, ASCO 2017, Chicago, abstract 4007.
  4. Sinn M et al. CONKO-005: Adjuvant therapy in R0 resected pancreatic cancer patients with Gemcitabine plus Erlotinib versus Gemcitabine for 24 weeks. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 4007).
  5. Katz MH et al. Preoperative Modified FOLFIRINOX Treatment Followed by Capecitabine-Based Chemoradiation for Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Alliance for Clinical Trials in Oncology Trial A021101. JAMA Surg 2016; 151: e161137.
  6. Murphy JE et al. FOLFIRINOX (F-NOX) followed by individualized radiation for borderline-resectable pancreatic cancer (BRPC): Toxicity, R0 resection, and interim survival data from a prospective phase II study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4113).
  7. Katz MH et al. Borderline resectable pancreatic cancer: need for standardization and methods for optimal clinical trial design. Ann Surg Oncol 2013; 20: 2787-2795.
  8. Haas M et al. Efficacy of gemcitabine with erlotinib in rash-positive patients selected according to eligibility for FOLFIRINOX. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4108).
  9. Ueno M et al. TAS-118 (S-1 plus leucovorin) versus S-1 in gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer: A randomized, open-label, phase III trial (GRAPE trial). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4099).
  10. Von Hoff DD et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013; 369: 1691-1703.
  11. Goldstein D et al. nab-Paclitaxel plus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer: long-term survival from a phase III trial. J Natl Cancer Inst 2015; 107.
  12. Hingorani SR et al. Randomized phase II study of PEGPH20 plus nab-paclitaxel/gemcitabine (PAG) vs AG in patients (Pts) with untreated, metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDA). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4008).
  13. Bekaii-Saab TS et al. A phase Ib/II study of cancer stemness inhibitor napabucasin (BBI-608) in combination with gemcitabine (gem) and nab-paclitaxel (nabPTX) in metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC) patients (pts). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4106).
  14. Li Y et al. Suppression of cancer relapse and metastasis by inhibiting cancer stemness. Proc Natl Acad Sci U S A 2015; 112: 1839-1844.
  15. Aung KL et al. Overall survival (OS) achieved with gemcitabine (G) or gemcitabine-abraxane (GA) in patients (pts) with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) who received first line modified FOLFIRINOX (m-FFX) palliative chemotherapy. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e15715).
  16. Arand M. Nanoliposomales pegyliertes Irinotecan: Neue Option beim Pankreaskrebs. Dtsch Arztebl International 2017; 114: 171.
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Mammakarzinom 2017: Neue Therapieoptionen lassen hoffen

Prof. Dr. med. Christian Schem, MaHM, Leitender Oberarzt, Leitung des universitären Brustzentrums, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

Die diesjährige Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago hatte bereits im Vorfeld viele Erwartungen geschürt und am Ende das Verständnis zwischen Tumorbiologie und Tumortherapie wieder weiter verbessert. Dominierend waren die aktuellen Daten aus der MONARCH-2-Studie zu Abemaciclib, dem dritten Vertreter aus der Wirkstoffklasse der selektiven CDK4/6-Inhibitoren, und die neuen klinischen Daten zu Palbociclib, das Ende 2016 die EU-Zulassung erhielt. Eindrucksvoll waren auch die ersten Daten zum Einsatz von Olaparib, einem Poly-ADP-Ribose-Polymerase(PARP)-Inhibitor bei Mammakarzinompatientinnen mit BRCA-Mutationen in der metastasierten Situation. Darüber hinaus waren die Daten zum Einsatz von Pertuzumab in der adjuvanten Therapiesituation im Rahmen der APHINITY-Studie lange erwartet worden. Im Folgenden werden alle auf dem ASCO-Kongress präsentierten relevanten Daten entsprechend der verschiedenen klinischen Situationen zusammengefasst.

Frühes Mammakarzinom

Neoadjuvante Therapie des triple negativen Mammakarzinoms

Die Frage nach der Verwendung von Platin beim triple negativen Mammakarzinom (TNBC) wurde auf dem ASCO-Kongress intensiv diskutiert. Mit der Brightness-Studie von Geyer et al. [1] und der KEYNOTE-173-Studie [2] wurden gleich zwei Untersuchungen präsentiert, die Carboplatin in dieser klinisch wichtigen Situation eingesetzt hatten. Das Besondere der Studie von Geyer et al. war die Untersuchung des PARP-Inhibitors Veliparib in der Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin (Arm A). In den beiden Kontrollarmen wurden Veliparib (Arm B) und Veliparib und Carboplatin (Arm C) durch Placebo ersetzt [1]. Alle Patientinnen erhielten nach der 12- bis 16-wöchigen Behandlungsphase in den drei genannten Armen eine weitere 8- bis 12-wöchige Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid vor der OP. Die Effektivitätsdaten zeigen, dass die beiden Arme mit Paclitaxel und Carboplatin mit Veliparib (Arm A) oder ohne Veliparib (Arm B) deutlich höhere Raten einer pathologischen Komplettremission (pCR) aufweisen, als der Arm, der nur Paclitaxel enthält (Arm C). Die Hinzunahme von Veliparib konnte in dieser Situation jedoch keine Verbesserung der pCR zeigen (53,2% versus 57,5%, p = 0,36). Durch die Hinzunahme von Carboplatin zu Paclitaxel war die Rate an Grad-3/4-Nebenwirkungen (AEs) erhöht. Veliparib hingegen hatte keinen Einfluss auf die Toxizität der Therapie. Auch wenn die Hinzunahme von Veliparib beim frühen triple negativen Mammakarzinom sehr wenig gebracht hat, könnten Patientinnen mit bestimmten Mutationen möglicherweise dennoch von der Hinzunahme eines PARP-Inhibitors profitieren. Das zeigen die Daten zu Olaparib beim metastasierten Mammakarzinom. Diese Daten wurden direkt in der Studie erhoben, aber bislang noch nicht präsentiert.

Die KEYNOTE-173-Studie, vorgestellt von Schmid et al., verfolgte ein ähnliches Konzept [2]. Allerdings wird hier beim TNBC kein PARP-Inhibitor zusätzlich zur neoadjuvanten Chemotherapie gegeben, sondern der PD-L1(Programmed cell death 1 ligand)-Inhibitor Pembrolizumab. In der zweiarmigen Studie erhielten jeweils zehn Patientinnen mit nicht metastasiertem TNBC in Arm A eine einmalige Dosis Pembrolizumab, gefolgt von vier Zyklen Pembrolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel und anschließend von vier Zyklen Pembrolizumab in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid. Patientinnen in Arm B erhielten zusätzlich zu Pembrolizumab und nab-Paclitaxel noch Carboplatin. Die Raten einer pathologischen Komplettremission (pCR) waren für ypT0/Tis 70% (90-%-KI: 39−91) in Arm A versus 100% (90-%-KI: 74–100) in Arm B. Für ypT0 ypN0 50% (90-%-KI: 22−78) in Arm A versus 90% (90-%-KI: 61−100) in Arm B und für yT0/Tis ypN0 60% (90-%-KI: 30−85) in Arm A und 90% (90-%-KI: 61−100) in Arm B. Die objektive Tumorreduktion (ORR) vor der Operation lag in Arm A bei 80% (90-%-KI: 49−96) und 100% (90-%-KI: 74−100) in Arm B. Im Hinblick auf die Toxizität traten Grad-3/4-Nebenwirkungen (AEs) in Arm A bei acht Patientinnen und in Arm B bei zehn Patientinnen auf.

In der ADAPT-TN-Studie, in der 336 Patientinnen eingeschlossen wurden, sollten Marker identifiziert werden, die eine frühe Voraussage über die pCR ermöglichen. Hierzu wurden Patientinnen, die eine Anthracyclin-freie neoadjuvante Chemotherapie beim frühen TNBC bekommen sollten in zwei Therapiearme randomisiert. Arm A erhielt nab-Paclitaxel + Gemcitabin (n = 182) und Arm B nab-Paclitaxel + Carboplatin (n = 154). Die pCR (ypT0, ypN0) in Arm B war signifikant höher als in Arm A (44,5% vs. 28,4%; p = 0,004). In Bezug auf die Vorhersagbarkeit des Ansprechens von nab-Paclitaxel und Carboplatin beim frühen TNBC zeigte sich, dass die Expression von Immungenen, wie CD8, PD1 und PFDL1 positiv, mit der pCR in diesem Carboplatin-haltigen Therapiearm korrelieren [3]. Möglicherweise könnte so die Patientenselektion für zusätzliche immunmodulative Therapeutika (PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren) untermauert werden. Ob diese Strategie eine Chance hat, wird derzeit in der GeparNuevo-Studie der German Breast Group untersucht [4]. In dieser Studie wird Durvalumab als PD-L1-Antikörper neoadjuvant in einer sequenziellen Kombinationschemotherapie mit nab-Paclitaxel gefolgt von Epirubicin/Cyclophosphamid placebokontrolliert untersucht.

Fazit

  • Der Einsatz von Carboplatin in der Brightness-Studie zeigt eine Verbesserung der pCR.
  • Die Hinzunahme von Veliparib in der neoadjuvanten Situation beim TNBC zeigt keine Vorteile in der pCR-Rate. Ergebnisse für BRCA-mutierte Patientinnen stehen noch aus.
  • Der Einsatz von Pembrolizumab in der Kombination mit gängigen Chemotherapiekombinationen zeigt akzeptable Toxizitäten und vielversprechende Ansprechraten. Die Ergebnisse von placebokontrollierten Untersuchungen größerer Phase-II-Studien stehen noch aus.
  • Die Korrelation von Immungenen im nab-Paclitaxel/Carboplatintherapiearm mit dem Therapieansprechen in der ADAPT-TN-Studie könnte künftig die optimale Patientenselektion für immunmodulatorische Therapien beeinflussen.

Adjuvante Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms – neue Daten zur dualen Blockade

Im Bereich der neoadjuvanten Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms ist die duale Blockade mit Pertuzumab Standard. In der adjuvanten Situation gibt es jedoch immer noch offene Fragen zur HER2-Dualblockade, die jetzt durch aktuelle Daten besser beantwortet werden können. Die Jahrestagung der ASCO konnte nun mit einem Update der Überlebensdaten aus der ALTTO-Studie [5] und der erstmals vorgestellten APHINITY-Studie [6] wichtige Informationen nachliefern. Während seinerzeit die Einführung von Trastuzumab unglaubliche Verbesserungen sowohl im krankheitsfreien Überleben (DFS) als auch im Gesamtüberleben (OS) gezeigt hatte [7], war nun die Frage, ob diese durch die Hinzunahme von Pertuzumab oder Lapatinib noch weiter verbessert werden können. Das jetzt auf dem ASCO-Kongress präsentierte Update der ALTTO-Studie zeigte auch nach einem medianen Follow-up von sechs Jahren wiederum keinen Vorteil im DFS für die Kombination aus Lapatinib und Trastuzumab versus Trastuzumab allein (85% versus 82%; HR 0,86 (95-%-KI: 0,74−1,00). Die Rate an Nebenwirkungen (AEs Grad 1-4) war jedoch im Kombinationsarm mit Lapatinib im Vergleich zur Trastuzumab-Monotherapie erhöht (93% versus 64%). Auch für die neoadjuvante Situation gab es ein Update zur Dualblockade mit Lapatinib und Trastuzumab. In einer aktuellen Auswertung der NeoALTTO-Studie [8] konnten die Erwartungen an Lapatinib zwar erfüllt werden – das ereignisfreie Überleben (EFS) bei Patientinnen mit einer pathologischen Komplettremission (pCR) war im Vergleich zu Patientinnen ohne pCR um 46% höher (HR 0,54, 95-%-KI: 0,34−0,82, p = 0,005) – was wiederum die Daten der ersten Auswertung aus dem Jahr 2014 [9] bestätigte. Die Toxizität war aber im Vergleich zur Kombination mit Pertuzumab ungleich höher, sodass sich diese Strategie nicht durchgesetzt hat und Pertuzumab eindeutig der Standard in der Neoadjuvanz ist und bleibt.

Die Präsentation der Daten der APHINITY-Studie wurde demnach mit höchster Spannung erwartet, da nicht klar war, wie deutlich Pertuzumab sich in dieser klinischen Situation beweisen konnte [6]. In der APHINITY-Studie erhielten insgesamt 4.805 Patientinnen nach der chirurgischen Therapie entweder Pertuzumab plus Trastuzumab und Standardchemotherapie oder Trastuzumab plus Standardchemotherapie alleine (Abb. 1). Gunter von Minckwitz et al. präsentierten mit der dualen Blockade aus Pertuzumab und Trastuzumab eine Risikoreduktion von 19% im invasiv-krankheitsfreien Überleben (IDFS) im Vergleich zu Placebo (HR 0,81; 95-%-KI: 0,66–1,00; p = 0,045) bei einem medianen Follow-up von 45,4 Monaten. Das IDFS betrug im Kombinationsarm mit Pertuzumab 94,1% und im Placeboarm 93,2% (Abb. 2). Das Ergebnis zeigt sich homogen in allen Subgruppen. Es scheint allerdings so zu sein, dass hormonrezeptornegative (HR neg.), postmenopausale und nodalpositive (N+) Patientinnen den größten Vorteil haben. Die kardiale Toxizität war in beiden Armen niedrig. Ein weiteres Follow-up der Patientinnen für bis zu zehn Jahre ist vorgesehen, da die Eventrate insgesamt sehr niedrig ist und aus der Erfahrung der Studien mit Trastuzumab der Vorteil mit zunehmender Zeit größer wird. Somit konnte jetzt zum ersten Mal der in der neoadjuvanten Therapiesituation gezeigte positive Effekt einer dualen Blockade beim HER2-positiven Mammakarzinom auch in der adjuvanten Therapie bestätigt werden − wenn auch nur im IDFS.

Abb. 1: Studiendesign der APHINITY-Studie, in der eine duale Blockade mit Pertuzumab und Trastuzumab in der adjuvanten Therapiesituation untersucht wurde (modifiziert nach von Minckwitz G et al. Presented at ASCO 2017, Chicago, abstract LBA500 573 [6]).
Abb. 2: Patientinnen mit HER2-positiven Mammakarzinomen profitieren von einer adjuvanten Therapie mit der Kombination aus Pertuzumab und Trastuzumab (modifiziert nach von Minckwitz G et al. Presented at ASCO 2017, Chicago, abstract LBA500 [6]).

Fazit

  • Bei den Ergebnissen zu Lapatinib bleibt alles beim Alten: Es gibt mehr Toxizität, aber adjuvant keinen Vorteil zur Trastuzumab-Monotherapie.
  • Die duale Kombination von Trastuzumab und Pertuzumab mit einer Chemotherapie in der adjuvanten Situation zeigt geringe Verbesserungen in der IDFS bei einem jedoch insgesamt bereits hervorragenden Gesamtüberleben.

„Die Daten aus der APHINITY-Studie rechtfertigen den adjuvanten Einsatz der Kombination, dennoch sollte diese vielleicht den Hochrisikofällen vorbehalten sein.” Prof. Dr. med. Christian Schem

Neue Erkenntnisse zur Deeskalation in der adjuvanten und neoadjuvanten Therapie

Neben den neuen Kombinationsdaten in der anti-HER2-gerichteten Therapie wurden mehrere Studien mit sogenannten Deeskalationskonzepten vorgestellt.
Zur Klärung der Fragestellung, wie lange eine Therapie mit Trastuzumab beim frühen HER2-positiven Mammakarzinom durchgeführt werden soll, wurde in diesem Jahr in Chicago nach der FinHER-Studie (neun Wochen Trastuzumab statt einem Jahr, HR ca. 0,5; kein randomisierter Vergleich) [10] und der PHARE-Studie (sechs Monate versus zwölf Monate Trastuzumab (Nichtunterlegenheit nicht bewiesen) [11] jetzt die Short-HER-Studie aus Italien vorgestellt [12]. Hier wurde eine Therapie mit Trastuzumab über neun Wochen mit einer zwölfmonatigen Therapie verglichen. Allerdings hatte die Studie in den beiden Therapiearmen unterschiedliche Chemotherapieschemata. Sie lässt daher erneut viele Fragen unbeantwortet. Letztendlich konnte auch die Short-HER-Studie wie bereits die PHARE-Studie die Nichtunterlegenheit einer verkürzten Trastuzumabtherapie im Vergleich zur Therapie über zwölf Monate statistisch nicht beweisen. Für Patientinnen im Stadium III und N2/N3-Patientinnen wurden hingegen eindeutig Vorteile für den Zwölfmonatstherapiearm demonstriert. In der Gesamtkohorte zeigt sich allerdings kein Vorteil im krankheitsfreien Überleben (DFS) für den langen Therapiearm.

„Die Short-HER-Studie ist per definitionem negativ, daher bleibt die über zwölf Monate dauernde Therapie mit Trastuzumab weiterhin der Standard für die Behandlung des frühen HER2-positiven Mammakarzinoms.“ Prof. Dr. med. Christian Schem

Um den Stellenwert einer anthracyclinhaltigen Chemotherapie in der adjuvanten Therapie des frühen Mammakarzinoms ging es in mehreren Studien, die auf dem ASCO-Kongress präsentiert wurden. Die APT-Studie von Tolaney et al. zeigte beim kleinen nodalnegativen HER2-positiven Mammakarzinom mit einer adjuvanten Therapie, bestehend aus Paclitaxel und Trastuzumab, eine gute Alternative zur Kombinationschemotherapie mit Trastuzumab auf [13]. Die Therapie mit Paclitaxel (80 mg/m2, alle drei Wochen für zwölf Wochen) und Trastuzumab (für insgesamt 52 Wochen) zeigt ein 7-Jahres RFI (Recurrence free interval) von 97,5% (95-%-KI: 95,9−99,1). Die Studie war nicht randomisiert und einarmig. Dennoch scheint die Therapieoption für eine umschriebene Gruppe von Patientinnen durchaus eine mögliche Alternative zur anthracyclinhaltigen Kombinationschemotherapie mit Trastuzumab zu sein.

Die TRAIN-2-Studie von van Ramshorst et al. ist eine Phase-III-Studie aus den Niederlanden [14]. Hier wurde neoadjuvant mit oder ohne Anthracyclin, aber mit dualer Blockade, Paclitaxel und Carboplatin beim HER2-positiven Mammakarzinom therapiert. Zu beachten ist bei diesem Therapieschema, dass in beiden Therapiearmen eine Chemotherapie über 27 Wochen angewendet wurde. Die anthracyclinhaltige Therapie mit drei Zyklen FEC-T und Pertuzumab ergab keine Verbesserung in der pCR-Rate im Vergleich zur Therapie mit Paclitaxel + Trastuzumab und Carboplatin (67%, 95-%-KI: 61−74 versus 68%, 95-%-KI: 60−73). Es zeigten sich auch keine Unterschiede in der pathologischen Komplettremission bei den Östrogenrezeptor(ER)-negativen und Progesteronrezeptor(PR)-negativen sowie den ER/PR-positiven Patientinnen. Die Hinzunahme von Carboplatin bei HER2-positiven Karzinomen konnte in anderen Studien wie zum Beispiel in der Gepar-Sixto-Studie nicht als vorteilhaft gesehen werden [15]. Insgesamt liefert diese Studie Hinweise, dass nicht immer Anthracycline verwendet werden müssen. Bei welcher Patientengruppe darauf verzichtet werden kann, ist noch nicht ganz klar. In einer Hochrisikosituation sollte der Einsatz von Anthracyclinen in der Routine durchgeführt werden.

In der MINDACT-Studie von Cardoso et al. wurden die Patientinnen mit einem niedrigen klinischen Risiko und einem hohen genomischen Risiko nach Mammaprintergebnis und die Patientinnen mit einem hohen klinischen Risiko, aber niedrigem genomischen Ergebnis je nach Randomisierung chemotherapiert oder nicht [16]. Die Patientinnen die per Randomisierung dem Chemotherapiearm zugeordnet worden waren, wurden ein zweites Mal randomisiert – entweder zu einer anthracyclinhaltigen Standardchemotherapie (AT), bestehend aus FEC, FAC, FEC-Doc oder E-CMF, oder dem experimentellen Arm aus Docetaxel 75 mg/m2 i. v. und oralem Capecitabin 825 mg/m2 (DC) zweimal täglich für 14 Tage, alle drei Wochen für sechs Zyklen. Sowohl das DFS als auch das OS waren in beiden Armen nicht signifikant unterschiedlich. Das krankheitsfreie Überleben betrug für die Standardchemotherapie (AT) 88,8% und im DC-Arm 90,7%. Das Gesamtüberleben nach fünf Jahren Follow-up lag im AT-Arm bei 96,2% versus 96,3% im DC-Arm. Das insgesamt hohe DFS und OS weist auf ein im Vergleich zu anderen Studien etwas niedrigeres Risikoprofil der Patientinnen hin. Das DC-Schema hat sich jedoch bislang in der Routine nicht durchgesetzt und sich auch insgesamt nicht überlegen gezeigt.

Auch die finalen Daten der deutschen Plan-B-Studie wurden jetzt auf dem ASCO-Kongress vorgestellt [17]. Die Studie zur adjuvanten Therapie des frühen HER2-negativen Mammakarzinoms untersuchte die Wirksamkeit einer Chemotherapie bestehend aus vier Zyklen Epirubicin (EC) gefolgt von vier Zyklen Docetaxel versus einem anthracyclinfreien Therapieregime aus sechs Zyklen Docetaxel/Cyclophosphamid (TC) bei Patientinnen mit einem hohen klinischen Risiko und einem intermediären bis hohen genomischen Risiko nach Oncotype-DX-Testung. Die Ergebnisse konnten das definierte Studienziel der Nichtunterlegenheit nachweisen. Das äquivalente 5-Jahres-DFS und -OS der beiden Studienarme legt die Gleichwertigkeit von sechs Zyklen TC zum anthracyclinhaltigen Regime in der Behandlung des frühen HER2-negativen Mammakarzinoms nahe. Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu den Daten der ABC-Studien [18]. Anne F. Schott von der University of Michigan versuchte in der anschließenden Diskussion diese Unterschiede zu erklären. Wie so häufig scheinen die untersuchten Studienpopulationen unterschiedlich zu sein. Die Plan-B-Patientinnen weisen in ihrer Gesamtheit das geringere Risikoprofil auf, sodass das Anthracyclin weiterhin seine Bedeutung hat – insbesondere bei Patientinnen mit höherem Risiko. Weitere Daten in Bezug auf die Fragestellung nach dem Stellenwert der Anthracycline werden sowohl von der TailorRx- als auch von der RxPonder-Studie erwartet.

Fazit

  • Die Therapie mit Trastuzumab über zwölf Monate bleibt der Standard für das frühe HER2-positive Mammakarzinom. Die vorgelegten Studien zeigten letzten Endes für die Fragestellung nach einer kürzeren Therapiedauer deutliche Schwächen im Design.
  • Die Anthracycline haben in der adjuvanten Therapie des frühen Mammakarzinoms nach wie vor ihren Stellenwert. Wer davon profitiert und wer nicht, kann bislang nicht eindeutig geklärt werden. Weitere Studien werden hier zunehmend Aufschluss geben.

„Der Trend geht eindeutig hin zur Deeskalation für Patientinnen mit klinisch oder genomisch verringertem Rezidivrisiko.“ Prof. Dr. med. Christian Schem

Fortgeschrittenes Mammakarzinom

CDK4/6-Inhibitoren beim Hormonrezeptor-positiven HER2-negativen Mammakarzinom

Die Überlebensdaten der CDK4/6-Inhibitoren in der Therapie des hormonrezeptorpositiven HER2-negativen metastasierten Mammakarzinoms dominierten in den Gesprächen auf dem ASCO-Kongress. Neben aktuellen Daten der PALOMA-1 [19] und der TREnd-Studie [20] (jeweils mit Palbociclib, jeweils Phase-II-Studien) stachen die ersten Phase-III-Daten zur MONARCH-2-Studie mit Abemaciclib heraus [21].

Die PALOMA-1-Studie beschreibt die First-Line-Situation mit Palbociclib und Letrozol versus Letrozol und Placebo [19]. Ein Teil der Kohorte in dieser Untersuchung wurde zusätzlich nach den Biomarkern CCND1-Amplifikation und/oder Verlust von p16 getrennt. Doch das Stratifikationsmerkmal CCND1-Amplifikation oder Verlust von p16 hatte dabei keinen Einfluss auf das Outcome. Die Vorteile im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (PFS) erreichten die aus den anderen PALOMA-Studien bereits bekannten Dimensionen. Dennoch gibt es auch in dieser Studie keinen statistisch signifikanten Gesamtüberlebensvorteil zu berichten (37,5 Monate versus 33,3 Monate im Placeboarm, p = 0,813). Allerdings zeigt die Zeit bis zur Chemotherapie nach einem Progress einen deutlichen signifikanten Unterschied (26,7 Monate versus 17,7 Monate im Placeboarm). Dieses sogenannte verbesserte „Post-Progression Survival“ oder Überleben ab der ersten Progression könnte das Potenzial haben, auch einen Vorteil im Gesamtüberleben in einer größeren Kohorte als der PALOMA-1-Kohorte (165 Patientinnen) zu zeigen. Demnach werden die OS-Daten aus der PALOMA-2-Studie [22] (444 Patientinnen) gespannt erwartet.

Die TREnd-Studie untersuchte die Gabe von Palbociclib bei einer stärker vorbehandelten postmenopausalen Patientengruppe nach einem Progress unter einer endokrinen Therapie (ET). Hierbei erhielten die Patientinnen entweder Palbociclib zusätzlich zur bestehenden endokrinen Therapie (Aromataseinhibitor [AI] oder Fulvestrant) oder Palbociclib in der Monotherapie. Die Rate des klinischen Nutzens (Clinical Benefit Rate [CBR]: Komplettes Ansprechen [CR], partielles Ansprechen [PR] und stabile Erkrankung [SD] länger als sechs Monate) war in beiden Studienarmen gleich. Die CBR bei den Patientinnen unter Palbociclib plus ET (P+ET) lag bei 54% (95-%-KI: 42−67) unter Palbociclib in der Monotherapie (P) bei 60% (95-%-KI: 48−73) [19]. Eine explorative Analyse zeigte jedoch, dass die mediane Dauer des klinischen Benefits (CB) im Arm der P+ET-Gruppe länger war (11,5 Monate versus sechs Monate) [20]. Auch die Dauer der vorherigen endokrinen Therapie vor Progress scheint einen Unterschied zu machen. Ist diese Phase länger als sechs Monate, ist das PFS im Kombinationsarm P+ET deutlich verbessert (11,5 Monate versus 6,5 Monate in der Palbociclib-Monotherapiegruppe). Diese Daten sprechen dafür, dass mit Palbociclib durchaus die endokrine Resistenz überwunden werden kann – auch wenn das gleiche endokrine Medikament erneut eingesetzt wird. Die Sicherheitsdaten unterschieden sich in dieser Studie nicht von den bereits bekannten Nebenwirkungen von Palbociclib (Neutropenie, Leukopenie und Anämie).

Die mit Spannung erwarteten Daten zum CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib – dem dritten Wirkstoff dieser Substanzklasse − wurden im Rahmen der MONARCH-2-Studie gezeigt [21]. Die hohen Erwartungen an die Substanz konnten erfüllt werden. Das Studienkollektiv bestand aus prä-/peri- oder postmenopausalen Patientinnen mit endokriner Resistenz. Das progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte einen deutlichen Vorteil für Abemaciclib plus Fulvestrant von 16,4 Monaten im Vergleich zu 9,3 Monaten unter Fulvestrant plus Placebo allein (p < 0,001). Die ORR (Overall response rate) zeigte laut den Autoren die höchste jemals berichtete Ansprechrate in dieser klinischen Situation des Mammakarzinoms (48,1% im Abemaciclibarm versus 21,3% im Vergleichsarm bei den Patientinnen mit messbarem Tumorbefall). Zudem wurde eine explorative Analyse der Tumorgröße über die Zeit durchgeführt. Nach zwölf Behandlungszyklen war die mittlere Veränderung der Tumorgröße im Abemaciclibarm -62,5% versus -32,8% im Placeboarm (Abb. 3) Wenn man allerdings über die deutlich positiven klinischen Daten spricht, darf nicht unerwähnt bleiben, dass das Nebenwirkungsprofil von Abemaciclib im Vergleich zu den bereits zugelassenen CDK4/6-Inhibitoren deutlich schlechter ist. Mit 13,4% an Grad-3-Diarrhö, 2,7% an Grad-3-Übelkeit, 2,7% an Grad-3-Fatigue und 23,6% an Grad-3-Neutropenie sind die Daten vergleichsweise schlechter als für die bereits bekannten CDK4/6-Inhibitoren. Mit einer Anpassung der Dosis per Amendment von 200 mg auf 150 mg pro Tag konnte hier jedoch eine Verbesserung erreicht werden. Hinzu kam ein Prophylaxeprogramm mit Loperamid, welches eine deutliche Verbesserung der Diarrhö erbrachte und meist nur in der Anfangsphase der Therapie notwendig war. In einer kleineren Kohorte von Patientinnen mit Hirnmetastasen (n = 22) konnten Tolaney SM et al. ebenfalls eine Aktivität von Abemaciclib im Gehirn feststellen (Clinical-Benefit-Rate von 17,4%) [23].

Abb. 3: Veränderung der Tumorgröße bei Patientinnen unter Fulvestrant + Abemaciclib oder Placebo. Die horizontale Linie entspricht den partiellen Response-Kriterien nach RECIST, Version 1.1 (modifiziert nach Sledge GW et al. J Clin Oncol 2017; Epub ahead of print [21]).

Fazit

  • Palbociclib zeigt im Postprogressionsüberleben deutliche Vorteile, aber es fehlen weiterhin klinisch nutzbare Biomarker für die Substanz.
  • Der CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib zeigt im Vergleich zu Palbociclib und Ribociclib absolut vergleichbare Effektivitätswerte. Das Gesamtansprechen ist mit 48% sogar besser, die Nebenwirkungen jedoch deutlich verstärkt.

Therapie des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms

In der Gruppe der Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom gab es ja in den vergangenen Jahren immer die meisten Neuigkeiten. Demensprechend war es dieses Mal etwas ruhiger. Große Studien, wie die MARIANNE-Studie (Phase-III: Trastuzumab-Emtansin [T-DM1] (± Paclitaxel) versus Trastuzumab + Docetaxel oder Paclitaxel [HT]) [24] und die KAMILLA-Studie (Phase-IIIb: T-DM1) [25], zeigten eine aktualisierte Überlebensdatenauswertung ohne große neuere Erkenntnisse. Grundsätzlich kann zusammengefasst werden, dass das Gesamtüberleben in der MARIANNE-Studie > 50 Monate ist. Die KAMILLA-Studie demonstrierte ein Gesamtüberleben für T-DM1 von 31,3 Monaten nach ein bis zwei Linien Vortherapie und von noch 21,7 Monaten nach mehr als fünf Linien Vortherapie. Eine als Poster präsentierte exploratorische Analyse der CLEOPATRA- und der PHEREXA-Studie zeigte ein gutes Ansprechen für T-DM1 auch nach einer Pertuzumabvortherapie [26].

Wirklich neu war die Demonstration der ALTERNATIVE-Studie, einer Phase-III-Studie, die eine duale HER2-Blockade mit Trastuzumab und Lapatinib (L+T+AI) versus einer einfachen Blockade zusätzlich zur ET (L+AI oder T+AI) nach vorheriger Trastuzumabtherapie neo-/oder adjuvant oder in der metastasierten Situation bei HER2+/HR+-Mammakarzinom verglich [27]. Das PFS war mit median elf Monaten im Arm mit der dualen Blockade signifikant höher als im Arm mit der Einfachblockade (5,7 Monate (T+AI, p = 0,0064). Im Hinblick auf das Gesamtüberleben zeigte sich kein signifikanter Unterschied (46 Monate [L+T+I] versus 45 Monate [L+AI] versus 40 Monate [T+AI]). Die Gesamtansprechraten lagen bei 32% [L+T+AI], 19% [L+AI] und 14% [T+AI]. Die Toxizität war im Arm mit der Dualblockade höher als in den Armen mit der einfachen Blockade (Diarrhö Grad ≥ 3: 13% [L+T+AI], 6% [L+AI], 0% [T+AI]). Die chemotherapiefreie duale Blockade mit Lapatinib, Trastuzumab und AI kann diesen Daten zufolge also theoretisch eine gute Therapieoption sein. Fraglich ist allerdings, ob die Effektivität und die Lebensqualität mit der demonstrierten Situation aus der PERTAIN-Studie [28] mithalten kann, deren erste Daten auf dem SABCS 2016 präsentiert wurden. Diesen Daten zufolge könnte die Kombination aus Trastuzumab, Pertuzumab und AI ebenfalls eine chemotherapiefreie Alternative sein. Glücklicherweise gibt es in dieser klinischen Situation viele therapeutische Möglichkeiten, die je nach individueller Situation und Zugang zum Markt gewählt werden können.

Fazit

  • T-DM1 zeigt in allen Linien der metastasierten Therapie überzeugende Überlebensdaten und das exploratorisch auch nach einer Pertuzumabtherapie.
  • Die chemotherapiefreie duale Blockade mit Lapatinib und Trastuzumab und Aromataseinhibitor zeigt Vorteile gegenüber der alleinigen AI+T-Therapie. Ob sich diese Kombination in der Klinik gegenüber der Kombination Trastuzumab + Pertuzumab und AI durchsetzen wird, darf bezweifelt werden.

Triple negatives metastasiertes Mammakarzinom – neue Daten zu Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Die auf dem ASCO-Kongress präsentierten Daten der KEYNOTE-086-Studie zeigten zum ersten Mal den Einsatz des PD-L1-Inhibitors Pembrolizumab in der 1. (Kohorte B, n = 52) [29] oder 2. (Kohorte A, n = 170) [30] Therapielinie beim triple negativen Mammakarzinom (TNBC). In den vorher behandelten Patientinnen (Kohorte A) zeigte sich – unabhängig von der PD-L1-Expression eine Gesamtansprechrate (ORR) von 4,7%. In der unbehandelten First-Line-Gruppe (Kohorte B) zeigte sich eine ORR von 23,1% im Median. Acht Patientinnen aus der Kohorte A mit einer CR oder PR waren bis zum Studienende progressionsfrei. Dieses Phänomen ist auch bereits bei anderen PD-L1-Inhibitoren beobachten worden. In der Studie von Schmid P et al.  mit Atezolizumab beim TNBC, die auf dem AACR-Kongress 2017 präsentiert wurde, zeigten sich auch unterschiedlich gute Ansprechraten in Abhängigkeit von der Therapielinie [31]. Die Aufgabe in der Zukunft wird es sein, die Patientinnen mit dem optimalen Ansprechen anhand von Biomarkern effektiv auszuwählen. Die bisher durchgeführten Messungen zur PD-L1-Expression beim TNBC scheinen dort nicht wirklich zu helfen. Möglicherweise wichtig könnte zumindest das Kompartiment sein, indem die Expression gemessen wird. Die globale Expressionsanalyse aller verschiedenen Zelltypen scheint nicht zielführend zu sein. Bezüglich der klinischen Verträglichkeit scheinen die Nebenwirkungen bei der Monotherapie gut beherrschbar zu. Allerdings bedürfen etwaige Veränderungen wie der Hypo- oder Hyperparathyreoidismus eine lebenslange Substitution oder Supprimierung, da die Veränderungen gegebenenfalls nicht reversibel sind. Darüber hinaus zeigen sich auch Grad-3-Pneumonitiden bei bis zu 1% der Patientinnen.

Fazit

  • Das Ansprechen der PD-L1-Inhibitoren scheint in der Monotherapie von der Vortherapie abzuhängen. Es zeigen sich mitunter eindrückliche Gesamtansprechraten, die größere Studien rechtfertigen.
  • Nebenwirkungen von Pembrolizumab scheinen klinisch beherrschbar, aber gegebenenfalls dauerhaft zu sein.
  • Es fehlen bisher noch die notwendigen Biomarker zur Patientenselektion.

Olaparib beim HER2-negativen Mammakarzinom mit BRCA1/2-Mutationen

Das letzte Highlight des Kongresses in diesem Jahr war einer sehr bestimmten Patientinnengruppe vorbehalten. Der Einsatz des PARP-Inhibitors Olaparib bei Patientinnen mit BRCA-1/2-Mutationen und metastasiertem Mammakarzinom wurde in der OlympiAD-Studie untersucht und in der Plenary Session als Late Breaking Abstract vorgestellt sowie zeitgleich im New England Journal of Medicine publiziert [32]. In dieser Phase-III-Studie wurde die Olaparib-Monotherapie (300 mg zweimal täglich) im Vergleich zu einer üblichen Chemotherapie in dieser Situation (Treatment of Physicians choice – Eribulin, Capecitabin oder Vinorelbin) untersucht (Abb. 4). Knapp 60% der Patientinnen hatten eine BRCA1-Mutation, circa 40% eine BRCA2-Mutation. 50% der Patientinnen waren Hormonrezeptor-positiv und 50% triple negativ. Der primäre Endpunkt der Studie wurde erreicht (PFS Hazard Ratio 0,58, p < 0,001) (Abb. 5). Das mittlere PFS war in der Olaparibgruppe signifikant länger als in der Chemotherapiegruppe (7,0 Monate versus 4,2 Monate, p < 0,001). Die Ansprechrate zeigte sich mit 59,9% in der Olaparibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe (28,8%) ebenfalls deutlich verbessert. Im Gesamtüberleben zeigten sich keine Vorteile. Die Patientinnen mit TNBC profitieren mehr (HR 0,43) als ER+- und/oder PR+-Patientinnen (HR 0,82). Ansonsten profitierten jedoch nahezu alle klinischen Subgruppen. Zusammenfassend stellt das verbesserte PFS der Olaparibmonotherapie ein Fortschritt in der Standardbehandlung der Patientinnen mit einer BRCA-Mutation (HER2-negativ) in der metastasierten Situation dar. Das Nebenwirkungsprofil ist in Bezug auf die Grad-3-Toxizitäten besser als bei der üblichen Chemotherapie (36,6% versus 50,5%).

Abb. 4: Studiendesign der OlympiAD-Studie (modifiziert nach Robson M et al. N Engl J Med 2017; Epub ahead of print [32]).

Abb. 5: Progressionsfreies Überleben unter einer Therapie mit Olaparib bei Patientinnen mit HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom und BRCA1/2-Mutationen (modifiziert nach Robson M et al. N Engl J Med 2017; Epub ahead of print [32]).

Fazit

  • Olaparib zeigt in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms und BRCA1/2-Mutationen im Vergleich zur Therapie der Wahl ein signifikant verbessertes PFS, aber keinen OS-Vorteil.
  • Die Therapie mit Olaparib stellt in dieser klinischen Situation eine echte Alternative dar.
  • Die Therapie mit Olaparib wurde gut vertragen (< 5% Abbruchrate bei Toxizität und weniger Grad-3-Nebenwirkungs-Raten als bei der Vergleichschemotherapie).

Der ASCO-Kongress hat zwar auch in diesem Jahr wieder viele klinisch relevante Fragen beantwortet, aber natürlich auch neue Fragen aufgeworfen. Die Rolle der PD-L1-Inhibitoren wird größer. Sie bedarf aber weiterer Studienergebnisse, bevor diese Substanzen in der klinischen Routine einsetzbar sind. Der PARP-Inhibitor Olaparib hat seinen Platz in der Therapie des Mammakarzinoms mit mutiertem BRCA-Gen gefunden. Der therapeutische Einsatz der CDK4/6-Inhibitoren wird sich ausweiten. Klare Einsatzalgorithmen für diese Substanzklasse werden sich in näherer Zukunft herauskristallisieren. Wahrscheinlich ist der frühestmögliche Einsatz der wirkungsvollste. Wir dürfen auf den nächsten ASCO-Kongress gespannt sein, der sicherlich hierzu neue Erkenntnisse bringen wird.

Quellen

  1. Geyer CE et al. Phase 3 study evaluating efficacy and safety of veliparib (V) plus carboplatin (Cb) or Cb in combination with standard neoadjuvant chemotherapy (NAC) in patients (pts) with early stage triple-negative breast cancer (TNBC). Presented at ASCO 2017, Chicago, abstract 540.
  2. Schmid P et al. Pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) as neoadjuvant treatment for triple negative breast cancer (TNBC): Preliminary results from KEYNOTE-173. Presented at ASCO 2017, Chicago, abstract 556.
  3. Gluz O et al. Association of molecular subtype, proliferation, and immune genes with efficacy of carboplatin versus gemcitabine addition to taxane-based, anthracycline-free neoadjuvant chemotherapy in early triple-negative breast cancer (TNBC): Results of the randomized WSG ADAPT-TN trial. ASCO 2017, Chicago, abstract 573.
  4. Loibl S et al. A randomized phase II neoadjuvant study (GeparNuevo) to investigate the addition of durvalumab, a PD-L1 antibody, to a taxane-anthracycline containing chemotherapy in triple negative breast cancer (TNBC). ASCO 2017, Chicago, abstract 3062.
  5. Moreno-Aspitia A et al. Updated results from the phase III ALTTO trial (BIG 2-06; NCCTG (Alliance) N063D) comparing one year of anti-HER2 therapy with lapatinib alone (L), trastuzumab alone (T), their sequence (T→L) or their combination (L+T) in the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer. Presented at ASCO 2017, Chicago, abstract 502.
  6. von Minckwitz G et al. APHINITY trial (BIG 4-11): A randomized comparison of chemotherapy (C) plus trastuzumab (T) plus placebo (Pla) versus chemotherapy plus trastuzumab (T) plus pertuzumab (P) as adjuvant therapy in patients (pts) with HER2-positive early breast cancer (EBC). Presented at ASCO 2017, Chicago, abstract LBA500.
  7. Perez EA et al. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31. J Clin Oncol 2017; 29(25): 3366−3373.
  8. Huober JB et al. Survival outcomes of the NeoALTTO study: Updated results of a randomized multicenter phase III neoadjuvant trial. Presented at ASCO 2017, Chicago, abstract 512.
  9. De Azambuja E et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response. Lancet Oncol 2014; 15(10): 1137−1146.
  10. Joensuu H et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006 ;354(8): 809−820.
  11. Pivot X et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14(8): 741−748.
  12. Conte PF et al. 9 weeks vs 1 year adjuvant trastuzumab in combination with chemotherapy: Results of the phase III multicentric Italian study Short-HER. Presented at ASCO 2017, Chicago, abstract 501.
  13. Tolaney S et al. Seven-year (yr) follow-up of adjuvant paclitaxel (T) and trastuzumab (H) (APT trial) for node-negative, HER2-positive breast cancer (BC). Presented at ASCO 2017, Chicago, abstract 511.
  14. van Ramshorst MS et al. A phase III trial of neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2-blockade for HER2+ breast cancer: The TRAIN-2 study (BOOG 2012-03). Presented at ASCO 2017, Chicago, abstract 507.
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