SABCS 2020

08. bis 11. Dezember, virtuell

In diesem Jahr trafen sich die internationalen Brustkrebsexperten bereits zum 43. Mal beim San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS). Aufgrund der anhaltenden Coronapandemie konnte das Meeting, das vom 8. bis 11. Dezember abgehalten wurde, jedoch nicht in gewohnter Form vor Ort stattfinden, sondern es wurde in den virtuellen Raum verlegt – was der inhaltlichen Qualität jedoch keinerlei Abbruch tat. Auf der Tagung wurden unter anderem neueste wissenschaftliche Erkenntnisse und Studiendaten zur frühen Therapie des hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms, zur Therapie in der metastasierten Situation sowie zu den HER2-zielgerichteten Therapien präsentiert. Freuen Sie sich auf ausgewählte Highlights vom diesjährigen SABCS, die wir übersichtlich und kompakt in diesem Bericht für Sie zusammengefasst haben.

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Liebe Kolleginnen und Kollegen,

das San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) zählt zu den stets mit Spannung erwarteten Kongress-Highlights auf dem Gebiet der Brustkrebsforschung.

Ein Treffen in San Antonio war dieses Jahr aufgrund der Coronapandemie zwar nicht möglich, aber das hochkarätige Programm konnte virtuell am Bildschirm verfolgt werden. Dabei wurden wieder viele interessante und teils wegweisende Studienergebnisse vorgestellt. So setzen beispielsweise die dort präsentierten neuen Daten aus der ADAPT-Studie neue Standards. Und Substanzen wie Tucatinib und Trastuzumab Deruxtecan spielen eine wichtige Rolle bei der Behandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms.

Ich hoffe, Ihnen mit meinem Bericht eine informative und kurzweilige Lektüre mit Impulsen für Ihre tägliche Arbeit bieten zu können, und wünsche Ihnen viel Spaß beim Lesen.

Mit kollegialen Grüßen

Prof. Dr. med. Cornelia Kolberg-Liedtke, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Essen; palleos healthcare GmbH, Wiesbaden; phaon scientific GmbH, Wiesbaden

Neues zur Therapie des Mammakarzinoms – SABCS 2020 virtuell

Prof. Dr. med. Cornelia Kolberg-Liedtke, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Essen; palleos healthcare GmbH, Wiesbaden; phaon scientific GmbH, Wiesbaden

Wie viele Dinge im außergewöhnlichen Jahr 2020 fand auch das San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) ganz anders statt als in den vergangenen mehr als 20 Jahren. Und so pilgerten in diesem Jahr nicht mehrere Tausende von Brustkrebsexperten in die Großstadt in Texas, sondern sie verfolgten die aktuellen Ergebnisse aus der klinischen und präklinischen Brustkrebsforschung vor dem heimischen oder beruflichen Computerbildschirm. Auch wenn vielen Kongressteilnehmern der interkollegiale Austausch sicherlich fehlte – der Qualität der eingereichten und akzeptierten Beiträge schadete dies glücklicherweise wenig. Denn auch in diesem Jahr wurden wieder einmal viele interessante und teils wegweisende Beiträge veröffentlicht.

Therapie des frühen Mammakarzinoms

HR-positives Mammakarzinom – Deeskalation

Die Therapie des hormonrezeptorpositiven (HR-positiven) Mammakarzinoms wird wie bei kaum einem anderen Subtyp kontinuierlich dem Versuch der Deeskalation ausgesetzt. Der Realisation dieses Ziels sind wir in diesem Jahr einen großen Schritt nähergekommen.

Kalinsky et al. veröffentlichten in diesem Jahr die Ergebnisse der RxPonder-Studie (NCT01272037) auf dem virtuellen SABCS [1]. Diese Studie stellt quasi die Parallelstudie zur TAILORx-Studie (NCT00310180) dar, welche schon vor 3 Jahren veröffentlicht wurde. Beide Studien haben das Ziel, die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie (CT) beim HR-positiven Mammakarzinom auf der Basis des Oncotype-DX-Tests enger und effizienter zu stellen, unterschiedlich sind hingegen die eingeschlossenen Studienkollektive hinsichtlich des erlaubten Nodalstatus: In der TAILORx-Studie wurden 6.711 Patientinnen mit nodalnegativer HR-positiver  früher Brustkrebserkrankung [2] entweder mit einer CT und einer endokrinen Therapie (ET) oder nur mit einer ET behandelt. Die Studie konnte die Nichtunterlegenheit einer ET im Vergleich zur chemoendokrinen Therapie (CET) belegen. Die RxPonder-Studie hingegen rekrutierte Patientinnen mit 1–3 tumorbefallenen Lymphknoten. Ihre Ergebnisse waren weniger eindeutig als die der TAILORx-Studie: 5.083 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem (HER = Human epidermal Growth Factor Receptor 2) Mammakarzinom und nodalpositiver Erkrankung (1–3 befallene Lymphknoten) wurden im Falle eines Oncotype-DX-Recurrence-Scores (RS) < 25 randomisiert zu einer ET allein versus eine kombinierte CET. Das primäre Ziel der Studie bestand in dem Nachweis einer signifikanten Interaktion zwischen der Behandlung (CT vs. keine CT) und dem kontinuierlichen RS-Ergebnis hinsichtlich des invasiven erkrankungsfreien Überlebens (Invasive Disease-free Survival, iDFS). Dieser Nachweis konnte nicht erbracht werden (p = 0,30). Nach der Adjustierung für den Menopausenstatus und die applizierte CT zeigte sich jedoch ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem iDFS und dem kontinuierlichen RS (HR = 1,06; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 1,04–1,07; 2-seitiges p < 0,001). Während in der Subgruppe der postmenopausalen Patientinnen nach der Adjustierung für einen kontinuierlichen RS kein Zusammenhang zwischen CET versus ET hinsichtlich des iDFS nachgewiesen werden konnte (HR = 0,97; 95-%-KI: 0,78–1,22; p = 0,82), zeigte sich bei prämenopausalen Frauen eine signifikante Hazard Ratio (HR = 0,54; 95-%-KI: 0,38–0,76; p = 0,0004) hinsichtlich eines Vorteils für die CET. Auf der Basis dieser Daten lässt sich schlussfolgern, dass postmenopausale Frauen mit einem RS < 25 auch im Falle befallener Lymphknoten sicher ohne CT behandelt werden können. Im Gegensatz dazu scheinen prämenopausale nodalpositive Frauen mit einem RS < 25 durchaus von einer CT zu profitieren.

Eine weitere Studie in diesem Kontext ist die ADAPT-Studie (NCT01817452), deren Ergebnisse ebenfalls beim SABCS 2020 präsentiert wurden [3]. In dieser Studie wurden Brustkrebspatientinnen mit HR-positivem/HER2-negativem Mammakarzinom und 0–3 befallenen Lymphknoten einem Oncotype-DX-Test unterzogen. Patientinnen mit einem Intermediate Score (RS 12–25) wurden zudem mit einer 3-wöchigen ET und einer darauffolgenden Restanze des Tumors behandelt. Eine CT wurde bei Patientinnen mit mehr als 3 befallenen Lymphknoten, bei Patientinnen mit einem RS ≥ 26 sowie bei Patientinnen mit einem RS 12–25 und keinem Abfall des Proliferationswertes Ki-67 unter einer ET durchgeführt.

Eine reine ET (ohne CT) wurde bei Patientinnen mit RS ≤ 11 sowie bei Patientinnen mit RS 12–25 und nachgewiesenem Ki-67-Abfall auf ≤ 10% (sog. ET-Responder) durchgeführt (Abb. 1).

Abb. 1: Studiendesign der ADAPT-Studie bei Patientinnen mit HR-positivem und HER2-negativem Mammakarzinom mit Lymphknotenbefall (modifiziert nach [3]).

Nadia Harbeck stellte die Daten für die Ki-67-basierte Stratifikation vor [3]. Die 5-Jahres-iDFS-Raten lagen in den Subgruppe RS0–11 und RS12–25/ET-Responder bei 93,9% (95-%-KI: 91,8%–95,4%) beziehungsweise bei 92,6% (95-%-KI: 90,8%–94,0%). Die statistische Analyse ergab eine Nichtunterlegenheit des Therapiearms ohne CT unabhängig vom Menopausenstatus (Abb. 2). Die Autoren schlussfolgerten, dass in der Subgruppe der Patientinnen mit HR-positivem Mammakarzinom, RS12–25 und dem Nachweis eines Ki-67-Abfalls unter einer ET eine CT sicher unterlassen werden kann. Lediglich bei Patientinnen mit 3 befallen Lymphknoten war das Distant Disease-free Survival (dDFS) signifikant schlechter (75,9%).

Abb. 2: ADAPT-Studie: Die Therapie ohne CT ist – unabhängig vom Menopausenstatus – der Therapie mit CT bzgl. des dDFS nicht unterlegen (modifiziert nach [3]).

In der gleichen Sitzung präsentierte Sherko Kümmel die Ergebnisse der CT-Randomisierung, die die Patientinnen in der ADAPT-Studie im Falle einer Indikation für die CT einer anthrazyklin-taxanhaltigen CT entweder mit konventionellem Paclitaxel oder mit nab-Paclitaxel zuordnete [4]. Die Patientinnen wurden ermutigt, diese Therapie neoadjuvant durchzuführen, was bei 858 Patientinnen der Fall war. Hinsichtlich der pCR-Raten (pCR = pathologische Komplettremission) zeigte sich eine Überlegenheit für den nab-Paclitaxel-Arm (pCR: 20,8% im nab-Paclitaxel-Arm vs. 12,9% im konventionellen Paclitaxel-Arm; p = 0,002). Diese Daten stützen damit die Ergebnisse der GeparSixto-Studie (NCT01426880) [5], die ebenfalls eine Überlegenheit für nab-Paclitaxel belegen konnte. Es ist an dieser Stelle jedoch darauf hinzuweisen, dass nab-Paclitaxel in der nichtmetastasierten Situation nicht zugelassen ist.

Fazit

  • Postmenopausale Patientinnen mit einem HR-positiven Mammakarzinom und einem RS von < 25 können auch im Falle von (1–3) befallenen Lymphknoten wahrscheinlich sicher auf eine CT verzichten
  • Prämenopausale Patientinnen mit HR-positivem Mammakarzinom und einem RS von < 25 können auch im Falle von (1–2) befallenen Lymphknoten wahrscheinlich sicher auf eine CT verzichten, wenn sie unter 3 Wochen ET einen Abfall der Ki-67-Expression auf ≤ 10% erreichen.
  • Patientinnen mit nodalpositiver Erkrankung, die diese Kriterien nicht erfüllen, bleiben Kandidaten für eine adjuvante CT.
“Die ADAPT-Studie hatte das Potenzial, einen neuen klinischen Standard bei (prämenopausalen) Patientinnen mit HR-positivem frühem Mammakarzinom zu definieren. Dieses Ziel wurde erreicht!” Prof. Dr. med. Cornelia Kolberg-Liedtke

HR-positives Mammakarzinom – Eskalation

Ein besonderer Fokus lag in diesem Jahr nicht nur auf der Deeskalation der Therapie des HR-positiven Mammakarzinoms, sondern auch auf der Eskalation der ET durch die Hinzunahme von CDK-4/6-Inhibitoren. Bereits im Rahmen der diesjährigen Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) [6] konnte durch die Ergebnisse der Phase-III-Studie monarchE (NCT03155997) gezeigt werden, dass die Ergänzung der ET durch die 2-jährige Therapie mit Abemaciclib das iDFS im Vergleich zur ET alleine signifikant verbessern kann [7]. Dabei handelte es sich um Ergebnisse einer Interimsanalyse. Im Rahmen des SABCS 2020 präsentierten O’Shaughnessy et al. nun die Ergebnisse der geplanten ersten Effizienzanalyse nach Protokoll [8].

In der Intention-to-treat(ITT)-Population zeigte sich eine Reduktion der iDFS-Ereignisse um 28,7% (HR = 0,713; 95-%-KI: 0,583–0,871; p = 0,0009). Die 2-Jahres-iDFS-Raten lagen bei 92,3% im Abemaciclib+ET-Arm und bei 89,3% im alleinigen ET-Arm (Abb. 3). In der Subgruppe der Patientinnen mit Ki-67 ≥ 20% zeigte sich sogar eine Senkung der iDFS-Rate um 30,9%.

Abb. 3: monarchE-Studie: Unter der Therapie mit Abemaciclib+ET kommt es zu einer signifikanten Verbesserung des iDFS (modifiziert nach Abstract [8]).

Parallel zur ersten Analyse der monarchE-Studie mit Abemaciclib im experimentellen Studienarm waren im Rahmen des ESMO-Kongresses 2020 auch die Ergebnisse der PALLAS-Studie (NCT02513394) vorgestellt worden. In dieser Studie konnte der Einsatz von Palbociclib in einem der monarchE-Studie ähnlichen Ansatz das iDFS der Patientinnen nicht signifikant verbessern [9]. Als mögliche Erklärung für diese Diskrepanz der Ergebnisse wurde unter anderem das unterschiedliche Risikoprofil der eingeschlossenen Patientinnen vermutet. Diesem Erklärungsansatz stehen jedoch die beim SABCS vorgestellten Ergebnisse der Phase-III-Studie PENELOPE-B (NCT01864746) entgegen [10]. Bereits Anfang Oktober war dazu eine Pressemitteilung veröffentlicht worden, in der angekündigt wurde, dass die PENELOPE-B-Studie die an sie gesetzten Hoffnungen nicht erfüllt habe. In diese Studie waren Patientinnen mit erhöhtem Rezidivrisiko eingeschlossen worden. Dies war am Vorliegen von signifikantem Resttumor nach einer neoadjuvanten CT anhand des „Pretreatment Clinical Stage and Post-Treatment Pathologic Stage, Estrogen Receptor Status and Tumor Grade“-Scores bemessen worden (CPS-EG-Score 3 oder höher) [11]. Allerdings konnte auch in dieser Studie keine signifikante Senkung des iDFS durch die Hinzunahme von Palbociclib zur neoadjuvanten CT und lokoregionären Therapie erreicht werden (Abb. 4). Mögliche Erklärungsansätze sind die geringe Dauer der Palbociclib-Therapie (13 Zyklen), die bis dato noch kurze Nachbeobachtungszeit und letztendlich natürlich auch eine möglicherweise unterschiedliche Wirksamkeit von Abemaciclib und Palbociclib.

Abb. 4: Penelope-B-Studie: Unter der Therapie mit Palbociclib konnte das iDFS nicht signifikant verbessert werden (modifiziert nach [10]).

Eine interessante translationale Arbeit wurde von der Arbeitsgruppe von Aleix Prat basierend auf Patientenproben der MONALEESA-2/-3- und -7-Studie (NCT01958021/NCT02422615/NCT02278120) durchgeführt [12]. 1.160 Tumorproben wurden mittels des PAM-50-Genexpreessionstests untersucht und so den sogenannten intrinsischen Subtypen zugeordnet. Wie zu erwarten war, zeigten Patientinnen mit Tumoren der Subgruppe Luminal A und Luminal B einen konsistenten homogenen Vorteil bei Hinzunahme eines Inhibitors der cyclinabhängigen Kinasen 4/6 (CDK4/6). Patientinnen mit Basal-like Subtyp profitierten nicht von einer Therapie mit Ribociclib (HR = 1,15; p = 0,767). Patientinnen mit einem Tumor des „HER2-enriched“ Subtyps zeigten den größten Vorteil (HR = 0,39; p < 0,0001). Dies sind die ersten Daten, die belegen, dass sich Biomarker für eine erhöhte Ansprechwahrscheinlichkeit von CDK4/6-Inhibitoren beim HR-positiven metastasierten Mammakarzinom identifizieren lassen. Bereit für einen Einsatz in der klinischen Routine mit Hinblick auf die Vorhersage einer erhöhten/geringeren Wirksamkeit von CDK4/6-Inhibitoen sind diese jedoch noch nicht.

Fazit

  • Die adjuvante Therapie mit Abemaciclib ist insbesondere bei Patientinnen mit erhöhtem Rezidivrisiko (z. B. Ki-67 > 20%) wirksam.
  • Bislang konnte keine Studie die Wirksamkeit einer (postneo)adjuvanten Therapie mit Palbociclib belegen.
  • Der Arbeitsgruppe um Aleix Prat gelang die Identifikation eines ersten Biomarkers für die Wirksamkeit von CDK4/6-Inhibitoren.
“Die Daten von Aleix Prat zur besonderen Wirksamkeit von CDK4/6-Inhibitoren beim „HER2-enriched“ HR-positiven Mammakarzinom sind interessant, jedoch noch nicht solide genug, um eine klinische Umsetzung zu fordern.“ Prof. Dr. med. Cornelia Kolberg-Liedtke

Operative Therapie des frühen Mammakarzinoms

Die Durchführung des axillären Stagings bei Patientinnen unter neoadjuvanter CT insbesondere im Falle einer axillären Konversion von cN+ zu ypN0 (cN = klinischer Nodalstatus; ypN0 = pathologischer Nodalstatus nach neoadjuvanter Therapie) ist nicht ausreichend untersucht. Einen weiteren Baustein zur aktuellen Datenlage lieferten die Ergebnisse von Simons et al. auf der Basis der RISAS-Studie (NCT02800317) [13].

In diese prospektive multizentrische Studie wurden Patientinnen mit einem Mammakarzinom der Stadien cT1–4 und N1–3b eingeschlossen. Der positive Lymphnotenstatus wurde histologisch gesichert und der entsprechende Lymphknoten mithilfe eines radioaktiven Iod-Tracers markiert. Bei 227 Patientinnen wurden im Anschluss zunächst die Sentinel-Lymphknotenbiopsie und die Exzision des radioaktiv markierten Lymphknotens vorgenommen (sog. RISAS-Prozedere: radioaktive Iod-Tracer-Lokalisation in der Axilla bei einem Mammakarzinom mit positiven axillären Lymphknoten kombiniert mit dem Sentinel-Lymphknoten-Prozedere), gefolgt von einer Axilladissektion. Es zeigte sich eine falsch-negative Rate von 5% und ein negativer Prädiktivwert von circa 91% für das RISAS-Prozedere.

Fazit

  • Das RISAS-Prozedere scheint neben anderen Verfahren zur Identifikation konvertierender Lymphknoten (z. B. Magnetismus oder auf Metallspiralen basierende Verfahren) eine weitere Option im Rahmen der neoadjuvanten Therapie zu sein.
“Wenn möglich, sollten Patientinnen mit axillärer Konversion unter einer neoadjuvanten Chemotherapie in klinische Studien (EUBREAST-01 bzw. AXSANA/EUBREAST-02) eingeschlossen werden.” Prof. Dr. med. Cornelia Kolberg-Liedtke

Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

In der Vergangenheit wurden häufig im Rahmen des SABCS viele hervorragende Daten zu neuen Substanzen in der metastasierten Situation vorgestellt. Dies war leider bei dem diesjährigen SABCS nicht der Fall. Im Gegenteil: Einige Substanzen, die auf der Basis von Ergebnissen früherer Studien als hoffnungsvoll eingestuft worden waren, konnten nicht bestätigt werden:

Ipatasertib wirkt durch eine Hemmung der Proteinkinase B, die auch als AKT (RAC-alpha-Serin/Threonin-Proteinkinase) bezeichnet wird. Der Phosphatidylinositol-3-Kinase(PI3K)/AKT-Signalweg ist für die Entwicklung von CT-Resistenzen in Tumoren relevant. In der randomisierten Phase-II-Studie LOTUS (NCT02162719) konnte bereits durch den Einsatz von Ipatasertib in Kombination mit Paclitaxel eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei Patientinnen mit Tumoren, die eine Alteration des PIK3CA/AKT1/PTEN-Signalweges aufwiesen, erreicht werden [14]. Nun wurden beim SABCS 2020 die Ergebnisse aus der Phase-III- Studie IPATunity (NCT03337724) vorgestellt [15]. Dabei wurden Patientinnen mit tripelnegativem metastasiertem Mammakarzinom und dem Nachweis einer Alteration des PIK3CA/AKT1/PTEN-Signalwegs in den Therapiearm Paclitaxel+Ipatasertib versus Paclitaxel+Placebo randomisiert. Ein signifikanter Einfluss auf das PFS konnte nicht gezeigt werden (medianes PFS [mPFS]: 7,4 Monate im Paclitaxel+Ipatasertib-Arm vs. 6,1 Monate im Paclitaxel+Placebo-Arm [stratifizierte HR = 1,02; 95-%-KI: 0,71–1,4; Log-Rank-p = 0,9237]).

Tesetaxel ist ein neues Taxan mit oraler Bioverfügbarkeit, welches in der Phase-III-Studie CONTESSA (NCT03326674) in Kombination mit einer reduzierten Capecitabin-Dosis (1,650 mg/m²/Tag) versus die Monotherapie mit der Capecitabin-Standarddosis (2,500 mg/m²) verglichen wurde. O’Shaughnessy et al. stellten dazu auf dem diesjährigen SABCS Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor [16]. Bei den 685 eingeschlossenen Patientinnen mit HR-positivem Mammakarzinom wurde der primäre Studienendpunkt, eine Verbesserung des mPFS, zwar formell erreicht (9,8 Monate unter Tesetaxel+Capecitabin vs. 6,9 Monate unter Capecitabin; HR = 0,716; 95-%-KI: 0,573–0,895; p = 0,003), dies war jedoch mit einer absoluten Verbesserung von 2,9 Monaten nur von geringer klinischer Relevanz. Zudem zeigte sich ein deutlich ungünstigeres Nebenwirkungsspektrum mit einer höheren Rate an Grad-3/4-Neutropenien (70,9% in der Kombinationstherapie vs. 8,3% in der Monotherapie) und febriler Neutropenie (13,1% im Kombinationsarm vs. 1,2% im Monotherapiearm) und mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für eine nebenwirkungsbedingte Behandlungsunterbrechung (23,1% unter Tesetaxel+Capecitabin vs. 11,9% unter Capecitabin). Der klinische Stellenwert dieser Substanz ist daher aktuell fraglich.

Entinostat ist eine Substanz aus der Gruppe der HDAC-Inhibitoren (HDAC = Histon-Deacetylasen) mit besonderer Affinität zu 2 HDACs der Klasse I (HDAC-1 und -3). Die Daten der Phase-II-Studie ENCORE-301 (NCT00676663) zeigten bereits im Vorfeld des SABCS eine signifikante Verbesserung des PFS und des Gesamtüberlebens (OS) bei 608 Patientinnen, die Entinostat in Kombination mit Exemestan eingenommen hatten, im Vergleich zu Exemestan alleine [17]. Beim SABCS 2020 wurden die Ergebnisse der Phase-III-Studie E2112 (NCT02115282) mit vergleichbarem Studiendesign vorgestellt [18]. Im Zusammenhang mit Entinostat konnte bei keiner der 608 Patientinnen eine Verbesserung des mPFS (3,3 Monate unter Entinostat+Exemestan vs. 3,1 Monate unter Exemestan; HR = 0,87; 95-%-KI: 0,67–1,13; p = 0,30) beziehungsweise des medianen OS (mOS) (23,4 Monate unter Entinostat+Exemestan vs. 21,7 Monate unter Exemestan; HR = 0,99; 95-%-KI: 0,82–1,21; p = 0,94) belegt werden.

Fazit

  • Die Substanzen Ipatasertib, Tesetaxel und Entinostat konnten nicht belegen, dass ihnen in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms ein besonderer Stellenwert zukommen sollte.
“Der fehlende Beleg einer klinisch relevanten Wirksamkeit von Ipatasertib, Tesetaxel und Entinostat ist zum Teil auf die zugrunde liegenden Studiendesigns (z.B. Kombination mit Capecitabin) zurückzuführen.“ Prof. Dr. med. Cornelia Kolberg-Liedtke

HER2-zielgerichtete Therapie

Neben den etablierten Substanzen Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzumab und T-DM1 konnten die neuen Substanzen Trastuzumab Deruxtecan und Tucatinib einen Platz in der Therapie des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms erobern.

Trastuzumab Deruxtecan ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoffkonjugat, welches sich derzeit, basierend auf den Ergebnissen der Phase-II-Studie DESTINY-Breast01 (NCT03248492) [19], im Zulassungsverfahren für Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom befindet. Im Rahmen des SABCS 2020 wurden weiterführende Analysen der DESTINY-Breast01-Studie berichtet [20]. Analog zu früher publizierten Daten [19] konnte die Wirksamkeit auch nach einem weiteren Follow-up von nun 20,5 Monaten bestätigt werden. Nach im Mittel 6 vorangegangenen Therapielinien lag die Gesamtansprechrate (ORR) bei 61,4% mit einer mittleren Dauer des Ansprechens (mDoR) von 20,8 Monaten und einer Erkrankungskontrollrate (DCR) von 97,3% (95-%-KI: 93,8–99,1). Bezüglich des Sicherheitsprofils besteht unter der Therapie mit Trastuzumab Deruxtecan das Risiko einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD). Es wurde von insgesamt 28 ILD-Fällen (15,2%) berichtet, darunter waren 5 Patientinnen mit einer ILD von Grad 5 (2,7%). Die meisten ILD-Fälle traten in den ersten 12 Monaten der Therapie auf. Unter dem verlängerten Follow-up kamen 3 neue ILD-Fälle im Zusammenhang mit der Therapie hinzu.

Tucatinib ist ein hochselektiver HER2-Inhibitor mit minimaler Hemmung des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor). In der HER2CLIMB-Studie (NCT02614794) wurden Mammakarzinompatientinnen, die mit Trastuzumab, Pertuzumab und Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) vorbehandelt waren, entweder in die Tucatinib+Capecitabin+Trastuzumab-Gruppe (TUC) oder in die Placebo+Capecitabin+Trastuzumab-Gruppe (PBO) randomisiert. In der ursprünglichen Publikation der Daten ließen sich signifikante Verbesserungen der Endpunkte OS (2-Jahres-OS: 44,9% im TUC-Arm vs. 26,6% im PBO-Arm, HR = 0,66; 95-%-KI: 0,50–0,88; p = 0,005) und PFS (1-Jahres-PFS: 33,1% im TUC-Arm vs. 12,3% im PBO-Arm; HR = 0,54; 95-%-KI: 0,42–0,71; p < 0,001) nachweisen [21]. Im Rahmen des SABCS 2020 berichteten die Autoren nun die Ergebnisse der Subgruppenanalysen basierend auf dem Hormonrezeptorstatus [22]. In der HR-positiven Subgruppe konnte im Tucatinib-Kombinationsarm eine Risikoreduktion für Progression oder Tod von 42% erreicht werden (HR = 0,58; 95-%-KI: 0,42–0,80; p = 0,0008). In der HR-negativen Subgruppe lag die entsprechende Risikoreduktion im Tucatinib-Kombinationsarm bei 46% (HR = 0,54; 95-%-KI: 0,34–0,86; p = 0,008). Das mOS für die HR-positive Subgruppe lag bei 21,7 Monaten im Tucatinib-Kombinationsarm versus 18,2 Monate im Kontrollarm (HR = 0,85; 95-%-KI: 0,59–1,23; p = 0,4). Das mOS in der HR-negativen Subgruppe lag bei 31,1 Monaten im Kombinationsarm und bei 14,1 Monaten im Kontrollarm (HR = 0,5; 95-%-KI: 0,31–0,80; p = 0,003). Bei vorbehandelten (Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1) Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom konnte unter der Hinzunahme von Tucatinib eine klinisch relevante Verbesserung von PFS und OS unabhängig vom HR-Status erreicht werden. Des Weiteren wurden Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) aus der HER2CLIMB-Studie berichtet [23]. Durch die Hinzunahme von Tucatinib wurde die Zeit bis zur Verschlechterung im EQ-5D-5L-Lebensqualitätsfragebogen bei Patientinnen mit Hirnmetastasen der HRQoL-Population signifikant verzögert (mediane Zeit bis zur Verschlechterung: nicht erreicht [NE] [95-%-KI: NE–NE] im Tucatinib-Arm versus 5,5 Monate [4,2–NE] im Kontrollarm; HR = 0,51; 95-%-KI: 0,28–0,93). Das Therapieregime Tucatinib+Capecitabin+Trastuzumab verbesserte gegenüber dem Kontrollarm das PFS, das OS und die Lebensqualität bei allen Patientinnen, auch bei Vorliegen von Hirnmetastasen.

Fazit

  • Die Substanzen Tucatinib und Trastuzumab Deruxtecan sind wichtige Substanzen in der Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms.
“Wenn möglich, sollten Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom (insbesondere nach Vortherapie) Zugang zu diesen Substanzen erhalten. Im Falle von Trastuzumab Deruxtecan ist dies im Rahmen des DESTINY-Breast-Programms möglich. Im Falle von Tucatinib steht ein Early-Access-Programm zur Verfügung.” Prof. Dr. med. Cornelia Kolberg-Liedtke

Quellen

  1. Kalinsky K et al. First results from a phase III randomized clinical trial of standard adjuvant endocrine therapy (ET) +/- chemotherapy (CT) in patients (pts) with 1-3 positive nodes, hormone receptor-positive (HR+) and HER2-negative (HER2-) breast cancer (BC) with recurrence score (RS) < 25: SWOG S1007 (RxPonder). San Antonio Breast Cancer Symposium 2020, virtual edition, abstract GS3-00.
  2. Sparano JA et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2018; 379: 111-121.
  3. Harbeck N et al. Endocrine therapy alone in patients with intermediate or high-risk luminal early breast cancer (0-3 lymph nodes), Recurrence Score <26 and Ki67 response after preoperative endocrine therapy: Primary outcome results from the WSG-ADAPT HR+/HER2- trial. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2020, virtual edition, abstract GS4-04.
  4. Kuemmel S et al. Neoadjuvant nab-paclitaxel weekly versus dose-dense paclitaxel followed by dose-dense EC in high risk HR+/HER2- early BC by: Results from the neoadjuvant part of ADAPT HR+/HER2- trial. Presented at San Antonio Breats Cancer Symposium 2020, virtual edition, abstract GS4-03.
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  6. Johnston S et al. Abemaciclib in high risk early breast cancer. ESMO Virtual Congress 2020, abstract LBA5_PR.
  7. Johnston SRD et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2−, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). Journal of Clinical Oncology 2020; 38: 3987-3998.
  8. O'Shaughnessy J et al. Primary outcome analysis of invasive disease-free survival for monarchE: abemaciclib combined with adjuvant endocrine therapy for high risk early breast cancer. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2020, virtual edition, abstract GS1-01.
  9. Mayer E et al. PALLAS: A randomized phase III trial of adjuvant palbociclib with endocrine therapy versus endocrine therapy alone for HR+/HER2- early breast cancer. ESMO Virtual Congress 2020, abstract LBA12.
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  12. Prat A et al. Correlative biomarker analysis of intrinsic subtypes and efficacy across the MONALEESA Phase III studies. San Antonio Breast Cancer Symposium 2020, virtual edition, abstract GS1-04.
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  14. Kim S-B et al. Ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (LOTUS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet Oncology 2017; 18: 1360-1372.
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Bildnachweis: „Breast Cancer, Breast anatomy, Growing tumor. Cancer that forms in the cells of the breasts.”: © Design Cells/Adobe Stock