SABCS 2019

Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

HER2CLIMB-Studie

Die erste Hauptsitzung wurde mit einem Vortrag, der sich den primären Daten aus der Phase-II-Studie HER2CLIMB (NCT02614794) widmete, eröffnet [1]. Unter einer Therapie mit dem oralen Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Tucatinib im experimentellen Arm zeigten sich bei stark vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom signifikant bessere Ergebnisse als im Placeboarm. Insgesamt wurden 612 Patientinnen, die in den Vortherapien Trastuzumab, Pertuzumab und Trastuzumab Emtansin (T-DM1) erhalten hatten, in dieser Studie 2 : 1 randomisiert behandelt. Ihnen wurde entweder Tucatinib (300 mg zweimal täglich [BID]) oder Placebo in Kombination mit Trastuzumab (6 mg/kg q3w) und Capecitabin (1.000 mg/m² BID) an den Tagen 1–14 q3w) verabreicht. Das Vorliegen von zerebralen Metastasen war kein Ausschlusskriterium. Patientinnen mit einer stabilen Situation, egal ob als Erstdiagnose oder im Progress, konnten eingeschlossen werden. Die Studie erfüllte ihren primären Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (PFS) der ersten 480 eingeschlossenen Patientinnen, mit einem signifikanten Vorteil für den experimentellen Arm mit Tucatinib (medianes PFS: 7,8 Monate vs. 5,6 Monate im Placeboarm). Die sekundären Endpunkte – das Gesamtüberleben (OS) für das Gesamtkollektiv, das PFS der Patientinnen mit zerebralen Metastasen und die objektive Ansprechrate (ORR) – wurden ebenfalls erreicht und die Zahlen dazu nun präsentiert. Dabei konnte ein Überlebensvorteil von 4,5 Monaten im Tucatinib-Arm erreicht werden (medianes OS: 21,9 Monate vs. 17,4 Monate) (Abb. 1). Der PFS-Vorteil bei Patientinnen mit zerebralen Metastasen lag bei 2,2 Monaten. Die ORR ergab 41% im Tucatinib-Arm versus 23% im Placeboarm. Die Daten wurden am Tag der Präsentation bereits im New England Journal of Medicine publiziert [2].

Fazit

• Die HER2CLIMB-Studie ist die erste prospektiv randomisierte Studie, in der Patientinnen mit zerebralen Metastasen eingeschlossen wurden.
• Die Hinzunahme von Tucatinib zur Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin bei Patientinnen, die bereits Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 als Vortherapien erhalten hatten, verbessert signifikant das PFS und OS.
  • Das Risiko, zu versterben, konnte um einen Drittel (HR = 0,66, p = 0,0048) reduziert werden.
  • Das Risiko für Progression oder Tod konnte im Gesamtkollektiv um die Hälfte (HR = 0,54; p < 0,00001) vermindert werden, Patientinnen mit Hirnmetastasen eingeschlossen (HR = 0,48; p < 0,00001).
  • Die Ansprechrate (41% im Tucatinib-Arm vs. 23% im Placeboarm; p = 0,00008) konnte verdoppelt werden.
• Der Vorteil für alle Subgruppen war konsistent mit dem Gesamtkollektiv.
• Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen war mit 6% im Tucatinib-Arm gering.

“Die positiven Daten der HER2CLIMB-Studie werden aus meiner Sicht zu einer Erweiterung der Therapie des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms führen, sodass wir unseren Patientinnen, insbesondere auch denen mit zerebralen Metastasen, nach einer Vorbehandlung mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 eine weitere zielgerichtete Therapie mit einem tolerablen Nebenwirkungsprofil werden anbieten können.“ Prof. Dr. med. Bahriye Aktas

SOPHIA-Studie

Auch die Daten der SOPHIA-Studie (NCT02492711), die im Anschluss an die Daten zu Tucatinib präsentiert wurden, sind sehr vielversprechend [3]. In dieser Phase-III-Studie wurde Margetuximab, ein Fc-optimierter Anti-HER2-Antikörper, bei Patientinnen mit einer progressiven Erkrankung nach mindestens 2 Anti-HER2-Therapien, inklusive Pertuzumab, oder nach 1 bis 3 Therapielinien in der HER2-positiv-metastasierten Situation eingesetzt. Bekannte Hirnmetastasen waren kein Ausschlusskriterium, solange sie behandelt wurden und stabil waren. 536 Patientinnen wurden 1 : 1 in den experimentellen Arm mit Margetuximab (15 mg/kg i. v. q3w) plus Chemotherapie versus den Standardarm mit Trastuzumab (8 mg/kg i. v. Loading-Dose und anschließend 6 mg/kg i. v. q3w) plus Chemotherapie randomisiert. Als Chemotherapieoptionen standen Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin oder Vinorelbin zur Verfügung. Margetuximab führte zu einer gesteigerten antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität. Der CD16A-Genotyp zeigte sich in einer explorativen Analyse prädiktiv bei Patientinnen, die ein 158F-Allel aufwiesen. Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit dem Standardarm mit Trastuzumab. Das mediane PFS konnte in dem mit mindestens 2 Therapien vorbehandelten Kollektiv ohne zusätzliche Toxizität von 4,9 auf 5,8 Monate signifikant gesteigert werden (HR = 0,76; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 0,59–0,98; p = 0,033). Die finalen OS-Daten werden 2020 erwartet.

Fazit:

• Margetuximab erhöht im Vergleich zu Trastuzumab signifikant das PFS bei Patientinnen mit einem HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom ohne zusätzliche Toxizität.
• Die OS-Analysen mit reifen Daten werden für 2020 erwartet. In der aktuellen Interimsanalyse zeigt sich ein Trend für Margetuximab.

„Margetuximab wird zukünftig nach einer HER2-Vorbehandlung als weitere Therapieoption in der metastasierten Situation in späteren Therapielinien sinnvoll einsetzbar sein. Der CD16A-Genotyp sollte als Prädiktor berücksichtigt werden. Die fehlende zusätzliche Toxizität macht die Substanz noch attraktiver. Die OS-Daten sind noch abzuwarten.“ Prof. Dr. med. Bahriye Aktas

DESTINY-Breast01-Studie

Im dritten Beitrag der ersten Hauptsitzung wurden die Daten der DESTINY-Breast01-Studie (NCT03248492) vorgestellt [4]. Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd, früher DS-8201) ist ein Antikörper-Drug-Konjugat (ADC) gegen HER2, bestehend aus dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab und Exatecan, einem Hemmer der Topoisomerase I. In dieser Phase-II-Studie wurden 184 Patientinnen mit der optimalen Dosis von 5,4 mg/kg behandelt. Eine Vortherapie mit T-DM1 war für die Teilnahme an der Studie erforderlich. Patientinnen mit therapierten und stabilen Hirnmetastasen durften ebenfalls an der Studie teilnehmen. Die eingeschlossenen Patientinnen mit einem HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom hatten im Median 6 Vortherapien (2–27). Der primäre Endpunkt, die ORR, lag bei 60,9%, wobei 6% eine Komplettremission (CR), 54,6% eine partielle Remission (PR) und 36,4% eine stabile Situation (SD) unter der Therapie aufzeigten. Die mediane Zeit des Therapieansprechens (DOR) lag bei 14,8 Monaten, das mediane PFS bei 16,4 Monaten. Der Anteil der nebenwirkungsbedingten Therapieabbrüche lag bei 15%. Bei 25 Patientinnen (13,6%) trat eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) auf (5 Patientinnen mit Grad 1, 15 Patientinnen mit Grad 2, 1 Patientin mit Grad 3 und 4 Patientinnen mit Grad 5), wobei es zu 4 Todesfällen kam. Unter der Therapie mit Trastuzumab-Deruxtecan kam es auch zu einem deutlichen Tumoransprechen (Abb. 2).

Fazit:

• Die Behandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan führt zu einer ORR der gesamten Studienpopulation von 60,9%. Alle Patientinnen wurden mit Trastuzumab und T-DM1 therapiert. 65,8% der Patientinnen erhielten Pertuzumab vor der Behandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan.
• Unter einer Therapie mit Trastuzumab-Deruxtecan kann ein langes PFS von 16,4 Monaten trotz einer extensiven Vorbehandlung (Median: 6) erreicht werden.
• Weitere Studien mit Trastuzumab-Deruxtecan laufen derzeit beziehungsweise sind geplant – 2020 auch in Deutschland.

„Trastuzumab-Deruxtecan zeigt eine klinisch hochrelevante und langanhaltende Wirksamkeit bei stark vorbehandelten Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom. Somit handelt es sich um eine wichtige Substanz für neue Therapiealgorithmen. Das routinierte Management der ILD im Sinne der Früherkennung ist dabei unerlässlich.“ Prof. Dr. med. Bahriye Aktas

PEARL-Studie

Die PEARL-Studie (NCT02028507) [5] als Gegenstück zur Young-PEARL-Studie (NCT02592746), die auf dem ASCO-Kongress 2019 mit positiven Daten vorgestellt worden war [6], beschäftige sich mit der Frage der Sicherheit und Effektivität einer Kombinationstherapie von Palbociclib (125 mg/d p. o. an den Tagen 1–21 q28d) und einer endokrinen Therapie bestehend aus Exemestan (Kohorte 1, 25 mg/d p. o.) oder Fulvestrant (Kohorte 2,500 mg an den Tagen 1 und 15 des ersten Zyklus, danach immer an Tag 1 q28d) im Vergleich zu einer oralen Chemotherapie mit Capecitabin. Eingeschlossen wurden in diese Phase-III-Studie postmenopausale Patientinnen mit Hormonrezeptor(HR)-positivem, HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom und Progress unter einer Therapie mit einem Aromatasehemmer. Das Ziel der Studie war die Überprüfung einer möglichen Überlegenheit der Palbociclib-Kombinationstherapie gegenüber der Therapie mit Capecitabin.

Dazu wurden 2 Patientinnenkohorten mit ESR1-Wildtyp-Tumoren analysiert (Kohorte 1: Palbociclib+Exemestan vs. Capecitabin; Kohorte 2: Palbociclib+Fulvestrant vs. Capecitabin). Co-primäre Endpunkte stellten das PFS für Kohorte 2 und das PFS für Patientinnen mit ESR1-Wildtyp-Tumoren dar. Pro Kohorte wurden 300 Patientinnen randomisiert. In der Kohorte 1 hatten 31,4% eine vorherige Chemotherapie, in der Kohorte 2 waren es 27,5%.

Die Studie konnte die Endpunkte nicht erreichen. Eine Überlegenheit der endokrinen Therapie in Kombination mit Palbociclib bezüglich des PFS konnte weder für die Gesamtgruppe noch für die Subgruppe mit vorliegendem ESR1-Wildtyp-Tumor gezeigt werden. Es zeigte sich jedoch ein besseres Toxizitätsprofil gegenüber der Therapie mit Capecitabin. Die Abbruchrate der Therapie lag bei 2,0% in Kohorte 1 versus 5,4% in Kohorte 2. Im Capecitabin-Arm lag die Abbruchrate bei 12,8%.

Fazit:

• Im Gegensatz zur Young-PEARL-Studie konnte die PEARL-Studie ihre Endpunkte nicht erreichen.
• Es ergab sich kein signifikanter Unterschied im PFS zwischen Palbociclib+Exemestan oder Fulvestrant und Capecitabin, auch nicht in der Subgruppe mit ESR1-Wildtyp-Tumoren.

„Der Einsatz einer Chemotherapie sollte in der metastasierten Situation zugunsten einer endokrinen Therapie, insbesondere in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor, hinausgezögert werden. Eine Überlegenheit von Palbociclib+Exemestan oder Fulvestrant gegenüber Capecitabin konnte in dieser Studie für das Studienkollektiv mit 30% chemotherapievorbehandelten Patientinnen nicht gezeigt werden. Das gute Toxizitätsprofil und die geringen Abbruchraten sind für die Therapieadhärenz sehr wichtig.“ Prof. Dr. med. Bahriye Aktas

Neoadjuvante Therapie

GeparX-Studie

Die GeparX-Studie (NCT02682693) ist eine multizentrische, prospektive und offene Phase-II-Studie, die 780 Patientinnen einschloss. In einem 2x2-faktoriellen Studiendesign untersucht die GeparX-Studie einerseits die Wirkung auf die pCR (ypT0 ypN0) unter Hinzunahme von Denosumab zu einer anthrazyklin-/taxanhaltigen neoadjuvanten Chemotherapie und andererseits die Dosierungsschemata der Chemotherapie (q1w vs. d1,d8 q3w) [7].

Die Hinzunahme von Denosumab zur neoadjuvanten Chemotherapie zeigte keinen Effekt auf die pCR-Rate (41,0% mit Denosumab vs. 42,8% ohne Denosumab; p = 0,582). Die wöchentliche Gabe von nab-Paclitaxel führte bei der gesamten Studienpopulation zwar zu einer signifikant höheren pCR-Rate im Vergleich zur nab-Paclitaxel-Gabe nach dem Regime d1,d8 q3w (44,9% vs. 39,0%; p = 0,062 bei einem Signifikanzniveau α = 0,1), zeigte aber eine höhere Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs) und eine höhere Rate an Therapieunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen. Bei den tripelnegativen Patientinnen konnte eine pCR-Rate von 60,4% bei wöchentlicher nab-Paclitaxel-Gabe versus 50% nach dem Schema d1,d8 q3w erzielt werden (p = 0,056) (Abb. 3).

Fazit

• Die Hinzunahme von Denosumab zu einer anthrazyklin-/taxanbasierten Chemotherapie konnte die pCR-Rate in der Neoadjuvanz nicht steigern.
• Die wöchentliche Gabe von nab-Paclitaxel führte in der gesamten Studienpopulation zu einer signifikant höheren pCR-Rate im Vergleich zur nab-Paclitaxel-Gabe nach dem Schema d1,d8 q3w (45% vs. 39%, p = 0,062 bei einem Signifikanzniveau α = 0,1).
• Bei TNBC-Patientinnen konnte eine Steigerung der pCR-Rate um 10,4% auf 60,4% mit der wöchentlichen Gabe erreicht werden.

„Die weiterführende translationale Forschung insbesondere zur RANK-Expression (RANK = Receptor Activator of NF-κBund) und zu disseminierten Tumorzellen (DTCs) im Knochenmark läuft noch. Denosumab zeigt aktuell im Gesamtkollektiv keinen zusätzlichen Effekt auf die pCR-Rate. Der Einsatz von nab-Paclitaxel in der neoadjuvanten Situation beim TNBC muss bei fehlender Zulassung und gegebenem Toxizitätsprofil individuell abgewogen werden.“ Prof. Dr. med. Bahriye Aktas

SOLTI-1402/CORALLEEN-Studie

Die CORALLEEN-Studie (NCT03248427) ist eine offene, randomisierte Phase-II-Multicenterstudie aus Spanien mit dem Ziel einer Deeskalation der neoadjuvanten Therapie beim primär operablen HR+/HER2-negativen Luminal-B-Subtyp des frühen Mammakarzinoms [8]. Postmenopausale Patientinnen mit einem HER2-negativen Luminal-B-Typ(PAM50-Test)-Mammakarzinom wurden im Zeitraum von 2017 bis 2018 in die Studie eingeschlossen. 87% der Patientinnen hatten ein hohes Rezidivrisiko (ROR), 13% ein intermediäres ROR. Die Patientinnen wurden 1 : 1 in die beiden Studienarme randomisiert: in den experimentellen Arm mit Ribociclib (600 mg/m²/d p. o. d1–d21 q4w) und einer endokrinen Therapie (ET) mit Letrozol (2,5 mg/d kontinuierlich) und in den Chemotherapiearm (CT) mit 4 x AC q3w (AC = Doxorubicin 60 mg/m² + Cyclophosphamid 600 mg/m² q3w), gefolgt von 12 x Paclitaxel wöchentlich. Ein PAM50-Test, eine RNA/DNA-Sequenzierung und Plasmaanalysen wurden zu Beginn, an Tag 15 und zur OP durchgeführt. Der primäre Endpunkt bestand in den ROR-Verteilungen in beiden Armen zum Zeitpunkt der OP. Dabei war die Verteilung für die Kategorie ROR-hoch und ROR-niedrig in beiden Armen ausgewogen – in der Kategorie ROR-niedrig betrug sie 46,9% (Ribociclib+ET-Arm) und 46,1% (CT-Arm), in der Kategorie ROR-intermediär 30,6% (Ribociclib+ET-Arm) und 30,8% (CT-Arm) und in der Kategorie ROR-hoch 22,5% (Ribociclib+ET-Arm) und 21,2% (CT-Arm). Im endokrinen Arm wurden weniger Abbrüche oder Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen beobachtet.

Fazit:

• CORALLEEN ist die erste Studie zur Überprüfung der Effektivität von Ribociclib in Kombination mit Letrozol gegenüber einer Standardchemotherapie mit AC unter der Verwendung des kombinierten Biomarkers PAM50, der pathologische, biologische und prognostische Daten integriert.
• Die neoadjuvante Gabe von Ribociclib in Kombination mit Letrozol erzielte hohe Raten an ROR-niedrig-Befunden zum Zeitpunkt der OP.
• Die Standardchemotherapie mit AC erzielte vergleichbar hohe Raten an ROR-niedrig-Befunden zum Zeitpunkt der OP, allerdings verbunden mit einer höheren Toxizität.
• Es sind weitere Studien erforderlich, um den Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren im neoadjuvanten Setting bei Hochrisiko-Luminal-B-Mammakarzinomen zu untersuchen.

Keynote-522-Studie

Die Keynote-522-Studie (NCT03036488) ist eine internationale Phase-III-Studie zur Effektivität und Sicherheit der Kombination von Pembrolizumab mit einer Chemotherapie in der Neoadjuvanz gefolgt von Pembrolizumab beziehungsweise Pembrolizumab als adjuvante Therapie bei Patientinnen mit TNBC. Nach der ersten Präsentation der Studiendaten auf dem ESMO-Kongress 2019 (siehe auch Mammakarzinom-Bericht vom ESMO-Kongress 2019 auf hematooncology.com) wurden nun die Daten der Subgruppenanalysen vorgestellt [9]. In dieser Studie wurden die Patientinnen 2 : 1 entweder in einen optimalen Standardarm mit neoadjuvanter Gabe von Carboplatin plus Paclitaxel, gefolgt von einem Anthracyclin (Doxorubicin oder Epirubicin) und Cyclophosphamid in Kombination mit Pembrolizumab 200 mg q3w, oder in den Placeboarm randomisiert. Nach der Operation erhielten die Patientinnen Pembrolizumab 200 mg q3w oder Placebo für ein weiteres halbes Jahr in der adjuvanten Phase. Die definitive pCR-Analyse zeigte eine signifikante Steigerung der pCR-Rate um 13,6% (p = 0,00055) (Abb. 4).

Die wöchentliche Carboplatingabe konnte ein pCR-Unterschied von 18,4% versus 7,7% bei dreiwöchentlicher Gabe erzielen. Je höher die mit dem CPS (CPS = Combined positive Score) berechnete PD-L1-Expression war, desto höher war das Ansprechen auf Pembrolizumab.

Die vorgesehene Analyse des ereignisfreien Überlebens von 1.174 Patientinnen nach 18 Monaten und einem medianen Follow-up von 15,5 Monaten zeigt nach 18 Monaten eine Separation der Kurven von 91,3% versus 85,3% zugunsten des experimentellen Arms (HR < 0,4; p = 0,000051). Die bekannten immunvermittelten Nebenwirkungen betrafen Schilddrüse, Haut, Nebenniere und Lunge.

Fazit:

• Beim TNBC konnte durch die Hinzunahme von Pembrolizumab in der Neoadjuvanz und Adjuvanz eine Steigerung der pCR-Rate um 13,6% (p = 0,00055) erreicht werden.
• Das Spektrum der relevanten Nebenwirkungen gestaltete sich wie erwartet.

“Bei Patientinnen mit einer PD-L1-Expression kann durch die Hinzunahme von Pembrolizumab die pCR-Rate signifikant gesteigert werden. Das wird sich voraussichtlich auch auf das Gesamtüberleben niederschlagen. Die Nebenwirkungen müssen früh erkannt und behandelt werden, was nicht zu vernachlässigen ist.” Prof. Dr. med. Bahriye Aktas

Verbesserte diagnostische Methoden

BRE12-158-Studie

Ein Highlight des diesjährigen SABCS war die Vorstellung der Ergebnisse aus der Phase-II-Studie BRE12-158 (NCT02101385) [10]. Hier wurden 177 Patientinnen mit TNBC nach einer neoadjuvanten Chemotherapie und mit einem Residualtumor im OP-Präparat der Brust oder im Lymphknoten entweder in einen Arm mit genomisch zielgerichteter Therapie oder in einen Arm nach Wahl des behandelnden Arztes randomisiert. Vor der Therapieeinleitung erfolgte eine Liquid Biopsy zur Bestimmung der ctDNA und der CTCs im Plasma. Kombinierte Daten von ctDNA/CTC lagen von 112 Patientinnen vor.

Die Studie konnte eine signifikante Assoziation zwischen ctDNA und fernmetastasenfreiem Überleben (DDFS) aufzeigen (HR = 2,99; p = 0,0055). Auch zum DFS (HR = 2,67; p = 0,0089) und OS (HR = 4,16; p = 0,0024) waren die Daten beeindruckend. Die Präsenz von CTCs in der Liquid Biopsy korrelierte ebenfalls mit einem schlechteren Outcome im Hinblick auf das DDFS (HR = 1,97; p = 0,077), DFS (HR = 1,58; p = 0,20) und OS (HR = 2,18; p = 0,10). Diese waren aber nicht signifikant (Abb. 5). Eine Zunahme der CTC-Zahl während der Therapie war allerdings signifikant mit einem schlechteren Outcome assoziiert. Eindrucksvoll sind besonders die Ergebnisse, die im Verlauf der Therapie erhoben werden konnten. Die Persistenz der beiden Marker führte zur Identifikation der Patientinnen mit der schlechtesten Prognose.

Fazit:

• Die Non-pCR-Patientinnen mit TNBC nach einer neoadjuvanten Chemotherapie können mit der Bestimmung der ctDNA weiter risikostratifiziert werden.
• ctDNA und CTCs sind unabhängige Prognosemarker und sollten bei postneoadjuvanten Studien zur Risikoabschätzung eingesetzt werden.

„Die Thematik der Liquid Biopsies ist ein enorm wichtiges Feld, was noch gut erforscht werden muss. ctDNA und CTCs scheinen zumindest in dieser Studie und Fragestellung prädiktiv zu sein und sollten deshalb zum Einsatz kommen. Allerdings sollten eine einheitliche Erfassung und Bestimmung dieser Marker angestrebt werden.“ Prof. Dr. med. Bahriye Aktas

Welchen Stellenwert hat die Prädiktion der pCR?

Der Freitagvormittag widmetet sich mit 4 Hauptvorträgen der Prädiktion der pCR im präoperativen Setting. Die Studien verfolgten eine ähnliche Fragestellung: Kann die pCR nach einer neoadjuvanten Therapie präoperativ durch eine Biopsie bestimmt werden?

Die erste Studie aus Deutschland, die multizentrische, prospektive RESPONDER-Studie (NCT02948764) [11], wurde zuerst vorgestellt. Nach einer neoadjuvanten Therapie erfolgte hierbei bei einer radiologischen Komplett- oder Partialremission nach RECIST 1.1 (RECIST = Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) eine Vakuumbiopsie mit durchschnittlich 7 Proben. Bei 79% der Fälle war sie sonographisch gesteuert und bei 21% der Fälle stereotaktisch. Bei 10% der Fälle waren die Proben durch die Pathologie als nicht repräsentativ eingestuft worden. Es wurden unterschiedliche Nadelgrößen benutzt (31% 10G, 6% 9G, 50% 8G und 13% 7G). Hier zeigte sich eine Falsch-negativ-Rate (FNR) von 17,8% (95-%-KI: 12,8–23,7) bei n = 398. Nur in der Subgruppe, in der 7G-Nadeln zur Vakuumbiopsie benutzt worden waren, lag die FNR bei < 10%.

Die zweite Studie zur Bestimmung der Residualerkrankung über eine Biopsie, an der 166 Patientinnen teilnahmen, erzielte eine FNR von 18,7% (95-%-KI: 9,8–26,8) [12]. Die mediane Größe der Biopsienadel betrug 10G (7–14) und die mediane Anzahl der Biopsien lag bei 6 (2–18). Die Biopsie erfolgte sonografisch (n = 129) oder stereotaktisch (n = 37) kontrolliert. Es konnten bei 159 Patientinnen repräsentative Biopsien aus dem Tumorbett gewonnen werden.

Als dritte Studie wurde die NRG-BR005-Studie von Basik et al. präsentiert [13] mit n = 105. Sie konnte ebenfalls keine zuverlässige pCR-Prädiktion über eine Biopsie nachweisen. Ein negativer prädiktiver Wert (NPV) ≥ 90% wurde nicht erreicht. Es wurden nur 50% der Patientinnen mit Residualtumor zum Zeitpunkt der Operation nach einer neoadjuvanten Chemotherapie (NCT) detektiert.

Die vierte hier vorgestellte Studie war die Phase-II-Studie MICRA (n = 167) aus den Niederlanden [14]. Sie wies ebenfalls keine zuverlässige pCR-Detektion über eine Biopsie auf. Bei 89 Patientinnen (53%) wurde die pCR anhand von Biopsien nach der neoadjuvanten systemischen Therapie korrekt identifiziert (Falsch-positiv-Rate 0%). Tumorresiduen wurden anhand dieser Biopsien bei 29/78 Patientinnen (FNR 37%) jedoch nicht erkannt. Auch die MRT zeigte in dieser Studie bei den Patientinnen keine sichere pCR-Detektion.

Fazit:

• Weder die MRT noch die Biopsie eignen sich zur Bestimmung einer postneoadjuvanten pCR.
• Betrachtet man die genannten Studien zusammenfassend, so ergeben sich relativ hohe Falsch-negativ-Raten sowohl für die Core-Needle-Biopsien (30–50%) als auch für die vakuumassistierten Brustbiopsien (17–19%).

„Die Operation nach einer neoadjuvanten Chemotherapie bleibt der Goldstandard zur Bestimmung der pCR.“ Prof. Dr. med. Bahriye Aktas

Quellen

1. Murthy R et al. Tucatinib vs placebo, both combined with capecitabine and trastuzumab, for patients with pretreated HER2-positive metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB). Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2019, abstract GS1-01.
2. Murthy RK et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2019.
3. Rugo H et al. Phase 3 SOPHIA study of margetuximab + chemotherapy vs trastuzumab + chemotherapy in patients with HER2+ metastatic breast cancer after prior anti-HER2 therapies: second interim overall survival analysis. San Antonio Breast Cancer Symposium 2019, abstract GS1-02.
4. Krop I et al. [Fam-] trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a) in subjects with HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with T-DM1: A phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-Breast01). Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2019, abstract GS1-03.
5. Martín M et al. Results from PEARL study (GEICAM/2013-02_CECOG/BC.1.3.006): A phase 3 trial of Palbociclib (PAL) in combination with endocrine therapy (ET) versus Capecitabine (CAPE) in hormonal receptor (HR)-positive/human epidermal growth factor receptor (HER) 2-negative metastatic breast cancer (MBC) patients (pts) whose disease progressed on aromatase inhibitors (AIs). Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2019, abstract GS2-07.
6. Park YH et al. A randomized phase II study of palbociclib plus exemestane with GNRH agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer (KCSG-BR 15-10, NCT02592746). Journal of Clinical Oncology 2019; 37: 1007-1007.
7. Blohmer J-U et al. Investigating denosumab as an add-on treatment to neoadjuvant chemotherapy and two different nab-paclitaxel schedules in a 2x2 design in primary breast cancer - First results of the GeparX study. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2019, abstract GS3-01.
8. Gavilá J et al. Primary results of SOLTI-1402/CORALLEEN phase 2 trial of neoadjuvant ribociclib plus letrozole versus chemotherapy in PAM50 Luminal B early breast cancer: An open-label, multicenter, two-arm, randomized study. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2019, abstract GS2-06.
9. Schmid P et al. KEYNOTE-522 study of neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy, followed by adjuvant pembrolizumab vs placebo for early triple-negative breast cancer: pathologic complete response in key subgroups and by treatment exposure, residual cancer burden, and breast-conserving surgery. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2019, abstract GS3-03.
10. Radovich M et al. Detection of circulating tumor DNA (ctDNA) after neoadjuvant chemotherapy is significantly associated with disease recurrence in early-stage triple-negative breast cancer (TNBC): Preplanned correlative results from clinical trial BRE12-158. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2019, abstract GS5-02.
11. Heil J et al. Diagnosing residual disease and pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients by image-guided vacuum-assisted breast biopsy: Results of a prospective multicenter trial. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2019, abstract GS5-03.
12. Tasoulis M et al. Accuracy of post-neoadjuvant chemotherapy image-guided breast biopsy to predict the presence of residual cancer: A multi-institutional pooled analysis. San Antonio Breats Cancer Symposium 2019, abstract GS5-04.
13. Basik M et al. Primary analysis of NRG-BR005, a phase II trial assessing accuracy of tumor bed biopsies in predicting pathologic complete response (pCR) in patients with clinical/radiological complete response after neoadjuvant chemotherapy (NCT) to explore the feasibility of breast-conserving treatment without surgery. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2019, abstract GS5-05.
14. Vrancken Peeters M-J et al. Towards omitting breast surgery in patients with a pathologic complete response after neoadjuvant systemic treatment: interim analysis of the MICRA trial (Minimally Invasive Complete Response Assessment). Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2019, abstract GS5-06. 

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