IASLC/WCLC 2020

28. bis 31. Januar 2021, virtuell

Die World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2020 der International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) hätte eigentlich im September letzten Jahres in Singapur stattfinden sollen. Coronabedingt wurde sie aber auf 28. bis 31. Januar 2021 verschoben und virtuell erfolgreich durchgeführt. Die Community der internationalen Spezialisten auf dem Gebiet des Lungenkarzinoms konnte sich dank dieses neuen Formats fast wie gewohnt über die aktuellen Forschungsergebnisse und Erkenntnisse austauschen. Die Therapiemöglichkeiten bei den fortgeschrittenen Tumorstadien und die zielgerichteten Therapien befinden sich im stetigen Wandel und liefern stets neue Daten, weshalb vor allem zahlreiche Updates zu Practice-Changing-Studien präsentiert wurden. Freuen Sie sich auf die Highlights von der IASLC/WCLC 2020, die wir in diesem Bericht für Sie zusammengefasst haben.

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Liebe Kolleginnen und Kollegen,

die World Conference on Lung Cancer (WCLC) der International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) ist stets eines der zentralen Jahresereignisse für Onkologen, die auf dem Gebiet des Lungenkarzinoms tätig sind.

Deshalb wurde auch auf die Jahreskonferenz 2020, die aufgrund der Coronapandemie nicht im September letzten Jahres stattfinden konnte, nicht gänzlich verzichtet. Sie wurde vielmehr Ende Januar 2021 virtuell abgehalten.

Das spannende und abwechslungsreiche Programm brachte zahlreiche Teilnehmer an ihre Bildschirme. Neue Kombinationen bei den Immuntherapien, Therapieansätze mit BiTE®-Antikörpern und multimodale Therapiekonzepte spielen bei den diversen Indikationen eine entscheidende Rolle. Dazu konnten zahlreiche neue und zum Teil wegweisende Studienergebnisse präsentiert werden.

Ich hoffe, dass ich Ihr Interesse für meinen Bericht geweckt habe, und wünsche Ihnen viel Freude beim Lesen und viele neue Erkenntnisse für Ihre tägliche praktische Arbeit in Praxis und Klinik.

Mit kollegialen Grüßen

Dr. med. Jan Stratmann, Medizinische Klinik 2, Universitäts-klinikum der Goethe-Universität, Frankfurt a. Main

Virtuelle Jahreskonferenz der IASCL 2020: Neues zum Status quo im Bereich der Thoraxonkologie

Dr. med. Jan Stratmann, Medizinische Klinik 2, Universitätsklinikum der Goethe-Universität, Frankfurt a. Main

Coronabedingt war die World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2020 der International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) auf Ende Januar 2021 verschoben worden und fand im virtuellen Rahmen statt. Trotz ein paar technischer Pannen war die Durchführung der Veranstaltung durchaus gelungen. Der Webkongress stand ganz im Zeichen der Updates einiger großer Practice-Changing-Studien der letzten Jahre. Des Weiteren waren aber auch Konzepte zur (Neo-)Adjuvanz unter Berücksichtigung der neuen Therapiemodalitäten bezüglich Immuntherapien und zielgerichteter Agenzien ein wichtiges Thema.  Bedeutsame Fortschritte gab es dazu beim kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC). Nicht nur bei der Planung und Umsetzung des Kongresses spielte die uns alle umtreibende Infektionserkrankung COVID-19 eine große Rolle. Einige Präsentationen setzten sich auch im Kontext des Lungenkarzinoms mit dem Coronavirus auseinander. Auf diese Beiträge verzichte ich jedoch in dieser Zusammenfassung, auch wenn wissenschaftliche Evidenz dazu zweifelsohne wichtig ist. Dass die Pandemie nicht nur sozioökonomische Einschränkungen, sondern auch Probleme in der Versorgungsrealität auf allen Ebenen mit sich bringt, erfährt jeder Kliniker derzeit am eigenen Leibe. Darüber hinaus war ich ganz persönlich enttäuscht, da ich die WCLC lieber, wie alle anderen Kollegen sicherlich auch, „in vivo“ in der Stadt meiner alten studentischen Ausbildungsstätte – Singapur – miterlebt hätte. Trotzdem wünsche ich Ihnen viel Vergnügen bei meinem Bericht von der virtuellen WCLC 2020.

Therapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms (SCLC) und des Mesothelioms

Nachdem über mehrere Jahrzehnte die Kombinationstherapie bestehend aus einer Platindublette gepaart mit Etoposid oder Irinotecan die Standardbehandlung in der First-Line-Therapie für Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium Extensive Disease (ED-SCLC) trotz zahlreicher prospektiver Studien nicht abgelöst werden konnte [1], drängte mit Beginn der 2010er Jahre die Immunkombination in die Therapielandschaft des ED-SCLC. Trotzdem dauerte es bis Ende 2019, bis die ersten erfolgreichen Phase-III-Studien, insbesondere die IMpower133- und die CASPIAN-Studie zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) geführt haben [2, 3, 4]. Ein Update der IMpower133-Studie (NCT02763579) insbesondere zur Erhaltungsphase (mit Atezolizumab bzw. Placebo) gab Martin Reck aus Großhansdorf nun auf der virtuellen WCLC 2020. Zur Erinnerung: Die IMpower133-Studie hatte placebokontrolliert die Hinzunahme von Atezolizumab zu 4 Carboplatin-Etoposid-Dubletten bei ED-SCLC-Patienten im ECOG-Performance-Status 0–1 (ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group) ohne symptomatische Hirnmetastasen in der First-Line-Therapie geprüft. Die im Januar 2021 publizierten aktualisierten OS-Daten ergaben, dass nach einem medianen Follow-up von über 22 Monaten ein beständiger Benefit für das mediane OS (mOS) mit 12,3 Monaten im Atezolizumab-Arm versus 10,3 Monate im Placeboarm gezeigt werden kann (n = 403; OS: Hazard Ratio [HR] = 0,76; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 0,60–0,95; p = 0,0154) [5]. Die nun auf der WCLC 2020 vorgestellten Daten zur Erhaltungstherapie zeigten, dass die Erhaltungsphase von 77% der Patienten im Atezolizumab-Arm beziehungsweise 81% der Patienten im Placeboarm erreicht wurde [6]. In 2 verschiedenen statistischen Modellen (generalisiertes lineares Modell, Cox-Regression) konnten robust 3 prognostisch relevante Patienten- beziehungsweise Erkrankungscharakteristika identifiziert werden, die das mögliche Erreichen der Erhaltungsphase ungünstig beeinflussen, darunter ein höheres Alter (Median plus 10 Jahre vs. Median), ein ungünstiger ECOG-Status (ECOG 1 vs. ECOG 0) sowie eine erhöhte L-Lactatdehydrogenase (LDH) (erhöht vs. normwertig). Für die Entfaltung der zusätzlichen Effektivität des immuntherapeutischen Agens scheint die Erhaltung jedoch eine wichtige Bedeutung zu haben. Betrachtet man das Überleben der positiv selektionierten Patientengruppe, die die Erhaltungsphase erreicht hat ab dem Zeitpunkt des Erhaltungsbeginns (Atezolizumab vs. Placebo), beobachtet man einen deutlichen Überlebensvorteil mit einem OS von 12,5 zu 8,4 Monaten (n = 318; OS: HR = 0,59; 95-%-KI: 0,43–0,81; p = nicht berichtet) zugunsten der Verumtherapie. Die Wirkung der Immuntherapie als Zusatz zur Platindublette entfaltet ihre Wirksamkeit demnach sowohl in der Induktionstherapie als auch in der anschließenden Erhaltungstherapie und sollte konsequent eligiblen Patienten in beiden Phasen (Induktion und Erhaltung) angeboten werden. Unter der Berücksichtigung der Erfahrungen aus Studien zu Immunmonotherapien beim SCLC [7, 8, 9] sowie unter der Beachtung der negativ gebliebenen immuntherapeutischen First-Line-Studien [10, 11] muss davon ausgegangen werden, dass lediglich ein kleiner Patientenanteil dauerhaft von einer Immuntherapie profitiert. Auch die aktuelle Analyse beantwortet die Frage nach möglichen prädiktiven Biomarkern nicht. Alter, LDH und ECOG-Status sind wohl eher allgemeingültige Prognosefaktoren. Trotzdem verfestigt sich mit der aktuellen Analyse der IMpower133-Studie der Stellenwert der Immuntherapie in der Therapielandschaft des SCLC.

Nach der First-Line-Therapie des ED-SCLC kommen wir zu den fortgeschrittenen Therapielinien. Nachdem der genetische Hintergrund des SCLC mit wiederkehrenden TP53- und RB1-Mutationen vorerst recht geordnet zu sein schien, zeigen sich mit zunehmenden Sequenzierungsstudien an großen Populationen verschiedene genetische Subtypen [12, 13], häufig auch unter Einbeziehung des Notch-Signalweges. Die Dysregulation von neuroendokrinen Entwicklungspfaden führt in einem hohen Anteil (ca. 80% [14]) der SCLC zu einer Expression von DLL3 (Delta-like Ligand 3) – einem interessanten Target, da es praktisch kaum in gesunden Geweben exprimiert wird. Die Entwicklung des Pilotwirkstoffs Rovalpituzumab-Tesirin, einem Anti-DLL3-Antikörperkonjugat, wurde mangels Effektivität und wegen eines eher ungünstigen Nebenwirkungsspektrums nicht weiterverfolgt [15]. Taofeek Owonikoko vom Winship Cancer Institute, Atlanta, USA, stellte nun auf der WCLC 2020 die Phase-I-Studie (NCT03319940) mit dem BiTE®-Antikörper AMG 757 [16], einem bispezifischen Antikörper mit den Zielstrukturen CD3 (Cluster of Differentiation 3) und DLL3, vor [17]. Insgesamt 52 Patienten mit ED-SCLC (ECOG 0–1) und im Median 2 (1–6) Vortherapien wurden in die Dosiseskalationsstudie eingeschlossen. Der Anteil an Patienten mit Hirnmetastasen betrug 25%, knapp 50% hatten Lebermetastasen bei Studienbeginn. Das Agens wurde 2-wöchentlich als Infusion verabreicht. Entsprechend den Vorerfahrungen mit anderen BiTE®-Antikörpern standen Zytokinfreisetzungsreaktionen (CRS) (44%, alle Grade) im Vordergrund des Nebenwirkungsspektrums. Diese waren jedoch laut den Autoren mit supportiver Therapie und bei geringer Ausprägung (vorwiegend Grad 1 und 2) gut zu managen. Insgesamt 23% der Patienten erlitten Nebenwirkungen ≥ Grad 3, der einzige Therapieabbruch erfolgte aufgrund einer Pneumonitis mit tödlichem Ausgang (Grad 5). Hinsichtlich der Effektivität zeigte sich eine Erkrankungskontrollrate von 37% bei einer Ansprechrate von 14% und einer Erkrankungsstabilisierung von 22% mit zum Teil langanhaltenden Remissionen von über einem Jahr – selbst in den niedrigen Dosisstufen. Die mittlere Dauer des Therapieansprechens betrug 6,2 Monate. Eine Phase-II-Expansion ist geplant.

Es ist erfreulich, dass mit dem BiTE®-Antikörper AMG 757 ein neuer Wirkstoff mit einem zielgerichteten Konzept für das SCLC in die klinische Prüfung vordringt und in der ersten Studienphase ein vertretbares Nebenwirkungsspektrum und ein gutes vorläufiges Effektivitätssignal präsentiert hat. Der weitere Studienerfolg wird sich am Vergleich mit den bewährten Chemotherapien mit Topotecan oder Anthrazyklin(-Kombinationen) [18, 19, 20] oder mit neueren Wirkstoffen wie Lurbinectedin [21] messen lassen müssen. Selbst im Falle einer fehlenden Überlegenheit wäre der zielgerichtete Antikörper dennoch aufgrund seines unterschiedlichen Nebenwirkungsspektrums und einem weiteren immunologischen Ansatz nach der Immuntherapie interessant und damit eine Bereicherung für die insgesamt eingeschränkten Möglichkeiten der Differenzialtherapie des fortgeschrittenen rezidivierten SCLC.

Werfen wir noch einen kleinen Blick auf die „Nischenerkrankung“ malignes Mesotheliom: Dean Fennell von der Universität Leicester, UK, präsentierte die Daten der Phase-III-Studie CONFIRM (NCT03063450) [22], welche die Anwendung von Nivolumab 240 mg 2-wöchentlich in einer 2:1-Randomisierung bei Patienten mit nicht kurativ zu behandelndem malignem Mesotheliom in der Zweit- und Mehrlinie placebokontrolliert prüfte. Insgesamt wurden 332 Patienten randomisiert. Erwähnenswert betreffend die Patientencharakteristika war der mit 88% hohe Anteil an epitheloiden Subhistologien, die im Allgemeinen im Vergleich zu biphasischen oder sarkomatoiden Histologien eine mutmaßlich günstigere Prognose haben. Über 50% der eingeschlossenen Patienten hatten bereits 2 Vortherapien und wurden in die 3. Linie eingeschlossen. Obgleich die Auswertung bezüglich des OS mit 232 Ereignissen insgesamt noch recht unreif war, erreichte die Studie ihren primären Endpunkt mit einem mOS von 9,2 Monaten gegenüber 6,6 Monaten (n = 332; OS: HR = 0,72; 95-%-KI: 0,55–0,94; p = 0,02) zugunsten der Verumtherapie und dementsprechend ein 1-Jahresüberleben von 39,5% gegenüber 26,9% (Abb. 1).

Abb. 1: CONFIRM-Studie: Eine Therapie mit Nivolumab führt zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens beim rezidivierten malignen Mesotheliom (modifiziert nach [22]).

Auch das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 3,0 Monate gegenüber 1,8 Monaten zugunsten der Immuntherapie (n = 332; PFS: HR = 0,61; 95-%-KI: 0,48–0,77; p = 0,001). In der univariaten Subgruppenanalyse zeigte sich ein Trend für eine höhere Effektivität bei den PD-L1-exprimierenden (PD-L1 = Programmed Cell Death Ligand 1) Mesotheliomen (n = 154; OS: HR = 0,74; 95-%-KI: 0,51–1,08; p = 0,12), was vor allem auch durch die deutlich schlechter abschneidende Placebokurve mit einem mOS von 6,4 Monaten verursacht wurde. In der Subgruppe der epitheloiden Mesotheliome zeigte sich in der univariaten Analyse ein signifikanter Überlebensvorteil mit einem 1-Jahresüberleben von 40% gegenüber 27% zugunsten der Verumtherapie (n = 293; OS: HR = 0,71; 95-%-KI: 0,53–0,95; p = 0,021).

Mit der CONFIRM-Studie entwickelt eine 2. positive Phase-III-Studie die Immuntherapie beim malignen Mesotheliom weiter – und zwar maßgeblich in der Subgruppe der epitheloiden Histologien. Hinsichtlich der Effektivität von Nivolumab beim rezidivierten Mesotheliom bei nichtepitheloiden Subgruppen ist die Aussagekraft vor allem aufgrund der limitierten Fallzahl eingeschränkt. Außerdem handelt es sich um eine Patientengruppe, die aufgrund der deutlich schlechteren Prognose einen hohen Medical Need hat und seltener fortgeschrittene Therapielinien erreicht. Interessanterweise zeigte die Phase-III-Studie CheckMate743 (NCT02899299), welche in der First Line Nivolumab+Ipilimumab mit einer Platindublette verglich, einen Rescue-Effekt der Immuntherapie gerade bei diesen ungünstigeren (sarkomatoiden, biphasischen) Subtypen. Ein Überlebensvorteil der Immunkombination bei den epitheloiden Subgruppen war hingegen nicht zu sehen [23]. Der Blick auf die PFS-Kurve dieser Studie zeigt erneut, dass lediglich ein kleiner Teil der Patienten (langfristig) von einer Immuntherapie im Rezidiv profitiert, was eine zusätzliche Erklärung für Differenzen zwischen den Studien, insbesondere solchen mit geringer Fallzahl [24, 25, 26, 27], liefert. Die Suche nach entsprechenden Biomarkern, die über den begrenzten Wert von Histologie und PD-L1-Status hinausgehen, ist daher dringend geboten. Des Weiteren stellt sich die Frage nach dem Salvagekonzept im Rezidiv, sofern die seitens der U.S. Food and Drug Administration (FDA) bereits zugelassene Immunkombination auf Basis der CheckMate743-Studie auch in Deutschland beziehungsweise Europa ihre Zulassung erhält.

Noch eine kleine Ergänzung aus den Real-World-Daten zum malignen Pleuramesotheliom: In einem Beitrag von Kathleen Kerrigan der Universität Utah, USA, [28] wurde an einer großen retrospektiven Kohorte mit 787 Patienten die Äquieffektivität der beiden Platinverbindungen Cisplatin und Carboplatin mithilfe eines Propensity Score Matching in der First Line herausgearbeitet. Das OS erreichte 8,02 Monate für Carboplatin und 8,05 Monate für Cisplatin (n = 787; OS: HR = 1,08; 95-%-KI: 0,89–1,31; p = nicht berichtet).

In der Praxis ist die Gabe von Carboplatin insbesondere für komorbide Patienten alltäglich. Daher ist die Bestätigung der äquivalenten Wirksamkeit an einer großen – wenn auch retrospektiven – Kohorte beruhigend.

Fazit

  • Die günstige Wirkung der Immuntherapie als Zusatz zur Platindublette beim SCLC entfaltet sich sowohl in der Induktionstherapie als auch in der anschließenden Erhaltungsphase.
  • Der BiTE®-Antikörper AMG 757 ist ein neuer Wirkstoff mit einem zielgerichteten Konzept für das SCLC, der sich gegen DLL3 richtet.
  • Die CONFIRM-Studie bestätigt den Stellenwert der Immuntherapie beim Mesotheliom. Die Suche nach entsprechenden Biomarkern, die über den begrenzten Wert von Histologie und PD-L1-Status hinausgehen, ist dringend geboten.
  • Carboplatin und Cisplatin zeigen in der First Line an einer großen retrospektiven Kohorte beim Mesotheliom eine Äquieffektivität. Beide können daher gut eingesetzt werden.
“Selbst im Falle einer fehlenden Überlegenheit wäre der AMG-757-Antikörper aufgrund seines unterschiedlichen Nebenwirkungsspektrums und eines weiteren immunologischen Ansatzes eine Bereicherung für die insgesamt eingeschränkten Möglichkeiten der Differenzialtherapie des fortgeschrittenen rezidivierten SCLC.” Dr. med. Jan Stratmann

Therapie des lokal fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC)

Ein großes Thema auf der virtuellen WCLC 2020 war das Bestreben, molekulare Alterationen und immuntherapeutische Strategien in den potenziell kurativen Stadien des NSCLC zu implementieren. Die positive ADAURA-Studie [29] (NCT02511106), welche die adjuvante Gabe von Osimertinib 80 mg/Tag per os (p. o.) über 3 Jahre nach der Resektion eines nichtsquamösen NSCLC im Stadium IB–IIIA mit typischer Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) nach optionaler adjuvanter Chemotherapie placebokontrolliert prüfte, wurde bereits letztes Jahr auf dem ASCO- [30] und dem ESMO-Kongress (siehe auch NSCLC-Bericht vom ESMO-Kongress 2020 auf hematooncology.com) vorgestellt. Angesichts eines deutlichen Vorteils im krankheitsfreien Überleben (DFS; HR = 0,20) fand die Studie erhebliche Beachtung, insbesondere nachdem frühere Studien mit adjuvanten Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) der 1. Generation bezüglich des OS negativ geblieben waren. Finale Überlebensdaten der ADAURA-Studie sind allerdings bisher nicht bekannt. Yi-Long Wu vom Guangdong Hospital, Guangzhou, China, präsentierte eine explorative Analyse zu der Anwendung und dem Effekt der erwähnten optionalen adjuvanten Chemotherapie in der ADAURA-Studie [31]. Der Anteil der adjuvanten Chemotherapie betrug in beiden Armen (Osimertinib bzw. Placebo) etwa 60%, die Stadien IB, II und IIIA verteilten sich jeweils grob auf ein Drittel der Patienten. Die Verabreichung der adjuvanten Chemotherapie stieg mit zunehmendem Stadium (IB: 26%; II: 71%; IIIA: 80%) und nahm mit zunehmendem Alter ab (< 70 Jahre: 66%; ≥ 70 Jahre: 42%; ≥ 75 Jahre: 27%), weshalb insgesamt 410 von 682 (60%) der Studienteilnehmer ein adjuvantes – nahezu ausschließlich platinbasiertes (409/410) – Regime erhielten.

Unabhängig von der Gabe der Chemotherapie zeigte sich jeweils in den beiden Subpopulationen ein immenser Vorteil für die zusätzliche Gabe von adjuvantem Osimertinib für das DFS mit einer HR von 0,16 innerhalb der mit Chemotherapie behandelten Patienten sowie einer HR von 0,23 für Patienten ohne vorausgegangene adjuvante Chemotherapie (Abb. 2). Der Vorteil zeigt sich in allen Stadien, nimmt  jedoch mit höherem Stadium und damit steigender Tumormasse zu.

Abb. 2: ADAURA-Studie: Beide Subpopulationen haben unter adjuvanter Therapie mit Osimertinib unabhängig von der Gabe einer adjuvanten Chemotherapie einen Vorteil beim DFS (modifiziert nach [31]).

Etwas kontraintuitiv ist die tendenziell erhöhte Rezidivrate im Placeboarm mit adjuvanter Chemotherapie. Wahrscheinlich ist ein etwas erhöhter Anteil von Patienten mit Stadium II/III im Vergleich zu der Subgruppe ohne adjuvante Chemotherapie hierfür verantwortlich. Die DFS-Daten sind zweifelsohne äußerst bestechend und treiben etwas ketzerisch die Frage nach der generellen Notwendigkeit einer vorausgehenden adjuvanten Chemotherapie vor sich her. Letztlich wird diese Frage erst durch reifere Überlebensdaten beantwortet werden können, die es abzuwarten gilt.

Margarita Majem vom Santa Creu Hospital, Barcelona, Spanien, präsentierte eine weitere Analyse der ADAURA-Studie [32]: Die Lebensqualität wurde mittels des Short-Form-36(SF-36)-Gesundheitsfragebogens, welcher Aspekte der psychischen und körperlichen Gesundheit in insgesamt 8 Gesundheitsdomänen erfasst, über den Studienzeitraum zu definierten Zeitpunkten erhoben. Es erfolgte die explorative Post-hoc-Analyse der gesamten Studienkohorte mit 682 Patienten hinsichtlich der ermittelten gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Darüber hinaus wurde eine geplante vorspezifizierte Analyse der Zeit bis zur signifikanten Verschlechterung (oder Tod) durchgeführt. Es zeigte sich im Beobachtungszeitraum von insgesamt 96 Wochen kein klinisch bedeutsamer Unterschied zwischen dem Osimertinib-Arm und dem Placeboarm bei gleichzeitig jeweils hoher Compliancerate von > 80%. Hinsichtlich der Lebensqualität war die Toxizität der zusätzlichen Osimertinib-Adjuvanz vernachlässigbar.

Analog zu den zielgerichteten Substanzen traut man sich, aufgrund der bisher eher günstigen Sicherheits- und Effektivitätsdaten [33, 34, 35] zunehmend größere Kohorten in (neo-)adjuvante Studien mit potenziell resektablem NSCLC unter Nutzung der Immuntherapie einzuschließen. Bereits auf dem ESMO-Kongress im letzten Jahr wurden 2 größere Studien (IONESCO [36], PRINCEPS [37]) dazu vorgestellt (siehe auch NSCLC-Bericht vom ESMO-Kongress 2020 auf hematooncology.com). Min Hee Hong von der Yonsei-Universität, Seoul, Südkorea, präsentierte eine Interimsanalyse einer laufenden Phase-Ib-Studie (NCT03694236) zur neoadjuvanten Radiochemotherapie mit kombinierter Gabe des gegen PD-L1 gerichteten Checkpointinhibitors (CIs) Durvalumab bei potenziell resektablem NSCLC im Stadium III [38]. Ausgeschlossen waren Patienten mit N3-Situation oder einem ECOG-Status > 1. Die Radiochemotherapie wurde mit Carboplatin AUC 2 (Area under the Curve 2) und Paclitaxel 45 mg/m2 wöchentlich durchgeführt. Durvalumab 1.500 mg wurde beziehungsweise wird noch präoperativ an Tag 1 und 29 sowie adjuvant alle 4 Wochen für 1 Jahr verabreicht. Die Radiotherapie erfolgte mit 45 Gy in 25 Fraktionen. Die Studie wurde in 2 Phasen unterteilt: in eine Safety-Phase, in die 9 Patienten eingeschlossen werden konnten, und in eine Phase 2, in die übergegangen werden sollte, wenn bei weniger als 50% der Patienten therapieassoziierte Nebenwirkungen ≥ Grad 3 auftreten. Beim Datenschnitt im Januar waren bereits 24 Patienten mit einem mittleren Alter von 66 Jahren, davon 41% im Stadium IIIB (AJCC 8th ed. [39]), in die Studie eingeschlossen. Bei lediglich 2 Patienten, die die Neoadjuvanz und die anschließende Resektion durchlaufen hatten, kam es aufgrund von Therapiekomplikationen zu einem vorzeitigen Abbruch (Grad-3-Pneumonitis, Grad-4-Schrittmacherinfektion). 18 Patienten wurden bereits operiert, 4 Patienten befinden sich noch in der Neoadjuvanz. Die MPR-Rate (MPR = Major pathologic Response) (< 10% viable Tumorzellen) betrug 77,8%, die pCR-Rate (pCR = Pathological complete Response) betrug 38,9% – beides sind Surrogatparameter für ein günstiges Gesamtüberleben [40, 41]. Darunter befanden sich 3 Patienten mit genetischen Alterationen, 2 EGFR-Mutationen und eine KRAS-G12C-Mutation, die jeweils keine MPR erreichten.

Die vorläufigen Ergebnisse dieser Studie sind trotz der geringen Fallzahl vielversprechend. Zum einen scheint die Kombination aus neoadjuvanter Bestrahlung in Kombination mit CIs sicher durchführbar und der Operationserfolg scheint nicht gefährdet zu sein. Darüber hinaus gibt es Hinweise für einen klinischen Nutzen der Kombinationsstrategie. Letztlich wird man die finalen Ergebnisse dieser laufenden Studie abwarten müssen. Das Vorhandensein des Resektates erlaubt zudem genaue Biomarkeranalysen. Diese werden uns hoffentlich – insbesondere in Bezug auf die Frage nach dem Umgang mit genetischen Alterationen und Treibermutationen – richtungsweisende Informationen für die Anwendung der wachsenden differenzialtherapeutischen Möglichkeiten in der (Neo-)Adjuvanz geben.

Eine weitere Studie, die sich mit dem neoadjuvanten Einsatz der Immuntherapie beschäftigt, ist die Phase-II-Studie LCMC3 (NCT02927301). Die ersten Ergebnisse einer Interimsanalyse wurden bereits 2019 auf dem ASCO-Kongress vorgestellt (siehe auch NSCLC-Bericht vom ASCO-Kongress 2019 auf hematooncology.com). Jay Lee von der David Geffen School of Medicine, Los Angeles, USA, präsentierte nun auf der WCLC 2020 die Primäranalyse dieser Studie. Dabei wurden potenziell resektable Patienten mit einem Stadium IB–IIIA und ausgewählte Patienten mit Stadium IIIB (kein T4-Stadium) mit ≤ 2 Zyklen Atezolizumab vor der Resektion neoadjuvant behandelt [42]. Bei denjenigen Patienten mit günstigem histopathologischem Ansprechen auf die Neoadjuvanz konnte Atezolizumab in der Adjuvanz für weitere ≤ 12 Monate weitergegeben werden. Das mittlere Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 65 Jahre. 38% der Histologien waren Plattenepithelkarzinome. Mit insgesamt 70% waren die Stadien IIB und IIIA die am häufigsten repräsentierten Stadien und knapp 30% der Patienten hatten einen PD-L1-Status ≥ 50%. Bei 17% der Patienten wurde kein PD-L1-Status erhoben. Von den insgesamt 181 eingeschlossenen Patienten konnten 159 Patienten (88%) erfolgreich operiert werden, 10 Patienten (5,5%) erlitten einen primären Progress. Die MPR-Rate in der resezierten Kohorte betrug 21%, die pCR-Rate 7%. In der Subgruppe mit PD-L1 ≥ 50% lag der Anteil etwas höher (MPR-Rate: 33%). Das 18-Monats-OS ohne Berücksichtigung der Patienten mit EGFR- oder ALK-Treibermutation betrug im Stadium I/II 91% und im Stadium III 87%. Die Eventrate lag hinsichtlich des OS jedoch insgesamt bei weniger als 20%. Der primäre Endpunkt einer ausreichenden MPR wurde erreicht.

Die Studie hat zwar eine deutlich höhere Patientenzahl, als wir es bei vergleichbaren neoadjuvanten Konzepten gesehen haben, dennoch ist sie aus meiner Sicht weiterhin als Machbarkeitsstudie einzuordnen. Besonders das wissenschaftliche Begleitprogramm liefert dankenswerterweise tiefere Einblicke in die Prädiktion einer alleinigen (neoadjuvanten) Checkpointinhibition. Im direkten Vergleich zu anderen neoadjuvanten Konzepten (s. o.) wirkt eine MPR von 20% ein wenig ernüchternd und überrascht aufgrund des im Vergleich abgespeckten Therapiekonzeptes auch nicht. Auch mit zunehmendem Verständnis für prädiktive Biomarker sind multimodale Konzepte (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, Operation) künftig wohl erfolgversprechender, um Langzeitremissionen zu erzielen. Der wissenschaftliche Beitrag der LCMC3-Studie hat jedoch ein enormes Potenzial. Eine neoadjuvante placebokontrollierte Chemoimmuntherapiestudie mit Atezolizumab, die IMpower030-Studie (NCT03456063), hat die Rekrutierung bereits begonnen.

Fazit

  • Ob eine adjuvante Chemotherapie zusätzlich zu Osimertinib notwendig ist, müssen reifere Überlebensdaten der ADAURA-Studie zeigen.
  • Hinsichtlich der Lebensqualität war die Toxizität der zusätzlichen Osimertinib-Adjuvanz in der ADAURA-Studie vernachlässigbar.
  • Die neoadjuvante multimodale Therapie unter Einbeziehung von Strahlen-, Chemo- und Immuntherapie gefolgt von einer OP scheint sicher und liefert vielversprechende Ansprechraten.
“Auch mit zunehmendem Verständnis für prädiktive Biomarker sind multimodale Konzepte mit immun-, chemo- und gegebenenfalls auch mit strahlentherapeutischen Ansätzen künftig wohl erfolgversprechender, um Langzeitremissionen zu erzielen.” Dr. med. Jan Stratmann

Therapie des metastasierten NSCLC

Starten wir zum Thema „metastasiertes NSCLC“ mit einer groß angelegten, aber (leider) negativen Studie: Die Phase-III-Studie Keynote-598 (NCT03302234) prüfte randomisiert und placebokontrolliert, ob bei Patienten mit fortgeschrittenem palliativem NSCLC mit einem PD-L1-TPS (TPS = Tumor Proportion Score) ≥ 50% ohne Treibermutation durch die Kombination von Pembrolizumab und Ipilimumab gegenüber der Pembrolizumab-Monotherapie eine Verbesserung des OS und PFS (kombinierter Endpunkt) erreicht werden kann. Die Studie wurde von Michael Boyer vom Chris O‘Brian Lifehouse, Camperdown, Australien, vorgestellt [43]. Der üblichen Pembrolizumab-Dosis von 200 mg alle 3 Wochen wurde im 6-Wochenintervall Ipilimumab 1 mg/kg KG hinzugegeben. Die Gesamttherapiedauer betrug 2 Jahre. Das mittlere Alter belief sich in beiden Therapiearmen auf etwa 65 Jahre und der aktive oder Exraucherstatus auf circa 90%. Knapp unter 30% der Tumoren waren plattenepitheliale Subhistologien. Der Anteil an per Einschlusskriterien kontrollierten Hirnmetastasen betrug circa 10%. Die Patientencharakteristika waren in den jeweiligen Therapiearmen gleichmäßig verteilt. Randomisiert wurden 568 Patienten.

Die 12-Monats-OS-Rate betrug im Kombinationsarm 63,6% und im Placeboarm 67,9%. Das geschätzte mOS betrug 21,4 Monate gegenüber 21,9 Monaten zuungunsten des Studienarmes mit einer HR von 1,08 (n = 598; OS: HR = 1,08; 95-%-KI: 0,85–1,37; p = 0,74) (Abb. 3).

Abb. 3: KEYNOTE-598-Studie: Die Hinzunahme von Ipilimumab zu Pembrolizumab führt zu keiner Verbesserung des Gesamtüberlebens (modifiziert nach [43]).

Auch im PFS ergab sich mit 8,2 Monaten gegenüber 8,4 Monaten (Placeboarm) kein signifikanter Unterschied (n = 598; PFS: HR = 1,06; 95-%-KI: 0,86–1,30; p-Wert = 0,72). Eine Subgruppe (Alter, Geschlecht, ECOG-Status, Tumorhistologie, Hirnmetastasen) mit möglichem OS- oder PFS-Benefit durch die Kombinationsstrategie konnte nicht identifiziert werden. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug in beiden Armen 45,4%. Entgegen den Effizienzkennzahlen zeigte sich erwartbar eine deutliche höhere Toxizität der Kombinationsstrategie: Nebenwirkungen Grad 3–5 traten bei 35,1% der Patienten im Verumarm gegenüber 19,6% der Patienten im Pembrolizumab-Monoarm auf. Der Grund dafür war insbesondere eine Zunahme der immunvermittelten Nebenwirkungen, darunter Haut- und Lebertoxizitäten, Pneumonitiden und Colitiden. Damit bleibt bis auf Weiteres die Immunmonotherapie [44, 45, 46, 47, 48] für die PD-L1-Hochexprimierer das Maß der Dinge. Einzelne Subgruppen ausgenommen ist durch eine Kombinationsstrategie [49, 50, 51] keine überzeugende Verbesserung der Mortalität bei gleichzeitig äußerst günstigem Nebenwirkungsspektrum erreicht worden.

Was kombinierte Chemoimmunstrategien betrifft, präsentierte uns Jhanelle Gray aus dem Moffitt Cancer Center, Tampa, USA, ein Update der KEYNOTE-189-Studie [49, 52] (NCT02578680) [53]. Zur Erinnerung: Die KEYNOTE-189-Studie hatte placebokontrolliert die Kombination aus Pembrolizumab und platinbasierter Dublette mit der alleinigen Chemotherapie unabhängig vom PD-L1-Status verglichen. Sie zeigte trotz eines Cross-overs von knapp 60% mit 22,0 Monaten gegenüber 10,7 Monaten eine Verlängerung des OS zugunsten der Kombinationsstrategie (n = 616; OS: HR = 0,56; 95-%- KI: 0,45–0,70; p < 0,00001) [49]. Auf der virtuellen WCLC 2020 gab es jetzt ein 4-Jahres-Update, welches die beeindruckende Effektivität des Regimes weiter unterstreicht: Die OS-Rate nach 36 Monaten betrug 31,3% gegenüber 17,4% zugunsten der Chemoimmuntherapie (n = 616; OS: HR = 0,60; 95-%-KI: 0,50–0,72; p = nicht berichtet). Der PD-L1-Status war analog der Voranalyse sowohl im Verum- als auch im Placeboarm prognostisch relevant und mit einem besseren OS assoziiert – und zwar war das OS umso besser, je höher die PD-L1-Expression war. Dabei war die Kombinationsstrategie in allen Untergruppen klar überlegen (HR zwischen 0,71 und 0,52). Das 3-Jahres-OS im Kombinationsarm der PD-L1-TPS ≥ 50% betrug 43,7% versus 30,0% im Placeboarm. Was das Nebenwirkungsprofil betrifft, gab es keine neuen Aspekte. Zusammenfassend kann man sagen, dass sich der Therapiebenefit auch unter Berücksichtigung von Cross-over-Effekten weit in das Follow-up hinein durchsetzt.

Ergänzend möchte ich an dieser Stelle nur kurz auf die aktuell auf der WCLC 2020 präsentierten Updates der Keynote-042-Studie [54] (NCT02220894) von B. C. Cho vom Yonsei Hospital, Seoul, Südkorea, eingehen. Dabei wurde die Pembrolizumab-Monotherapie mit der Platindublette randomisiert über alle PD-L1-Subgruppen verglichen. Hier lag die 3-Jahres-OS-Rate in der Subgruppe der PD-L1-TPS ≥ 50% bei 31% und das mOS bei 20,0 Monaten. Des Weiteren möchte ich an die auf dem ESMO-Kongress 2020 präsentierten 5-Jahres-Updates der Keynote-024-Studie [55] (NCT02142738) zur Therapie mit Pembrolizumab versus Chemotherapie bei PD-L1-TPS ≥ 50% erinnern. Hierbei lag im Pembrolizumab-Arm die 3-Jahres-OS-Rate bei 43,7% und das mOS bei 26,3 Monaten.

Die Differenzialtherapie bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und hoher PD-L1-Expression bleibt an vielen Zentren eine Glaubensfrage. Auch die verlängerten Survivaldaten geben aufgrund der allseits tendenziell erfreulichen Entwicklungen keinen robusten Anhalt für die Entscheidung pro oder kontra die alleinige Mono- oder Kombinationsstrategie. An unserem Zentrum wägen wir verschiedene Patienten- und Tumorcharakteristika – zum Beispiel Alter, ECOG-Status, Berufstätigkeit, Tumorlast und -dynamik, Raucherstatus und Molekularpathologie – sowie natürlich die Patientenpräferenz für die endgültige Therapieentscheidung gegeneinander ab.

Fazit

  • Die Immunmonotherapie bleibt für die PD-L1-Hochexprimierer bis auf Weiteres das Maß der Dinge, auch die KEYNOTE-598-Studie erreichte kein besseres Gesamtüberleben.
“Die Differenzialtherapie bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und hoher PD-L1-Expression bleibt an vielen Zentren eine Glaubensfrage. ” Dr. med. Jan Stratmann

Zielgerichtete Therapien

Widmen wir uns abschließend noch einigen neuen Daten zu Treibermutationen und ihren zielgerichteten Therapieoptionen:

Bereits letztes Jahr hat der Beginn der CodeBreak-Studienreihe mit der Zwischenanalyse der CodeBreak-100-Studie (NCT03600883) auf dem ESMO-Kongress 2020 für Furore gesorgt (siehe auch NSCLC-Bericht vom ESMO-Kongress 2020 auf hematooncology.com). In der Studie wurden Patienten mit bereits umfangreich vorbehandelten NSCLC in aufsteigenden Dosierungen mit dem KRAS-G12C-Inhibitor Sotorasib behandelt. Circa 15% aller Treibermutationen beim NSCLC sind KRAS-G12C-Mutationen. Bei fehlenden dosislimitierenden Toxizitäten ging man mit der Höchstdosis 960 mg/Tag p. o. in die Expansionsphase. Bob Li vom Memorial Sloan Kettering Center, New York, USA, präsentierte die Primäranalyse dieser Phase-II-Studie [56]. Insgesamt wurden 126 Patienten mit 1–3 Vortherapien in die Studie eingeschlossen. Die ORR betrug 37,1%. Davon waren 2,4% komplette und 34,7% partielle Remissionen. Die Erkrankungskontrollrate (DCR) betrug 80,6%. Die mittlere Therapiedauer belief sich auf 10,0 Monate. Das mediane PFS (mPFS) lag bei 6,8 Monaten. Laut den Autoren war die Substanz gut verträglich: Die Gesamtzahl an Nebenwirkungen ≥ Grad 3 betrug knapp 20% – darunter kamen insbesondere Diarrhö und Lebertoxizitäten vor. Ein Abbruch der Medikation aufgrund von Nebenwirkungen war in 7,1% der Fälle notwendig. In explorativen Analysen wurde ein vielversprechendes Ansprechen des Tumors auf Sotorasib in einer Reihe von Biomarker-Untergruppen beobachtet, darunter Patienten mit negativer oder niedriger PD-L1-Expression und solche mit STK11-Mutation  [57, 58].

Nach Jahrzehnten mit vielen Versuchen [59], die KRAS-Treibermutation zu inhibieren, bestätigen sich nun die Interimsdaten des First-in-Class-KRAS-G12C-Inhibitors Sotorasib. Sie werden wahrscheinlich schnell den Weg in die Zulassung finden. Die Einreichung ist sowohl bei der FDA wie auch bei der European Medicines Agency bereits erfolgt. Zweifelsohne ist der erste erfolgreiche Einsatz einer derartigen Substanz – auch aufgrund der guten Verträglichkeit – ein weiterer Meilenstein in der Targeted Therapy des NSCLC. Ob sich das Agens jedoch auch unter Berücksichtigung der alternativen Therapieoptionen und differenzieller Biomarker wie sonst üblich in der Erstlinie etablieren wird, müssen zukünftige Studien prüfen. Die Phase-III-Studie CodeBreak 200 (NCT04303780), die randomisiert den Einsatz in der Zweitlinie mit Docetaxel vergleicht, ist bereits angelaufen.

Im Gegensatz zur KRAS-G12C-Mutation sind EGFR-Exon-20-Insertionen (EGFR-exon20ins) des EGFR-Gens mit circa 2% aller Treibermutationen deutlich seltener anzutreffen. Entgegen den sogenannten „typischen“ EGFR-Mutationen (EGFR-Exon-21-L858R-Punktmutation, EGFR-Exon-19-Deletion) ist das Ansprechen auf die zugelassenen EGFR-TKIs deutlich schlechter [60, 61, 62], dementsprechend gab es bisher keine günstigen zugelassenen zielgerichteten Therapieoptionen. Die EXCLAIM-Studie (NCT02716116) prüfte die Anwendung des EGFR/HER2(Human epidermal Growth Factor Receptor 2)-Inhibitors Mobocertinib (TAK 788) in einer 3-teiligen Phase-I/II-Studie mit einer 3+3-Dosiseskalationsstrategie (wenn 3 Patienten keine gravierenden Nebenwirkungen haben, erhalten die nächsten 3 Patienten die nächsthöhere Dosis) (Teil 1) sowie einer anschließenden Expansionsphase (Teil 2) und einer Extensionsphase (Teil 3), die eigentlich den Namen „EXCLAIM“ trägt. Die Expansionsphase umfasste 7 Subkohorten je nach Vortherapie und begleitenden Molekularbefunden. Caicun Zhou vom Shanghai Hospital, Shanghai, China, präsentierte nun die Daten zur Expansionskohorte 1, die die Patienten mit platinvorbehandelten EGFR-exon20ins umfasste, sowie die Daten der „EXCLAIM“-Kohorte (also der Teil-3-Kohorte), die – was die wesentlichen Patientencharakteristika (Alter, Geschlecht, ECOG-Status, Raucherstatus) und insbesondere die hohe Zahl an Vortherapien (Median 3; 1–7) betraf – der Kohorte 1 aus der Dosisexpansionsphase entsprach [63]. Insgesamt wurden 114 Patienten in der Kohorte 1 und 96 Patienten in der „EXCLAIM“-Kohorte behandelt. Die unabhängige bestätigte ORR betrug 26% in Kohorte 1 beziehungsweise 23% in der „EXCLAIM“-Kohorte. Die DCR lag in Kohorte 1 bei 78% beziehungsweise bei 76% in der „EXCLAIM“-Kohorte. Das mPFS lag kongruent in beiden Kohorten bei 7,3 Monaten. Die mediane Therapiedauer belief sich in der Expansionskohorte auf 17,5 Monate, in der „EXCLAIM“-Kohorte wurde die mittlere Therapiedauer noch nicht erreicht. Obgleich die Hemmkonstante von Mobocertinib eine höhere Spezifität für die EGFR-exon20ins im Vergleich zum EGFR-Wildtyp innehat, sind On-Target-Nebenwirkungen nicht vernachlässigbar: Knapp über 40% der Patienten in beiden Kohorten hatten therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad 3, die vornehmlich gastrointestinaler (Diarrhoe, Stomatitis, Übelkeit, Inappetenz) und kutaner Natur (Exanthem, Paronychie, Juckreiz) waren. Dies entspricht etwa dem Niveau der frühen EGFR-Inhibitorgenerationen [64, 65]. Die Abbruchrate aufgrund von Toxizitäten lag bei 10–17%, ein Todesfall durch (therapieassoziiertes) Herzversagen wurde beklagt.

Neben Amivantamab, einem vollhumanen bispezifischen EGFR-Antikörper, der ebenfalls gegen die EGFR-exon20ins eingesetzt wird [66, 67], ist Mobocertinib der klinisch am weitesten entwickelte TKI mit selektiver inhibitorischer Funktion gegen EGFR-exon20ins, der eine klinisch bedeutsame Effektivität demonstriert. Seitens der FDA und der chinesischen Arzneibehörde wurde bereits eine vorläufige Zulassung gewährt, sodass das Agens mit etwas Aufwand bereits über das Härtefallprogramm des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte zu beziehen ist.

Fazit

  • Die Substanz Sotorasib liefert erstmals robuste Daten zur effektiven Therapie beim KRAS-G12C-mutierten NSCLC.
  • Mobocertinib ist der klinisch am weitesten entwickelte EGFR-TKI mit inhibitorischer Funktion gegen die EGFR-exon20ins und demonstriert eine klinisch bedeutsame Effektivität bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil.
“Es bleibt abzuwarten, ob sich Sotorasib unter Berücksichtigung alternativer Therapieformen und ausgewählter Biomarker in der Erstlinie etablieren wird.” Dr. med. Jan Stratmann

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