EHA 2020

11. bis 21. Juni, virtuell

Der 25. Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) stand unter besonderen Vorzeichen. Die Corona-Pandemie hat weltweit das Alltagsleben nahezu komplett ausgeschaltet. Daher wurde auch aus dem sonst „real“ stattfindenden Treffen der EHA in diesem Jahr eine sogenannte #EHA25Virtual Edition. Vom 11. bis 21. Juni konnten sich international renommierte Spezialisten auf dem Gebiet der Hämatologie trotz der erschwerten Bedingungen somit erfolgreich online austauschen. Zahlreiche aktuelle Daten wurden virtuell präsentiert, diskutiert und bewertet. Lesen Sie auf unserer Plattform die aktuellen Berichte zu den Indikationen multiples Myelom (MM), myelodysplastische Syndrome (MDS)/akute myeloische Leukämien (AML) und maligne Lymphome.

Diesen Kongressbericht als PDF herunterladen

Liebe Kolleginnen und Kollegen,

das 25. Jahrestreffen der European Hematology Association (EHA) war für alle Teilnehmer ein absolutes Novum. Anstatt an den Kongressort zu reisen und im persönlichen Austausch mit Kollegen neues Wissen aufzunehmen, musste sich der Kongressbesucher in diesem Jahr lediglich an seinen PC zuhause oder am Arbeitsplatz begeben. Das Motto des diesjährigen Meetings „Unfolding the future!“ wurde somit gezwungenermaßen direkt praktisch umgesetzt. Trotz der lähmenden Corona-Pandemie wurde ein hochkarätiges und abwechslungsreiches Programm zusammengestellt und mit aktuellen Daten aus der sehr aktiven klinischen Forschung auf dem Gebiet der Hämatologie zum Leben erweckt.

Wir freuen uns, Ihnen unsere Updates zu den Indikationen multiples Myelom, myelodysplastische Syndrome und akute myeloische Leukämien sowie zu den malignen Lymphomen präsentieren zu können.

Lassen Sie sich anstecken von der Lebendigkeit der internationalen Forschungslandschaft. Wir hoffen, dass wir Ihnen mit unseren Berichten helfen können, die neuen Erkenntnisse in Ihre klinische Routine zu integrieren.

Wir wünschen Ihnen viel Spaß beim Lesen.

Mit kollegialen Grüßen

         
PD Dr. Dr. med. Udo Holtick, Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln
Prof. Dr. med. Dimitrios Mougiakakos, Klinik für Innere Medizin 5, Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Erlangen

Prof. Dr. med. Markus Radsak, III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

   

 

Multiples Myelom beim EHA25: immuntherapeutische Ansätze ziehen in die tägliche Praxis ein

PD Dr. Dr. med. Udo Holtick, Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln

Die hohe Geschwindigkeit bei der Entwicklung weiterer Therapieansätze zur Behandlung des multiplen Myeloms setzt sich fort. Über alle Therapielinien hinweg ermöglichen neue Kombinationen eine Verbesserung der Prognose, die zügige Zulassungen erwarten lassen. Die Auswahl der IKEMA-Studie mit dem neuen Anti-CD38-Antikörper Isatuximab für die Late-Breaking-Abstract-Session auf der 25. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA25) zeigt die Bedeutung dieser Entwicklungen für die Behandlung des multiplen Myeloms. Neben der bereits in der Praxis etablierten Anti-CD38-Antikörpertherapie ist für Patienten mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung insbesondere die Entwicklung neuer immuntherapeutischer Ansätze wie die CAR-T-Zelltherapie, aber auch die Entwicklung von bispezifischen Antikörpern und Antikörper-Drug-Konjugaten vielversprechend. Der folgende Bericht fasst die wichtigsten Daten, die im Rahmen des virtuellen EHA25-Kongresses präsentiert wurden, zusammen.

Erstlinientherapie

Aktuelle Konzepte in der Erstlinientherapie zielen darauf ab, die Tiefe des Ansprechens bei den bekannten Kombinationen beispielsweise durch die Hinzunahme eines Antikörpers zu verbessern. Dies soll sich dann in ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) übersetzen. Daraus resultierten bereits die Zulassungen des Anti-CD38-Antikörpers Daratumumab in den Kombinationen mit Lenalidomid und Dexamethason (DRd), mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP) oder mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (D-VTD).

Auf dem diesjährigen EHA-Kongress wurden 2 Studien an Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (MM), bei denen ein Antikörper zu einem bestehenden Regime hinzugegeben wurde, vorgestellt. Diese Untersuchungen prüfen die zusätzliche Gabe des Anti-SLAMF7-Antikörpers Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (Elo-VRD). Die HD6-Studie der deutschen GMMG (German-speaking Myeloma Multicenter Group)-Studiengruppe (NCT02495922) ist eine randomisierte Phase-III-Studie, die die Addition von Elotuzumab im Kontext hochdosistauglicher Patienten sowohl in der Induktion als auch in der Erhaltungstherapie untersucht [1]. Nach 4 Zyklen Induktion wurden nun die Daten des Ansprechens von 264 Patienten mit VRD (Lenalidomid+Bortezomib+Dexamethason) und 258 Patienten mit Elotuzumab-VRD (Elo-VRD) präsentiert. Hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied im Gesamtansprechen (ORR) sowie in der Rate kompletter Remissionen (CR) oder sehr guter partieller Remissionen (VGPR). Die Daten für das PFS waren noch nicht reif. Ob die Studie im weiteren Verlauf, zum Beispiel nach Abschluss der Konsolidierung oder in der Erhaltungstherapie, einen Zusatznutzen von Elotuzumab zeigen kann, bleibt abzuwarten.

Ähnliche Ergebnisse wurden auch aus der amerikanischen, randomisierten Phase-II- SWOG-1211-Studie (NCT01668719) an einem Hochrisikokollektiv mit neu diagnostiziertem MM vorgestellt [2]. Eine Transplantation in der Erstlinie war hier nicht vorgesehen. Die Patienten erhielten als Induktion 8 Zyklen Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVd) mit Elotuzumab (Elo-RVd, n = 49) oder ohne Elotuzumab (n = 54). Es folgte eine dosisreduzierte Erhaltungstherapie mit oder ohne Elotuzumab. Die Eingruppierung in die Hochrisikogruppe erfolgte anhand folgender möglicher Parameter: Hochrisikogenexpressionsprofil (GEPhi), Translokation t(14;16), Translokation t(14;20), Deletion del(17p), Gain 1q21, primäre Plasmazellleukämie oder erhöhte Serumlactatdehydrogenase (LDH). Es zeigte sich kein Unterschied im medianen PFS (mPFS) (Elo-RVd = 31 Monate, RVd = 34 Monate; Hazard Ratio [HR] = 0,968; 80-%-Konfidenzintervall [80-%-KI] = 0,697–1,344; p = 0,449) oder im medianen Gesamtüberleben (mOS) (Elo-RVd = 68 Monate, RVd = nicht erreicht; HR = 1,279; 80-%-KI = 0,819–2,000; p = 0,478). Die Toxizität war bis auf eine höhere Rate an Infektionen (≥ Grad 3) und sensorischer Neuropathie (≥ Grad 3) im Elotuzumab-Arm vergleichbar.

Katja Weisel präsentierte erste Interimsdaten über das Ansprechen in der GMMG-CONCEPT-Studie (EudraCT Number 2016-000432-17) an Patienten mit Hochrisiko-MM [3]. In dieser Phase-II-Studie werden Patienten mit dem Anti-CD38-Antikörper Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-KRd) behandelt. Es erfolgen zunächst 6 Zyklen einer Induktion, gefolgt von 4 Zyklen Konsolidierung und einer Erhaltungstherapie mit Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib und Lenalidomid (Isa-KR). Patienten, die transplantierbar sind, erhalten nach der Induktion eine Hochdosis-Melphalan-Therapie. Patienten, die nicht transplantierbar sind, erhalten 2 weitere Zyklen Isa-KRd-Induktion. Das Hochrisiko-MM wurde definiert als das Vorhandensein von del(17p) oder t(4;14) oder t(14;16) oder > 3 Kopien 1q21 und ISS-Stadium II oder III (ISS = internationales Staging-System). Die Daten von 50 der geplanten 153 Patienten ergaben eine ORR von 100%. 5 Patienten (10%) erzielten eine partielle Remission (PR), 22 Patienten (44%) eine VGPR und 23 Patienten (46%) eine CR. Der primäre Endpunkt der Studie ist die MRD-Negativität (MRD = minimale Resterkrankung) nach Konsolidierung, gemessen mittels Next-Generation-Durchflusszytometrie. Bereits zu diesem frühen Zeitpunkt in der Studie lag bei 20 von 33 (61%) eine MRD-Negativität vor. Die Toxizität war vergleichbar mit bereits beschriebenen Anti-CD38-Antikörperkombinationen. Somit zeigt sich eine sehr hohe Ansprechrate für dieses Hochrisikokollektiv, die möglicherweise das Überleben verbessern kann.

Die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid bei Patienten nach der Induktion und der konsolidierenden Hochdosis-Melphalan-Therapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) kann als Therapiestandard angesehen werden. Auch Proteasominhibitoren (PIs) sind in diesem Kontext als Alternative untersucht worden. Die bereits publizierte placebokontrollierte TOURMALINE-MM3-Studie (NCT02181413) zeigte ein um 28% verringertes Progressionsrisiko zugunsten einer Erhaltungstherapie mit dem oralen PI Ixazomib (mPFS 26,5 Monate vs. 21,3 Monate; HR = 0,72; p = 0,0023) [4].

Die aktuell auf dem EHA-Kongress präsentierte randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie TOURMALINE-MM4 (NCT02312258) untersucht nun die Fragestellung, ob eine Erhaltungstherapie mit Ixazomib auch bei Patienten, die nicht hochdosisfähig sind, einen Benefit bringt [5]. Dazu wurden 706 Patienten, die zuvor mit einer Standardinduktionstherapie behandelt worden waren und mindestens ein partielles Ansprechen erreicht hatten, 3 : 2 in den Ixazomib-Arm (n = 425), und den Placeboarm (n = 281) randomisiert. Der primäre Endpunkt ist das PFS. Das mPFS in der ITT-Population betrug 17,4 Monate für das Verum vs. 9,4 Monate im Placeboarm (HR = 0,659; 95-%-KI: 0,542–0,801; p < 0,001) mit einer medianen Nachbeobachtung von 21,1 Monaten (Abb. 1). Insbesondere Patienten, die eine CR oder VGPR nach der Induktion erreichten, profitierten von der Ixazomib-Gabe (mPFS: 25,6 Monate im Ixazomib-Arm vs. 12,9 Monate im Placebo-Arm; HR = 0,576; 95-%-KI: 0,499─0,765; p < 0,001).

Abb. 1: TOURMALINE-MM4-Studie: Das mPFS wird durch eine Therapie mit Ixazomib im Vergleich zum Placeboarm signifikant verlängert (modifiziert nach [5]).

Fazit

  • Nicht jede 4-fach-Therapie ist besser als eine effektive 3-fach-Kombination.
  • Der Einsatz von Isatuximab-KRd könnte mit den gezeigten hervorragenden Ansprechraten die Therapie von Patienten mit Hochrisiko-MM verändern.
  • Ixazomib stellt eine Option in der Erhaltungstherapie sowohl für hochdosisfähige als auch für konventionell behandelte Patienten dar.

“Auch die Erstlinienbehandlung profitiert nach wie vor von der Entwicklung neuer Substanzen. In Anbetracht ihrer zunehmenden Effektivität scheint sowohl eine individuelle Einbettung der Hochdosistherapie in die bestehenden Konzepte als auch deren Verdrängung in Zukunft möglich.” PD Dr. Dr. med. U. Holtick

Therapie des Rezidivs

Die Therapiemöglichkeiten für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM (RRMM) entwickeln sich sowohl durch neue Kombinationen als auch durch neue Therapieansätze weiter. Auf dem ASH-Kongress 2019 wurde bereits die erfolgreiche Kombination von Daratumumab, Carfilzomib und Dexamethason für Patienten mit mindestens einer Vortherapie vorgestellt (CANDOR-Studie, NCT03158688, [6]). Die Zulassung dieser Kombination wird erwartet.

Auf dem EHA25-Kongress präsentierte Prof. Philippe Moreau nun im Rahmen der besonders im Fokus stehenden Late-Breaking-Abstract-Session Interimsdaten der IKEMA-Studie (NCT03275285) [7]. Die IKEMA-Studie ist eine randomisierte Phase-III-Studie für Patienten mit 1–3 Vortherapien, die den bereits erwähnten neuen Anti-CD38-Antikörper Isatuximab (Isa) zusätzlich zur Kombination aus Carfilzomib und Dexamethason (Kd) testet. In beiden Armen (Isa-Kd vs. Kd) erhielten die Patienten 2-mal wöchentlich über 3 von 4 Wochen Carfilzomib (20 mg/m² an den Tagen 1–2, danach 56 mg/m²) und 2-mal wöchentlich Dexamethason (20 mg). Im Arm mit Isatuximab (Isa-Kd) erhielten die Patienten zusätzlich in den ersten 4 Wochen wöchentlich den Antikörper (10 mg/kg KG i. v.), danach 2-wöchentlich bis zum Progress oder nicht-tolerierbarer Toxizität. Das mPFS wurde im Isa-Kd-Arm mit einer medianen Nachbeobachtung von 20,7 Monaten nicht erreicht. Im Kd-Vergleichsarm lag das mPFS mit 19,15 Monaten im Bereich der ENDEAVOR-Studie [8], die zur Zulassung von Carfilzomib geführt hatte (Abb. 2).

Abb. 2: IKEMA-Studie: Die Kombinationstherapie Isa-Kd führt zu einer signifikanten Verbesserung des mPFS (modifiziert nach [7]).

Die Rate an Patienten, die mindestens eine VGPR erreichten, war mit 72,6 versus 56,1% im Therapiearm mit Isatuximab signifikant besser (p =0,0011). Mit 29,6% versus 13,0% sticht insbesondere auch die Rate der MRD-Negativität hervor (p = 0,0004). Auf der Basis dieser sehr guten Daten wird Isa-Kd mit großer Wahrscheinlichkeit eine neue Kombinationstherapie in dieser Indikation werden.

Eine Subgruppenanalyse der OPTIMISMM-Studie (NCT01734928) wurde auf dem diesjährigen EHA-Kongress in einer Posterpräsentation vorgestellt [9]. Diese Studie hat zur Zulassung der Kombination von Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason (PVd) für die Therapie des rezidivierten oder refraktären MM geführt. Lenalidomid-Behandlung bis zum Progress ist inzwischen eine Standardoption für die erste Therapielinie. Die Wirksamkeit von PVd bei Lenalidomid-refraktären Patienten nach einer Vortherapie wurde bereits auf dem ASH-Kongress 2018 gezeigt [10]. Es wurde dabei u.a. untersucht, ob auch ältere Patienten nach einer Vortherapie profitieren. Diese Analyse hat sich nun der Frage gestellt, welche Rolle diese Lenalidomid-Vorbehandlung für die Effektivität von PVd gegenüber der Therapie mit Bortezomib und Dexamethason (Vd) bei Patienten mit nur einer Vortherapie spielt. Sowohl bei Patienten ≤ 65 Jahre (mPFS: 22,0 Monate unter PVd vs. 13,1 Monate unter Vd; p = 0,0258) als auch bei Patienten > 65 Jahre (mPFS: 17,6 Monate unter PVd vs. 9,9 Monate unter Vd; p = 0,0369) verbesserte die Therapie mit PVd das mPFS signifikant gegenüber der Therapie mit Vd. Dabei waren in beiden Altersgruppen mehr als 50% der Patienten Lenalidomid-refraktär. Die Ergebnisse dieser Subgruppenanalyse bestätigen die Wirksamkeit von PVd nach einer Lenalidomid-Vorbehandlung.

Patienten mit fortgeschrittenem MM und Tripel- oder Pentarefraktärität haben jedoch weiterhin eine schlechte Prognose. Daher bedarf es gerade für diese Patientengruppe neuer Therapieansätze. Ein Beispiel dafür ist das Antikörper-Drug-Konjugat (ADC) Belantamab Mafodotin (Belamaf), welches gegen das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) gerichtet und an zytotoxisches Monomethylauristatin F gekoppelt ist (DREAMM-2-Studie, NCT03525678, [11]). Auf dem EHA-Kongress wurden nun aktualisierte Ergebnisse mit einer Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten bei Patienten mit RRMM und mindestens 3 Vortherapien sowie Refraktärität, gegenüber eines PIs, einer immunmodulierenden Substanz (IMID) und eines Anti-CD38-Antikörpers, vorgestellt [12]. Die ORR lag für die Dosisgruppen 2,5 mg/kg und 3,4 mg/kg bei 32% und 35%. Die Raten einer VGPR und besser betrugen 18% und 23%. Bei der medianen Dauer des Ansprechens (mDOR) wurden in der 2,5-mg/kg-Gruppe 11,0 Monate und in der 3,4-mg/kg-Gruppe 6,2 Monate erreicht. Das mPFS lag bei 2,8 Monaten beziehungsweise 3,9 Monaten für die beiden Dosisstufen. Belamaf zeigt also eine Wirksamkeit in dieser stark vorbehandelten Patientengruppe. Eine besondere Nebenwirkung, welche die Therapie mit Belamaf mit sich bringt, ist eine Keratopathie, die bei fast der Hälfte der Patienten auftritt (Keratopathie ≥ Grad 3: 2,5-mg/kg-Gruppe: 46%; 3,4-mg/kg-Gruppe: 42%). Sie macht eine Begleitbehandlung und ein regelmäßiges Monitoring durch einen Ophthalmologen erforderlich. Eine weitere im Rahmen des EHA-Kongresses vorgestellte Post-hoc-Analyse der DREAMM-2-Studie an Patienten mit Hochrisikozytogenetik (t(4;14), t(14;16), 17p13del oder 1q21+) zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit auch in dieser Patientenkohorte [13]. Die Behandlung mit Belamaf wird derzeit mit verschiedenen Kombinationspartnern, zum Beispiel im Rahmen der DREAMM-4-Studie (NCT03848845) [14], der DREAMM-5-Studie (NCT04126200) oder der DREAMM-6-Studie (NCT03544281), geprüft.

Zwei gegen BCMA gerichtete bispezifische Antikörper stellen weitere neue und vielversprechende Therapieoptionen für stark vorbehandelte MM-Patienten dar. Der bispezifische Anti-BCMA-T-Cell-Engager CC93269 ist ein asymmetrischer 2 : 1-Antikörper, der bivalent gegen BCMA und monovalent gegen CD3ε gerichtet ist. Auf dem EHA-Kongress wurden nun Interimsdaten der ersten Phase-I-Studie mit CC93269 (NCT03486067) vorgestellt [15]. Die Patienten hatten im Median 5 Vortherapien und waren in 77–80% der Fälle refraktär auf die letzte Behandlung mit einem PI, einer IMID oder Daratumumab. Es wurden 30 Patienten mit Dosisstufen von 0,15 mg bis 10 mg für bis zu 2 Jahre behandelt (in den Zyklen 1–3 einmal wöchentlich, in den Zyklen 4–6 alle 2 Wochen, danach monatlich). Insgesamt erzielten 13 Patienten mindestens eine PR (ORR 43%), davon 5 Patienten (17%) eine CR oder sCR (stringente komplette Remission). Unter den 9 Patienten, die 10 mg pro Dosis erhielten, belief sich die ORR auf 89% mit 44% CR oder sCR. MRD-Negativität erzielten 92% der ansprechenden Patienten. Zytokinfreisetzungssyndrome (CRS) wurden bei 77% der Patienten beobachtet (Grad 1: 50%, Grad 2: 23%), und traten am Häufigsten bei der 1. und 2. Dosis auf.

Einen vergleichbaren Ansatz verfolgt der klassische bispezifische Anti-BCMA-/Anti-CD3-Antikörper Teclistamab. In einer auf dem EHA-Kongress präsentierten Phase-I-Studie (NCT03145181) wurden Daten von 78 stark vorbehandelten Patienten mit RRMM gezeigt [16]. Die mediane Zahl der Vortherapien betrug 6. Eine Wirksamkeit konnte ab einer Dosisstufe von ≥ 38,4 µg/kg erzielt werden. Bei der höchsten Dosis (270µg/kg) zeigten 8 von 12 Patienten (67%) ein Ansprechen, 6 von 12 Patienten hatten eine > VGPR und 3 von 12 Patienten eine CR. CRS wurden bei 56% der Patienten beobachtet, dabei traten keine CRS ≥ Grad 3 auf und diese waren generell auf die Initialdosis beschränkt. Damit handelt es sich bei beiden Antikörpern um sichere und wirksame Optionen, die weiterentwickelt werden.

Eine Weiterentwicklung, die auf dem Verständnis der Wirkungsmechanismen von IMIDs beruht, stellt CC-92480 dar. Diese Substanz ist ein neuartiger Cereblon-E3-Ubiquitinligase-Modulator (CELMoD). Basierend auf dem Abbau der Transkriptionsfaktoren Ikaros und Aiolos zeigt sich bei CC-92480 in vitro eine erhöhte antiproliferative und tumorizide Aktivität in Myelomzelllinien, einschließlich solcher, die gegen IMIDs resistent sind. Gleichzeitig weist CC-92480 eine starke immunstimulierende Aktivität auf. CC-92480 wurde an stark vorbehandelten Patienten mit RRMM in einer Phase-I-Studie (NCT03374085) in Kombination mit Dexamethason geprüft [17]. Die ORR über alle Dosisstufen lag bei 21,1% (n = 76) (1 CR, 6 VGPR, 9 PR) und war sowohl vom Therapieschema wie auch von der Dosierung abhängig, aber unabhängig von einer Refraktärität gegenüber IMIDs. In der Dosisstufe 1 mg/d (an 10 von 14 Tagen) sprachen 4 von 10 Patienten (40%) an (2 VGPR und 2 PR). In der Dosisstufe 1 mg/d (an 21 von 28 Tagen) sprachen 6 von 11 Patienten (54,5%) an (1 CR, 2 VGPR und 3 PR). Die Studie wird mit der Dosisstufe 1 mg/d (an 21 von 28 Tagen) fortgesetzt und in Kombinationen mit anderen Substanzgruppen geprüft, z.B. CC-92480+Bortezomib+Daratumumab+Carfilzomib+Dexamethason (NCT03989414).

Fazit

  • Die Behandlung des RRMM ist weiterhin geprägt von vielen innovativen Entwicklungen.
  • Der neue Anti-CD38-Antikörper Isatuximab kann in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason eine relevante Rolle bei der Indikation des RRMM spielen.
  • Cereblon-E3-Ubiquitinligase-Modulatoren könnten eine bedeutsame Weiterentwicklung der IMIDs darstellen.
  • Es müssen nicht immer CAR-T-Zellen sein. Bispezifische Antikörper nutzen ebenfalls erfolgreich das Immunsystem der Patienten.

“Die Geschwindigkeit der Entwicklung wirksamer Substanzgruppen für schwer vorbehandelte MM-Patienten deutet aktuell an, dass die MM-Therapie in 10 Jahren eine andere sein dürfte.” PD Dr. Dr. med. U. Holtick

CAR-T-Zelltherapien

Nach den Erfolgen der gegen CD19 gerichteten CAR-T-Zelltherapien mit kurativem Potenzial bei Lymphomen und akuter lymphatischer Leukämie drängt dieses Therapieprinzip weiter in neue Indikationsfelder vor. Die bisherigen Ergebnisse der Studien zur CAR-T-Zelltherapie beim MM lassen auf eine baldige Zulassung der ersten Produkte auch in dieser Indikation hoffen. Auf dem EHA25-Kongress wurden 3 relevante Studien vorgestellt.

Die größte Studie ist die KarMMa-Studie (NCT03361748) an Patienten mit RRMM und mindestens 3 Vortherapien, die PIs, IMIDs und Anti-CD38-Antikörper enthalten mussten [18]. Die Patienten waren auf die letzte Therapielinie refraktär. In der bereits publizierten vorangegangenen Phase-I-Studie CRB-401 (NCT02658929) konnten für Idecabtagen-Vicleucel (Ide-Cel; bb2121), eine gegen BCMA gerichtete CAR-T-Zelltherapie, Sicherheit und erste Effektivität gezeigt werden [19]. Die nun auf dem EHA-Kongress präsentierten Daten der Phase-II-Studie KarMMa fassen das Ansprechen und das Sicherheitsprofil von 128 mit Ide-Cel behandelten Patienten zusammen. Die Lymphodepletion erfolgte mit Fludarabin 30 mg/m² und Cyclophosphamid 300 mg/m² über 3 Tage. Es wurden 150–450 × 106 CAR+-T-Zellen in den verschiedenen Dosisstufen verabreicht. Die Patienten hatten im Median 6 (3–16) Vortherapien und waren in 84% tripel- beziehungsweise in 26% pentarefraktär. Auf einen Anti-CD38-Antikörper refraktär waren 94% der Patienten. Die mittlere Nachbeobachtungszeit lag bei 13,3 Monaten. Die ORR betrug über alle Dosislevels hinweg beziehungsweise in der angestrebten höchsten Dosisstufe von 450 × 106 CAR+-T-Zellen 73% beziehungsweise 82%, davon wurde für alle Dosislevel eine CR/VGPR von 33%/53% und für die angestrebte höchste Dosisstufe eine CR/VGPR von 39%/65% erreicht. Das PFS lag im Gesamtkollektiv bei 8,8 Monaten, in der höchsten Dosisstufe bei 12,1 Monaten und bei Patienten mit einer CR/sCR bei 20,2 Monaten (Abb. 3).

Abb. 3: KarMMa-Studie: PFS und Ansprechen (CR/sCR, VGPR, PR, Non-Responder) unter Therapie mit Ide-Cel (modifiziert nach [18])

CRS und das immuneffektorzellassoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) scheinen bei der Therapie mit Ide-Cel ein geringeres Problem darzustellen als bei den Anti-CD19-CAR-T-Zellen und waren überwiegen milder Natur. Die PFS-Daten sind bei guter Verträglichkeit für diese Patientengruppe außerordentlich ermutigend.

Zwei weitere Studien zu CAR-T-Zelltherapien beim RRMM wurden als Poster präsentiert. Ein Update der Phase-Ib/II-Studie CARTITUDE-1 (NCT03548207) mit JNJ-4528 – einem CAR-T-Zellprodukt, das ebenfalls gegen BCMA gerichtet ist – beschreibt die Daten in einem ähnlichen Kollektiv von 29 rezidivierten/refraktären Patienten des Phase-I-Teils der Studie [20]. Die Lymphodepletion erfolgte ebenfalls mit Fludarabin 30 mg/m² und Cyclophosphamid 300 mg/m² über 3 Tage. Die Patienten erhielten eine mediane JNJ-4528-Dosis von 0,73 x 106 CAR+-T-Zellen/kg KG (Range: 0,5 x 106 CAR+-T-Zellen/kg KG bis 0,9 x 106 CAR+-T-Zellen/kg KG). Es zeigte sich eine ORR von 100% mit 76% sCR. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen lag bei 2 Monaten. Das PFS nach 6 Monaten liegt bei 93%. Auch in dieser Studie traten überwiegend milde CRS und ICANS auf. Alle 16 Patienten, die nach 6 Monaten auswertbar waren, davon 14 Patienten mit sCR und 2 Patienten mit VGPR, zeigten eine MRD-Negativität. Auch dieses Produkt scheint also sehr wirksam zu sein – bei allerdings noch kurzer Nachbeobachtungszeit.

Die Phase-I/II-Studie EVOLVE (NCT03430011) rekrutierte ebenfalls Patienten mit RRMM und mindestens 3 Vortherapien, inklusive PIs, IMIDs und Anti-CD38-Antikörpern [21]. Das CAR-T-Zellprodukt Orvacabtagen-Autoleucel (Orva-Cel) ist vollhumanisiert und auch gegen BCMA gerichtet. Seine Herstellung erfolgt mit einem definierten und aufgereinigten CD4/CD8-T-Zellprodukt, was diese Substanz von den anderen beschriebenen CAR-T-Zellprodukten unterscheidet. Die Patienten wurden mit 300, 450 oder 600 × 106 CAR-T-Zellen behandelt. Die ORR lag bei allen Dosisstufen bei 92% mit 36% CR/sCR, wobei die Nachbeobachtungszeit mit etwa 6 Monaten noch sehr kurz ist. Auch hier zeigt sich eine ermutigende Effektivität bei einem überschaubaren Nebenwirkungsprofil, was das Auftreten von CRDs und ICANS betrifft.

Fazit

  • CAR-T-Zelltherapien zeigen sehr gute Ansprechraten bei stark vorbehandelten Patienten mit RRMM.
  • Das Nebenwirkungsprofil scheint in Bezug auf das Auftreten von CRS und Neurotoxizität günstiger zu sein als bei den CD19-CAR-T-Zellen.
  • Die angestrebten hohen Dosisstufen erzielen die besten Ansprechraten.
  • Alle Studien haben bislang eine relativ kurze Nachbeobachtungszeit, die eine endgültige Prognose zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht möglich macht.

“CAR-T-Zelltherapien werden bald ein wichtiges Standbein der Myelombehandlung werden, auch wenn man zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht von Kuration ausgehen kann.” PD Dr. Dr. med. U. Holtick

Schlussfazit

  • Effektive Mehrfachkombinationen in der Induktion fordern weiter die Stellung der Hochdosistherapie heraus.
  • Für das RRMM ergeben sich weitere wirksame Behandlungsmöglichkeiten.
  • Flexible Kombinationsmöglichkeiten erleichtern die sequentielle Therapiegestaltung.
  • Gezielte immunologische Ansätze nehmen Einzug in die Therapie des MMs.

“Die Wirksamkeit der neuen Therapie- und Kombinationsmöglichkeiten drückt sich in einigen aktuellen Studien in der Wahl der MRD-Negativität als primärem Endpunkt aus. Gemeinsam mit der Weiterentwicklung innovativer immunologischer Ansätze scheint eine relevante Langzeitkontrolle auch bei schwierigen Erkrankungsverläufen möglich zu werden.” PD Dr. Dr. med. U. Holtick

Quellen

  1. Goldschmidt H et al. Bortezomib, Lenalidomide and Dexamethasone with or without Elotuzumab as induction therapy for newly-diagnosed, transplant-eligible Multiple Myeloma. Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2020, virtual edition, abstract S203.
  2. Usmani S et al. Primary analysis of the randomized phase II trial of Bortezomib, Lenalidomide, Dexamethasone with/without Elotuzumab for newly diagnosed, high risk Multiple Myeloma (SWOG-1211). Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2020, virtual edition, abstract S201.
  3. Weisel K et al. Depth of response to Isatuximab, Carfilzomib, Lenalidomide and Dexamethasone (Isa-KRd) in front-line treatment of high-risk Multiple Myeloma: interim analysis of the GMMG-CONCEPT trial. Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2020, virtual edition, abstract S204.
  4. Dimopoulos MA et al. Oral ixazomib maintenance following autologous stem cell transplantation (TOURMALINE-MM3): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet 2019; 393: 253-264.
  5. Dimopoulos M et al. Ixazomib vs Placebo as post-induction maintenance therapy in newly diagnosed Multiple Myloma (NDMM) patients (PTS) not undergoing autologous stem cell transplant (ASCT): phase 3 TOURMALINE-MM4 trial. Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2020, virtual edition, abstract S200.
  6. Usmani SZ et al. Carfilzomib, Dexamethasone, and Daratumumab Versus Carfilzomib and Dexamethasone for the Treatment of Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Primary Analysis Results from the Randomized, Open-Label, Phase 3 Study Candor (NCT03158688). Blood 2019; 134: LBA-6-LBA-6.
  7. Moreau P et al. Isatuximab plus Carfilzomib and Dexamethasone vs Carfilzomib and Dexamtheasone in relapsed/refractory Multiple Myeloma (IKEMA): interim analysis of a phase 3, randomized, open-label study. Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2020, virtual edition, abstract LB2603.
  8. Dimopoulos MA et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomised, phase 3, open-label, multicentre study. The Lancet Oncology 2016; 17: 27-38.
  9. Dimopoulos M et al. OPTIMISMM subanalysis: Pomalidomide, Bortezomib, Dexamethasone after 1 prior line of therapy in relapsed or refractory Multiple Myeloma by age, prior transplant, and high-risk cytogenetics. e-Poster Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2020, virtual edition, abstract EP957.
  10. Dimopoulos MA et al. Pomalidomide + Bortezomib + Low-Dose Dexamethasone Vs Bortezomib + Low-Dose Dexamethasone As Second-Line Treatment in Patients with Lenalidomide-Pretreated Multiple Myeloma: A Subgroup Analysis of the Phase 3 Optimismm Trial. Blood 2018; 132: 3278-3278.
  11. Lonial S et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. The Lancet Oncology 2020; 21: 207-221.
  12. Lonial S et al. DREAMM-2: single.agent Belantamab Mafodotin in relapsed/refractory Multiple Myeloma refractory to proteasome inhibitors, immunomodulatory agents, and refractory and/or intolerant to Anti-CD38 MABS. Presented at e-Poster Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2020, virtual edition, abstract EP970.
  13. Cohen A et al. DREAMM-2: single-agent Belantamab Mafodotin (GSK2857916) in patients with relapsed/refractory Multiple Myeloma (RRMM) and high-risk (HR) cytogenetics. e-Poster Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2020, virtual edition, abstract EP1037.
  14. Trudel S et al. DREAMM 4: A phase I/II single-arm open-label study to explore safety and clinical activity of belantamab mafodotin (GSK2857916) administered in combination with pembrolizumab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). Annals of Oncology 2019; 30: v447.
  15. Costa L et al. Interim results from the first phase 1 clinical study of the B-cell maturation antigen (BCMA) 2+1 T cell engager (TCE) CC-93269 in patients (PTS) with relapsed/refractory Multiple Myeloma (RRMM). Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2020, virtual edition, abstract S205.
  16. Mateos M-V et al. A phase 1 study of Teclistamab, a humanized B-cell maturation antigen (BCMA) x CD3 bispecific antibody, for the treatment of relapsed and/or refractory Multiple Myeloma (RRMM). Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2020, virtual edition, abstract S206.
  17. Richardson P et al. First-in-human pahse 1 study of the novel CELMoD agent CC-92480 combined with Dexamethasone in patients with relapsed/refractory Multiple Myeloma. Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2020, virtual edition, abstract S208.
  18. San Miguel J et al. Idecabtagene Vicleucel (ide-cel; BB2121), a BCMA-targeted CAR T cell therapy, in patients with relapsed and refractory Multiple Myeloma: initial KarMMa results. Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2020, virtual edition, abstract S209.
  19. Raje N et al. Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2019; 380: 1726-1737.
  20. Usmani S et al. Treatment of relapsed/refractory Multiple Myeloma with JNJ-4528, a B-cell maturation antigen (BCMA)-directed chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy: update of phase 1b results from CARTITUDE-1. e-Poster Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2020, virtual edition, abstract EP926.
  21. Mailankody S et al. Orvacabtagene Autoleucel (orva-cel), a B-cell maturation antigen-directed CAR T cell therapy for patients with relapsed/refractory Multiple Myeloma: update of the phase 1/2 EVOLVE study. Presented at e-Poster Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2020, virtual edition, abstract EP927.

 

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Indolente und Aggressive auf dem EHA-Kongress 2020

Prof. Dr. med. Dimitrios Mougiakakos, Klinik für Innere Medizin 5, Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Erlangen

Der EHA-Kongress 2020 konnte in diesem Jahr auch in seinem virtuellen Format rundum überzeugen. Im Bereich der Lymphome standen wie auch in den Vorjahren die späteren Therapielinien in der rezidivierten/refraktären Situation im Vordergrund. Es wurden neue Behandlungsansätze, aber auch reifere Daten zu bereits etablierten Wirkstoffen präsentiert. Eine Reihe sehr spannender und innovativer „off-the-shelf“-Immuntherapeutika zeigte eine vielversprechende Aktivität, wie zum Beispiel der bispezifische Antikörper Glofitamab, die Kombination von MOR208 und Lenalidomid oder das Immunotoxin Loncastuximab-Tesirin (Lonca). Auf dem Gebiet der CAR-T-Zellen wurden überzeugende Daten zum Einsatz in der 2. Therapielinie beim aggressiven und ab der 3. Therapielinie im rezidivierten/refraktären Lymphom gezeigt. Wir können sehr gespannt auf den zukünftigen Verlauf dieser Studien blicken.

Der folgende Bericht gibt einen kurzen Überblick über interessante neue Erkenntnisse vom diesjährigen EHA-Kongress zur Thematik der Lymphome. Einiges davon sollte bald die Klinik erreichen und könnte uns dabei helfen, eine bessere Krankheitskontrolle zu erzielen.

Indolente Lymphome

Das follikuläre Lymphom (FL) hat einen Anteil von circa 20% an allen Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) [1]. Im fortgeschrittenen Stadium besteht die Erstlinienbehandlung aus einer kombinierten Chemoimmuntherapie. Das FL gilt als im klassischen Sinne nicht heilbar. Charakteristisch ist ein remittierender Verlauf nach einem initialen Ansprechen. Daher besteht Bedarf an innovativen Konzepten – sowohl für die erste als auch für die späteren Therapielinien.

Durch den Einsatz des durch Glykoengineering modifizierten CD20-Antikörpers Obinutuzumab erhoffte man sich, die Wirksamkeit der Chemotherapie noch weiter als in der Kombination mit dem herkömmlichen Anti-CD20-Antikörper Rituximab zu verbessern. Im Rahmen der GALLIUM-Studie (NCT01332968) [2] wurde untersucht, ob diese Erwartung berechtigt ist. Dabei konnte für die Kombination mit Obinutuzumab tatsächlich ein signifikant überlegenes progressionsfreies Überleben (PFS) gezeigt werden, was schließlich zu dessen Zulassung für die Behandlung des FL in der ersten Therapielinie führte. Mittlerweile liegen Langzeitdaten mit einer medianen Beobachtungszeit von über 6 Jahren vor, die nun auf dem EHA-Kongress präsentiert wurden [3]. Insgesamt wurden in dieser Phase-III-Studie 1.202 Patienten mit einem neu diagnostizierten, fortgeschrittenen FL Grad 1–3A und einem ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)-Stadium 0–2 behandelt. Die Studienteilnehmer wurden in 2 Arme 1 : 1 randomisiert: Obinutuzumab+Chemotherapie (CT) versus Rituximab+CT. Die Chemotherapie konnte nach dem CHOP-Schema (Cyclophosphamid+Doxorubicin+Vincristin+Prednison), dem CVP-Schema (Cyclophosphamid+Vincristin+Prednison) oder mit Bendamustin erfolgen. Die Entscheidung darüber lag im Ermessen des behandelnden Zentrums. Einer Induktion aus 6 Zyklen Chemoimmuntherapie schloss sich bei Ansprechen, das heißt nach einer kompletten Remission (CR) oder einer partiellen Remission (PR), eine 2-jährige Erhaltungsphase mit einer Antikörpergabe alle 2 Monate an. Nach 5 Jahren war das Gesamtüberleben (OS) in beiden Gruppen mit 90,2% für den Obinutuzumab-Arm und 89,4% für den Rituximab-Arm vergleichbar (Hazard Ratio [HR]: 0,87; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 0,62–1,22; p = 0,41). Der Obinutuzumab-Arm war hinsichtlich des PFS nach 5 Jahren mit 70,5% gegenüber dem Rituximab-Arm mit 63,3% signifikant überlegen (HR: 0,76; 95-%-KI: 0,62–0,92; p = 0,0043). Da beim FL eine Progression nicht zwangsläufig mit der Notwendigkeit für eine therapeutische Intervention einhergeht, wurde in dieser Auswertung auch dezidiert auf die Zeit bis zur nächsten lymphomspezifischen Behandlung eingegangen. Nach 5 Jahren war das Risiko für eine Zweitlinientherapie im Obinutuzumab-Arm signifikant um 28% (p = 0,0039) reduziert. Zudem wurde gezeigt, dass bei einem Krankheitsrückfall der weitere Verlauf unabhängig vom initialen Behandlungsarm war. Neue Sicherheitssignale traten nach dieser längeren Nachbeobachtungszeit nicht auf. Es bestätigte sich erneut die höhere Rate an primären Neoplasien im Obinutuzumab-Arm, die vornehmlich auf nichtmelanomatöse Hauttumore zurückzuführen war. In einer weiteren Nachbeobachtungsstudie des GALLIUM-Patientenkollektivs [4] konnte gezeigt werden, dass das Erreichen einer im Rahmen einer PET/CT-Untersuchung nachgewiesenen kompletten metabolischen Remission (CMR) im PET/CT nach Behandlungsende unabhängig vom Behandlungsarm eine Determinante für PFS und OS darstellt. Die Rate an CMR war in beiden Armen gleich (78,8% vs. 72,5%). Patienten im Obinutuzumab-Arm, die eine CMR erreichten, hatten jedoch ein besseres 5-Jahres-PFS (73,8% vs. 65,9%).

Anders als im fortgeschrittenen Stadium kann in einem frühen Stadium (I–II) des FL eine örtliche Bestrahlung kurativ wirken [5]. Eine zusätzliche systemische Behandlung bringt in dieser Situation keinen Vorteil. In einer Phase-III-Studie der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (EORTC 20971-22997-LYMG-ROG) (NCT00014326) [6] wurde untersucht, ob zusätzlich zur örtlichen Bestrahlung des involvierten Bereiches (IFRT) eine niedrigdosierte Ganzkörperbestrahlung (TBI) vorteilhaft für den Langzeitverlauf ist. Die Rationale dahinter ist, dass man mit der TBI gestreute und mikroskopisch kleine Herde des strahlensensiblen FL behandelt, die einen Rückfall auslösen würden. Eingeschlossen wurden 203 Patienten mit einem FL im Stadium I–II und einem ECOG-Stadium 0–2. Diese wurden nahezu 1 : 1 in beide Arme (Arm A [IFRT], Arm B [TBI+IFRT]) randomisiert. Mittlerweile beträgt das mediane Follow-up 13 Jahre. Die gesamte Strahlendosis betrug bei der IFRT 26–40 Gray (Gy) in 13–20 Fraktionen und bei der TBI 1,5 Gy in 10 Fraktionen. Die Toxizität war in beiden Armen minimal und es zeigten sich keine erhöhten Inzidenzen von Sekundärmalignomen in der TBI-Gruppe. Sowohl im PFS (HR: 0,9; 95-%-KI: 0,62–1,3; p = 0,559) als auch im OS (HR:1,21; 95-%-KI: 0,69–2,12; p = 0,501) ergab die zusätzliche TBI keinen Vorteil.

Das antiapoptotische Molekül Bcl-2 ist in der Mehrzahl der FL exprimiert [7]. Venetoclax ist der erste Vertreter der Substanzklasse der Bcl-2-Inhibitoren und bereits für die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) zugelassen. In der einarmigen Phase-I-Studie SAKK 35/15 (NCT02877550) [8] wird die Kombination von Venetoclax mit dem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab bei Patienten mit erstdiagnostiziertem FL Grad 1–3a untersucht. Bei insgesamt 25 Patienten wurde Venetoclax in 2 Dosislevels (DL) eingesetzt: DL1 mit 600 mg/d (n = 3) und DL2 mit 800 mg/d (n = 22). Das mediane Alter der Patienten betrug 55 Jahre. 92% von ihnen (n = 23) hatten ein fortgeschrittenes FL (Stadium III/IV) und 48% (n = 12) wiesen ein Hochrisikoprofil auf. Das Studienprotokoll sah 6 Zyklen einer Induktion mit Venetoclax+Obinutuzumab vor. Beim Erreichen einer CR oder PR war eine Erhaltungstherapie mit Obinutuzumab alle 2 Monate für insgesamt 24 Monate vorgesehen. Ziel der Studie war das Ermitteln der empfohlenen Dosis für den Phase-II-Abschnitt (RP2D) sowie eine vorläufige Einschätzung der Verträglichkeit und Wirksamkeit. Die häufigsten schweren (≥ Grad 3) Nebenwirkungen waren hämatologischer Natur: Neutropenie 28%, Thrombozytopenie 8% und febrile Neutropenien 8%. In den PET/CT-Untersuchungen (n = 19) in Monat 6 zeigte sich ein Gesamtansprechen (ORR) bei 84,2% der Patienten mit einer CR-Rate von 68,4%. Das 1-Jahres-PFS betrug 77,3%.

Die AUGMENT-Studie konnte mit einem medianen PFS von 39,4 Monaten die Effektivität des Immunmodulators Lenalidomid in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab beim rezidivierten und refraktären (r/r) FL zeigen [9]. In der Phase-IIIb-Studie MAGNIFY (NCT01996865) [10] erhalten die Patienten derzeit für 12 Induktionszyklen Lenalidomid und Rituximab (R²). Beim Erreichen einer mindestens stabilen Krankheitssituation erfolgt eine 1:1-Randomisierung entweder in einen Arm mit Lenalidomid+Rituximab oder in einen Arm mit Rituximab alleine zur Erhaltung für weitere 18 Zyklen. Auf dem EHA-Kongress wurde nun eine Interimsanalyse von 393 Patienten aus der Induktionsphase gezeigt. Eingeschlossen wurden nicht nur Patienten mit einem r/r FL und einem ECOG-Stadium 0–2, sondern auch mit einem r/r Marginalzonenlymphom (MZL). Das mediane Alter der Patienten betrug bei Einschluss 66 Jahre, sie hatten im Median 2 Vortherapien. 35% der Patienten waren Rituximab-refraktär (definiert als primäres Nichtansprechen oder Progress/Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach der Beendigung einer Therapie mit Rituximab) und 34% von ihnen waren innerhalb von 24 Monaten rezidiviert. Bisher haben bei einer medianen Beobachtungszeit von 23,7 Monaten 199 Patienten die Induktion abgeschlossen. Die ORR beträgt 69% (davon 40% mit einer CR/CRu [unbestätigte CR]). Das mediane PFS liegt bei 40,1 Monaten. Hauptsächlich treten hämatologische Toxizitäten auf: Neutropenie 43%, Thrombozytopenie 15% und Leukopenie 13%. Zudem klagten 48% der Patienten über Fatiguesymptome, wobei nur 5% dieser Nebenwirkungen als schwer einzuordnen sind. Insgesamt passen die Daten damit sehr gut zu den bisherigen Erfahrungen mit R² bei r/r FL.

In der Pathophysiologie des Morbus Waldenström (MW) spielt die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) eine wichtige Rolle. Ibrutinib als Leitsubstanz der BTK-Inhibitoren ist ein effektiver Wirkstoff in der Therapie des MW [11] und bereits zugelassen. In der vorgestellten Phase-III-Studie ASPEN (NCT03053440) wurden Ibrutinib (n = 99) und der selektivere BTK-Inhibitor der 2. Generation Zanubrutinib (n = 102) zur Therapie bei MW verglichen [12]. Bei den untersuchten Patienten lag eine MYD88-Mutation vor. Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer CR oder einer sehr guten PR (VGPR). Nach einer medianen Beobachtungszeit von 19,4 Monaten lag die CR- und VGPR-Rate im Zanubrutinib-Arm bei 28,4% und im Ibrutinib-Arm bei 19,2%. Eine statistische Signifikanz wurde nicht erreicht. Sowohl das 1-Jahres-PFS (89,7% vs. 87,2%) als auch das 1-Jahres-OS (97,0% vs. 93,9%) war in beiden Armen sehr gut. Die Rate für nebenwirkungsbedingte Therapieabbrüche war unter der Therapie mit dem selektiveren Zanubrutinib mit 4,0% niedriger gegenüber 9,2% unter Ibrutinib. Wie antizipiert, traten unter Zanubrutinib weniger Arrhythmien, Hypertensionen und starke Blutungen auf. Anderseits wurden mehr Neutropenien (29,7%) als bei Ibrutinib (13,3%) beobachtet, diese waren jedoch nicht von vermehrten Infektkomplikationen begleitet.

Eine Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) ist beim Mantelzelllymphom (MCL) – mit < 1% bei der Erstdiagnose und < 5% beim Rezidiv – äußerst selten [13]. Im Falle einer ZNS-Beteiligung im Rezidiv beträgt das mediane OS allerdings nur 3,7 Monate. Ibrutinib hat sich beim Vorliegen eines r/r MCL als sehr wirksam erwiesen [14] und erreicht darüber hinaus in therapeutisch effektiven Konzentrationen das ZNS [15]. In einer multizentrischen retrospektiven Studie der Fondazione Italiana Linfomi (FIL) und des European Mantle Cell Lymphoma Network (EMCLN) wurden Patienten mit rezidiviertem MCL und ZNS-Beteiligung, die eine Standardchemotherapie (SC) (n = 58) oder Ibrutinib (n = 26) erhalten haben, untersucht [16]. Die Gruppe der SC war bezüglich der angewandten Protokolle sehr heterogen, wobei 33% der Patienten mit einer Kombination aus hochdosiertem Methotrexat, Cytarabin und Rituximab behandelt wurden. Das ORR lag im Ibrutinib-Arm bei 77% (davon 42% CR) und im SC-Arm bei 46% (davon 22% CR). Das Ansprechen korrelierte auch mit dem klinischen Verlauf und führte zu einem 12-Monats-PFS von 58% vs. 10% und einem 12-Monats-OS von 61% vs. 16% (Abb. 1).

Abb. 1: Gesamtüberleben von Patienten mit rezidiviertem MCL und ZNS-Beteiligung, die mit Ibrutinib oder einer Standardchemotherapie behandelt wurden (modifiziert nach [16])

Fazit

  • In der längeren Nachbeobachtung der GALLIUM-Studie zeigen sich gegenüber Rituximab im Obinutuzumab-Arm weiterhin signifikante Vorteile für das PFS sowie für die Zeit bis zur nächsten Lymphomtherapie.
  • Zanubrutinib erreichte im Vergleich zu Ibrutinib höhere CR- und VGPR-Raten bei Patienten mit Morbus Waldenström. Gleichzeitig war es auch bezüglich des Nebenwirkungsprofils überlegen und könnte so zukünftig eine interessante therapeutische Alternative darstellen.
  • Ibrutinib ist auch im Falle eines ZNS-Rezidivs beim Vorliegen eines systemischen Mantelzelllymphom eine sehr effektive Therapieoption.

“Im Bereich der konventionellen Therapie der indolenten Lymphome standen weniger Veränderungen im Hinblick auf die grundlegenden Behandlungsprinzipien im Vordergrund. Vielmehr konzentrierte man sich auf deren Optimierung, zum Beispiel über ein verbessertes Antikörperdesign oder den Einsatz von noch selektiveren Small Molecules." Prof. Dr. med. D. Mougiakakos

Aggressive Lymphome

Von den neu diagnostizierten Lymphomen gehören ungefähr 40% zu den aggressiven Varianten. In der Erstlinienbehandlung erreicht man mit dem sehr effektiven chemoimmuntherapeutischen R-CHOP-Schema (Cyclophosphamid+Doxorubicin+Vincristin+Prednison+Rituximab) Heilungsraten von 60 bis 70%. Die Prognose für Patienten in der rezidivierten/refraktären Situation ist jedoch ungünstig. Die meisten Studien zu den aggressiven Lymphomen konzentrierten sich auf dem diesjährigen EHA-Kongress auf diese r/r-Situation.

Dickinson et al. präsentierten ihre Daten zum bispezifischen Antikörper Glofitamab, der gegen CD3 (auf T-Zellen) und CD20 (auf Lymphomzellen) gerichtet ist. Er verfügt über ein sogenanntes 2 : 1-Design mit 2 Bindestellen für CD20. Damit soll seine Effektivität weiter gesteigert werden. In der Phase-I/Ib-Studie NP30179 (NCT03075696) geht es zunächst um die Dosisfindung [17]. Die Patienten werden vor dem 1. Zyklus mit dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab behandelt. Auf diese Weise soll die Tumormasse reduziert werden, um das Risiko für ein Tumorlysesyndrom (TLS) oder ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) zu senken. Nach 7 Tagen wird Glofitamab alle 2–3 Wochen für 8–12 Zyklen appliziert. Zunächst wurden Patienten mit CD20+-, aggressiven oder indolenten r/r Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) der B-Zellreihe (B-NHL, n = 156) in die Studie eingeschlossen. Bei 130 Patienten handelte es sich um aggressive B-NHL-Varianten. Im Median waren 3 Vortherapien erfolgt und in > 90% der Fälle lag eine Refraktärität gegenüber der letzten Therapieform vor. Die ORR bei den aggressiven Lymphomen lag bei 45,5% (davon 30,9% CR). Die CR wurde relativ früh erreicht (überwiegend zum 3. und 6. Zyklus). Das Ansprechen erscheint anhaltend, die mediane Dauer der CR wurde während der medianen Follow-up-Zeit von 10,2 Monaten noch nicht erreicht. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörte das CRS (56,4%), Neutropenien (30,8%), Fieber (30,1%) und Anämie (22,4%). Die meisten CRS-Fälle waren Grad 1 und 2 und traten im 1. Zyklus auf (nach im Durchschnitt 10,5 Stunden nach der Antikörpergabe). Behandlungsassoziierte Nebenwirkungen führten in nur 1,9% der Fälle zu einem Therapieabbruch.

Ein weiterer Ansatz in der Therapie der aggressiven Lymphome sind sogenannte Immunotoxine. Das gegen CD19 gerichtete Antikörperwirkstoffkonjugat Loncastuximab-Tesirin (ADCT-402; Lonca) bindet CD19-positive Lymphomzellen und wird internalisiert. Das am Antikörper gekoppelte Zellgift interferiert durch „Cross-Linking“ mit der DNA-Synthese und führt zum Zelltod [18]. Dazu wurden nun Daten einer einarmigen Phase-II-Studie bei r/r diffus großzelligem B-NHL (DLBCL) gezeigt (NCT03589469) [19]. Die Patienten wurden im 1. Jahr alle 3 Wochen (Q3W) mit Lonca behandelt (Zyklus 1–2 150 µg/kg Q3W, ab Zyklus 3 75 µg/kg Q3W), im 2. und 3. Jahr erfolgte die Gabe alle 3 Monate. Rekrutiert wurden bisher 145 Patienten mit mindestens 2 Vortherapien. Das mediane Alter betrug 66 Jahre, die mediane Zahl an Vortherapien lag bei 3 und 57,9% der Patienten waren refraktär gegenüber der letzten Therapie. Die ORR auf diese Monotherapie betrug 48,3% (davon 24,1% CR) und hielt im Median 10,3 Monate an. Die meisten schwergradigen Nebenwirkungen waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Gamma-GT-Anstieg und Anämie.

Ein weiterer Anti-CD19-Antikörper ist Tafasitamab (MOR208). Daten der Phase-II-Studie L-MIND (NCT02399085) zur Wirksamkeit der Kombination von Tafasitamab+Lenalidomid bei r/r DLBCL mit einem medianen Follow-up von 13,2 Monaten wurden kürzlich bereits publiziert [20]. Auf dem diesjährigen EHA-Kongress konnten nun zusätzlich Langzeitdaten nach mehr als 2 Jahren der Nachbeobachtung gezeigt werden [21]. Es wurden 81 Patienten mit r/r DLBCL in die Studie eingeschlossen. Davon erhielten 80 Patienten in den Zyklen 1–3 einmal wöchentlich, danach alle 2 Wochen Tafasitamab intravenös (Zyklus 4–12). Nach Zyklus 12 wurden progressionsfreie Patienten bis zum Voranschreiten der Erkrankung alle 2 Wochen mit Tafasitamab behandelt. Lenalidomid wurde begleitend während der Zyklen 1–12 p. o. eingenommen. Die ORR lag bei 58,8% (davon 41,3% CR) und war im Einklang mit der Primäranalyse. Die mediane Dauer des Ansprechens wurde bei Patienten mit einer CR bisher noch nicht erreicht, bei einer PR betrug sie 5,6 Monate. Das mediane PFS beläuft sich auf 16,2 Monate und das mediane OS auf 31,6 Monate (Abb. 2).

Abb. 2: L-MIND-Studie: progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben bei r/r DLBCL unter einer Kombinationstherapie aus Tafasitamab und Lenalidomid (modifiziert nach [21])

Es ist von großer Bedeutung, DLBCL-Patienten mit schlechtem Therapieansprechen möglichst früh zu identifizieren. Diesem klinischen Problem ist man in der PET/CT-basierten Studie SAKK-38/07 (NCT00544219) nachgegangen [22]. Dazu wurde bei 137 Patienten nach 2 Zyklen der Chemoimmuntherapie R-CHOP14 ein Interims-PET/CT durchgeführt [23]. Verschiedene quantitative PET/CT-Parameter – wie der maximale Standardaufnahmewert (SUVmax), der eine Aktivitätsanreicherung quantitativ beschreibt und in Deauville-Einheiten angegeben wird, das metabolische Tumorvolumen (MTV) oder die Differenz des SUVmax zwischen dem Interims-PET/CT und einem PET/CT von Therapiebeginn (DSUVmax) – wurden dabei erhoben. Es konnte gezeigt werden, dass nach 2 Therapiezyklen ein Deauville-Score von 5 sowohl für das PFS (HR: 2,91; p = 0,014) als auch für das OS (HR: 5,92; p < 0,0001) prognostisch ungünstig ist. Darüber hinaus war die DSUVmax ein wichtiger Prädiktor für den weiteren klinischen Verlauf, was jedoch ein PET/CT vor Therapiebeginn erforderlich macht.

Fazit

  • Der bispezifische Antikörper Glofitamab mit seinem 2:1-Design ist ein interessanter Wirkstoff. Er führt bei Patienten mit einem r/r aggressiven Lymphom in der Phase der Dosisfindung in 30% der Fälle zu einer bisher stabilen CR mit akzeptablem Toxizitätsprofil.
  • Die Kombination von Tafasitamab (MOR208) und Lenalidomid zeigt auch nach mehr als 2 Jahren der Nachbeobachtung eine klinisch relevante Wirksamkeit ohne neue Sicherheitsbedenken.
  • Lonca demonstriert als Monotherapie eine gute Effektivität bei stark vortherapierten Patienten und hat das Potenzial, eine weitere Therapieoption für das r/r DLBCL zu werden.

“Auf dem EHA-Kongress wurde eine Reihe sehr interessanter „off-the-shelf“-Substanzen für die r/r-Situation bei den aggressiven Lymphomen präsentiert. Es wird sehr spannend sein zu sehen, wie diese sich in der Zukunft neben den CAR-T-Zellen positionieren werden.“ Prof. Dr. med. D. Mougiakakos

CAR-T-Zell-Therapien

Fortgeschrittene indolente Lymphome, das FL und das MZL eingeschlossen, gelten als unheilbar und sind vom Auftreten multipler Rezidive geprägt. Die autologen Anti-CD19-CAR-T-Zellen Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-Cel) sind bereits für das r/r aggressive Lymphom zugelassen [24]. Nun wurde die Therapie mit Axi-Cel in der einarmigen Phase-II-Studie ZUMA-5 (NCT03105336) bei r/r indolentem B-NHL (FL oder MZL) nach mindestens 2 Vortherapien untersucht [25]. Nach einer Lymphodepletion mit Fludarabin und Cyclophosphamid erfolgte eine Reinfusion von 2 x 106 CAR-T-Zellen/kg Körpergewicht. Der primäre Endpunkt war die ORR. Behandelt wurden bisher 124 FL- und 16 MZL-Patienten. Das mediane Follow-up für die Effizienz und die Sicherheit betrug zum Zeitpunkt der Datenanalyse 15,3 beziehungsweise 12,8 Monate. Die Teilnehmer hatten im Median 3 Vortherapien. Mehr als die Hälfte von ihnen hatten Hochrisikomerkmale, 73% der Patienten waren gegenüber der letzten Vortherapie refraktär und 23% hatten bereits eine autologe Stammzelltransplantation durchlaufen. Die ORR betrug 93% (davon 80% CR). 80% der Patienten mit FL und einer CR zeigten in der bisherigen Nachbeobachtungszeit ein dauerhaftes Ansprechen. Die mediane Dauer bis zum Erreichen eines Ansprechens bezifferte sich auf einen Monat. Das mediane PFS lag bei 23,5 Monaten, das mediane OS war noch nicht erreicht (Abb. 3).

Abb. 3: ZUMA-5-Studie: progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben bei r/r FL und MZL nach Therapie mit den Anti-CD19-CAR-T-Zellen Axi-Cel (modifiziert nach [25])

Höhergradige Nebenwirkungen kamen häufig vor (in 85% der Fälle) und betrafen in der Regel die Knochenmarksfunktion. Nur 8% der Patienten zeigten ein CRS ≥ Grad 3. Im Median hielt das CRS 6 Tage an. Eine Neurotoxizität ≥ Grad 3 trat bei 17% der Patienten auf. Die höchste Konzentration an zirkulierenden CAR-T-Zellen wurde im Durchschnitt an Tag 8 erreicht. Sie hatte aber keinen Einfluss auf das Ansprechen. Allerdings war sie mit dem Auftreten eines CRS und der Neurotoxizität assoziiert. Insgesamt entsprach das Nebenwirkungsprofil früheren Studienergebnissen mit Axi-Cel.

Patienten mit einem aggressiven Lymphom, die nach der Erstlinientherapie rezidivieren und keine Hochdosischemotherapie mit einer konsekutiven Stammzelltransplantation (SZT) erhalten können, haben ein medianes OS von nur 6 bis 8 Monaten [26]. Eine Therapie mit Anti-CD19-CAR-T-Zellen kann bei diesen Patienten zu dauerhaften Remissionen in der 3. oder in späteren Therapielinien führen [25]. In der einarmigen Phase-II-Studie TRANSCEND-PILOT-017006 (NCT03483103) soll nun die Effektivität und Sicherheit des Anti-CD19-CAR-T-Zell-Präparats Lisocabtagen-Maraleucel (Liso-Cel) bei Patienten mit r/r aggressivem Lymphom, die nach dem Versagen der 1. Therapielinie nicht für eine SZT infrage kommen, untersucht werden [27]. Liso-Cel besitzt eine 4-1BB-kostimulatorische Signaldomäne. Es unterscheidet sich von den bereits verfügbaren Präparaten unter anderem darin, dass die CD4+- und die CD8+-CAR-T-Zellen separat hergestellt und in einem definierten Verhältnis reappliziert werden. Dadurch erhofft man sich eine geringere Inzidenz von CRS und Neurotoxizität. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit r/r aggressivem Lymphom nach einer Erstlinientherapie und mindestens einer definierten Kontraindikation für eine SZT (Alter, ECOG-Status oder verminderte Organfunktion von Herz, Niere, Leber oder Lunge). 65% der Teilnehmer hatten ein DLBCL oder ein DLBCL aus einem FL (transformiertes DLBCL, tDLBCL). Nach einer Lymphodepletion mit Fludarabin und Cyclophosphamid erhielten die Patienten 100 x 106 CAR-T-Zellen. Der primäre Endpunkt der Studie war das ORR. Insgesamt wurden bisher 29 Patienten behandelt. Der größte Anteil der Patienten war älter als 70 Jahre (76%) und wies in 79% der Fälle mindestens ein prognostisch ungünstiges Merkmal auf. Der Großteil der Toxizitäten ≥ Grad 3 war – ähnlich wie bei vergleichbaren CAR-T-Zell-Studien – im Bereich der (teilweise prolongierten) Myelosuppression angesiedelt und betraf 69% der Patienten. Was CRS und Neurotoxizität ≥ Grad 3 betrifft, betrug der Anteil 0% beziehungsweise 7%. Er war damit im sehr niedrigen Bereich angesiedelt. Aufgrund der guten Toxizitätsdaten konnten 41% der Behandlungen mit Liso-Cel ambulant durchgeführt werden. Das ORR lag bei 89% und es wurde in 56% der Fälle eine CR erreicht. Alle Patienten zeigten ein Ansprechen innerhalb der ersten 30 Tage. 10 von 12 Patienten, die eine CR erreicht und mindestens eine Verlaufskontrolle durchlaufen haben, verblieben in der CR.

Bei den Patienten mit einem r/r DLBCL wurde bisher in 29–37% der Fälle eine stabile CR erreicht [24, 28]. Rezidive werden unter anderem auf den Verlust des Zielantigens und/oder der Hochregulierung von immunologischen Checkpoints wie dem PD-L1 zurückgeführt. Diese beiden Escape-Mechanismen sollen in der einarmigen multizentrischen Phase-I-Studie ALEXANDER (NCT03287817) adressiert werden [29]. Die dualen AUTO3-CAR-T-Zellen erkennen dabei die beiden Antigene CD19 und CD22 und werden mit dem blockierenden Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab kombiniert. Dabei wird ein einzelner Vektor zum Einschleusen von 2 unabhängigen CARs mit jeweils einer OX40- und einer 4-1BB-kostimulatorischen Domäne eingesetzt. Es konnten 28 Patienten mit r/r DLBCL oder tDLBCL in die Studie eingeschlossen und davon 19 Patienten mit AUTO3-Car-T-Zellen behandelt werden. Im Median hatten die Patienten 3 Vortherapien erhalten und waren zu 89% auf die letzte Vortherapie refraktär. Die ORR lag bei den bisher 23 behandelten Patienten (in allen Dosislevels) bei 65%, mit einer erreichten CR von 48%. 10 von 11 CRs sind im bisherigen Follow-up anhaltend (Abb. 4).

Abb. 4: ALEXANDER-Studie: Dauer der kompletten Remission bei r/r DLBCL oder tDLBCL nach einer Therapie mit AUTO3-CAR-T-Zellen mit und ohne Pembrolizumab (modifiziert nach [29])

Das Zielschema für die 2. Phase der Studie, in welcher die ORR bei 75% und die erreichte CR bei 63% lag, beinhaltet eine Fludarabin+Cyclophosphamid-basierte Konditionierung, gefolgt von 200 mg Pembrolizumab einmalig (an Tag -1) und 150–450 x 106 CAR-T-Zellen (an Tag 0). Die Mehrzahl der Nebenwirkungen ≥ Grad 3 waren hämatologischer Natur (Neutropenie 87%, Thrombozytopenie 57% und Anämie 48%) und reversibel. Es trat keine dosislimitierende Toxizität auf. Kein Patient entwickelte ein schweres CRS (0%) und nur ein Patient zeigte eine schwere Neurotoxizität (4,3%) mit fraglichem Zusammenhang zur Therapie. Aufgrund dieses sehr positiven Toxizitätsprofils wird auch eine ambulante Kohorte rekrutiert werden.

Fazit

  • Anti-CD19-Axi-Cel-CAR-T-Zellen zeigen in der Zwischenanalyse der ZUMA-5-Studie bei r/r FL hohe Raten dauerhaften Ansprechens.
  • Die Zwischenergebnisse der TRANSCEND-PILOT-017006-Studie deuten darauf hin, dass die Gabe von Liso-Cel bei Patienten mit r/r aggressivem Lymphom, die nicht für eine Hochdosischemotherapie oder SZT infrage kommen, als 2. Therapielinie effektiv ist und ein sehr gutes Sicherheitsprofil aufweist.
  • Die Kombination der dualen Anti-CD19/-CD22-AUTO3-CAR-T-Zellen mit Pembrolizumab zeigt bei Patienten mit r/r DLBCL in der Zieldosis eine sehr gute Wirksamkeit bei überraschend guter Verträglichkeit.

“Die CAR-T-Zellen liefern anhaltend überzeugende Daten bei den verschiedenen Lymphomsubtypen. Es ist hier mit weiteren Zulassungen zu rechnen. Neue Entwicklungen, wie duale CARs, werden überdies dieses Feld noch über Jahre hinweg spannend gestalten.“ Prof. Dr. med. D. Mougiakakos

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