EHA 2019

Erstlinientherapie bei transplantationsgeeigneten Patienten

Erstlinientherapie mit Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVD)

Für Patienten, die einer Stammzelltransplantation zugeführt werden können, haben sich inzwischen die Kombinationstherapien aus neueren Substanzen zur Induktion in der Studienlandschaft durchgesetzt. Relativ konventionell ist dabei noch die Kombination aus Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVD). Bei dieser Kombination kann nicht nur auf eine inzwischen relativ große Spannbreite an Erfahrung zurückgegriffen werden, sondern es liegen hierfür auch die Daten aus der „Real World Experience“ vor. Erwähnenswert ist in diesem Zusammenhang die ALPINA-Analyse aus Österreich mit 87 Patienten, die alle RVD als Erstlinientherapie erhielten [1]. Je nachdem, ob diese Patienten einer autologen Stammzelltransplantation (autologous stem cell transplantation, ASCT) zugeführt werden konnten oder nicht, werden in der ALPINA-Analyse 2 Gruppen unterschieden. 59 Patienten waren transplantationsfähig und erhielten eine Hochdosistherapie mit anschließender ASCT (Gruppe 1). Diese Patienten erhielten im Median 4 Zyklen RVD. In der Transplantationskohorte zeigten 68% der Patienten eine ≥ VGPR (sehr gute partielle Remission). Dosisreduktionen mussten bei 8 Patienten in Gruppe 1 (13%) vorgenommen werden. 19 Patienten (33%) beendeten zudem die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig. Die Patienten, die keiner ASCT zugeführt werden konnten (n = 28), hatten ein Ansprechen ≥ VGPR von 57% bei im Median 8 applizierten Zyklen. 8 Patienten (29%) wurden mit einer reduzierten Dosis behandelt und weitere 8 Patienten (29%) mussten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig abbrechen.

Die Ansprechraten auf RVD bei transplantationsfähigen Patienten werden in den gepoolten Analysen aus Spanien und Frankreich [2] mit 738 Patienten in der Gruppe, die RVD erhielt, bestätigt. Für diese Analysen wurden 4 Studien, die RVD oder die Kombination aus Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTD) als Induktionstherapie einsetzten, gemeinsam ausgewertet. RVD wurde für 4 bis 6 Zyklen appliziert und zeigte – mit einer Ansprechrate von 66% ≥ VGPR – eine signifikant bessere Ansprechrate gegenüber VTD mit 51% ≥ VGPR (p = 0,0028). Wie erwartet war RVD – trotz höherer Raten an Neutropenien – wegen deutlich seltener vorkommender Polyneuropathien (circa 5% versus 15% mit VTD) besser verträglich.

Kombinationstherapien mit dem Zweitgenerations-Proteasominhibitor Carfilzomib

Deutlich höhere Ansprechraten und sehr vielversprechende Ergebnisse zeigten sich in den Studien mit Kombinationstherapien, die einen Proteasominhibitor der zweiten Generation oder einen Antikörper einsetzen. Die britische Studie Myeloma XI [3] untersuchte die Vierfachkombination aus dem Zweitgenerations-Proteasominhibitor Carfilzomib mit Cyclophosphamid, Lenalidomid und Dexamethason (KCRD) im Vergleich zu den beiden Tripeltherapien aus Cyclophosphamid, Thalidomid und Dexamethason (CTD) – das den aktuellen britischen Standard darstellt – und aus Cyclophosphamid, Lenalidomid und Dexamethason (CRD). Dafür wurden in der Studie 1.056 Patienten mit neu diagnostiziertem MM aller Altersstufen in die Auswertung eingeschlossen. Alle 3 Therapieregime wurden bis zum besten Therapieansprechen – aber für mindestens 4 Zyklen vor der ASCT – gegeben. Die Patienten im KCRD-Arm (n = 526) erhielten im Median 4 Zyklen der Induktionstherapie und erreichten damit ein Ansprechen von 82% ≥ VGPR. Dagegen wiesen die Patienten im CTD-Arm (n = 265) nach 6 Zyklen ein Ansprechen von 53% ≥ VGPR und die Patienten im CRD-Arm (n = 265) nach 5 Zyklen ein Ansprechen von 65% auf. Das bessere und raschere Ansprechen war möglicherweise auch der Grund dafür, dass im KCRD-Arm circa 76% der Patienten tatsächlich eine ASCT erhielten, während in den anderen beiden Gruppen nur circa 60% einer ASCT zugeführt werden konnten. Nach der Durchführung der ASCT verbesserte sich das Ansprechen bei allen transplantierten Patienten. In der KCRD-Gruppe lag das Ansprechen bei 92% ≥ VGPR, in der CTD-Gruppe bei 76% und in der CRD-Gruppe bei 82%. Interessanterweise waren die Ansprechraten unter KRCD sowohl nach der Induktion als auch nach der ASCT bei Patienten mit Standardrisiko und bei Hochrisikopatienten vergleichbar (siehe Abb. 1). KCRD führte, unabhängig von der Risikogruppe, in allen Gruppen zu signifikant längerem PFS als CTD/CRD (65% nach 3 Jahren im KCRD-Arm versus 50% nach 3 Jahren im CTD/CRD-Arm). Eine Unterscheidung zwischen CTD und CRD wurde nicht noch mal gezeigt.

Abb. 1: Ansprechen der Patienten auf die Induktionstherapie in der Myeloma XI-Studie. KCRD führte bei allen Risikogruppen zu einem stärkeren Ansprechen. Zwischen den verschiedenen Risikogruppen konnte kein signifikanter Unterschied in der Tiefe des Ansprechens beobachtet werden (modifiziert nach [3]).

Aus den sehr guten Daten der britischen Studie ergibt sich zum einen die Frage, wie wichtig die Anwendung eines Chemotherapeutikums in der Induktionstherapie bleibt. Zum anderen ist offen, welche Rolle die ASCT vor dem Hintergrund der hohen Remissionsraten spielen könnte. Diese Fragen wurden teilweise in der FORTE-Studie aus Italien [4] adressiert. Bei dieser Studie handelte es sich um eine 3-armige Studie, die 474 Patienten mit einem Alter von unter 65 Jahren einschloss. Das Ziel war es, den Einsatz der Kombinationen aus Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRD) und aus Carfilzomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (KCD) in der Induktionstherapie zu vergleichen. Dabei sollte zudem die Frage nach der Notwendigkeit einer ASCT als Konsolidierungstherapie geklärt werden. Nach der Induktionstherapie war die chemotherapiefreie Kombination aus KRD mit einer Ansprechrate von 73% ≥ VGPR der Tripeltherapie mit KCD deutlich überlegen (57%; p < 0,001). Auf dem diesjährigen EHA-Kongress wurde nun die Analyse zur Rolle der ASCT dargestellt. 158 Patienten erhielten 4 Zyklen KRD. Im Anschluss daran wurde die ASCT durchgeführt, gefolgt von 4 weiteren Zyklen KRD (KRd_ASCT). Eine Gruppe von 157 Patienten erhielt dagegen 12 Zyklen KRD (KRd12) ohne ASCT. Mit 89% ≥ VGPR in der KRd_ASCT-Gruppe und 87% ≥ VGPR in der KRd12-Gruppe gab es schließlich keinen Unterschied im Therapieansprechen. Allerdings zeigte sich, dass in der KRd12-Gruppe mehr frühe Rezidive auftraten als in der KRd_ASCT-Gruppe (siehe Abb. ASCO 2019) – und zwar vor allem in der Hochrisikogruppe. Hier war bereits eine niedrigere Rate an dauerhafter MRD-Negativität vorausgegangen: Im KRd_ASCT-Arm waren 90% der Patienten für mindestens 1 Jahr MRD(minimale Resterkrankung)-negativ versus 78% der Patienten im KRd12-Arm. Das unterstreicht die Bedeutung dieses Markers hinsichtlich der Prognose der Myelompatienten.

Antikörperbasierte Therapiemodelle

Mit Spannung erwartet wurden auch die Ergebnisse der CASSIOPEIA-Studie – einer französischen Studie, die die Kombination aus Daratumumab mit dem französischen Standard Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTd) in der Erstlinientherapie bei transplantationsfähigen Patienten unter 65 Jahren prüfte [5, 6, 7]. In diese Studie konnten 1.085 Patienten eingeschlossen werden (D-VTd: n = 543; VTd: n = 542). Hierbei waren 4 Zyklen Induktionstherapie vorgesehen. Im Anschluss wurde eine ASCT, gefolgt von 2 Zyklen Konsolidierungstherapie, durchgeführt. Bei mehr als 80% der Patienten konnten alle 6 Zyklen verabreicht werden und 90% der Patienten erhielten schließlich die ASCT. Die vorgestellte Analyse fokussierte nun auf das Ansprechen in beiden Therapiearmen zu verschiedenen Zeitpunkten (siehe Abb. 2). Dieses konnte offensichtlich durch die Hinzugabe von Daratumumab verbessert werden.

Abb. 2: CASSIOPEIA-Studie: Ansprechen auf D-VTd und VTd zu unterschiedlichen Zeitpunkten (modifiziert nach [5]).

Noch eindrücklicher war allerdings die Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS), das in beiden Armen sehr hoch lag (siehe Abb. ASCO 2019). Möglicherweise wird sich dies auch auf eine Verbesserung des Gesamtüberlebens auswirken. Für diese Einschätzung ist das Follow-up jedoch noch zu kurz.

Bei der Verwendung antikörperbasierter und bei Einsatz generell neuer Kombinationstherapien stellt sich insbesondere in der Gruppe der transplantationsfähigen Patienten die Frage nach der Toxizität und nach der Möglichkeit, bei den Patienten weiterhin Stammzellen mobilisieren zu können. In der Tat ist die Kombination mit Daratumumab mit mehr Nebenwirkungen vergesellschaftet. Hier sind insbesondere Infusionsreaktionen zu nennen. Während Daratumumab in 35% zu Infusionsreaktionen geführt hat, traten diese in der Therapie mit VTd nicht auf. Wie befürchtet, führte Daratumumab auch zu einer schlechteren Mobilisierung von Stammzellen. Allerdings konnte dies durch die Gabe von Plerixafor in den meisten Fällen so kompensiert werden, dass eine ASCT dennoch durchgeführt werden konnte. Die hämatopoetische Regeneration war durch die insgesamt niedrigere Zahl an gesammelten Stammzellen nicht beeinträchtigt.

Fazit

• Bei dieser EHA-Jahrestagung konzentrierten sich viele Studien auf die transplantationsfähigen Patienten.
• In diesem Setting sind mit den aktuellen Kombinationstherapien als Induktion vor der Durchführung einer ASCT sehr hohe Ansprechraten zu erwarten.
• Bisher scheint dennoch die ASCT für ein gutes PFS unverzichtbar zu sein.
• Die neuen Kombinationstherapien sind insgesamt deutlich verträglicher und besser durchführbarer als die früheren Kombinationsbehandlungen mit Chemotherapeutika.

„Auffallend ist, dass die aktuellen Schemata mindestens 4 Zyklen vor einer ASCT vorsehen und oft noch eine Konsolidierungsphase nach der ASCT beinhalten. Dies ist – um die ASCT herum angewandt – eine höhere Therapieintensität als in Deutschland oft üblich. Ob ein Antikörper in der Erstlinientherapie wirklich nötig ist, bleibt abzuwarten.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Erstlinientherapie bei Patienten, die nicht für eine Transplantation infrage kommen

In der Erstlinientherapie bei älteren und fragileren Patienten war auf dieser EHA-Jahrestagung nach den fulminanten Ergebnissen des ASH-Kongresses 2018 wenig zu erwarten. Erwähnenswert ist eine Subgruppenanalyse der MAIA-Studie [8], die untersuchte, inwieweit Patienten mit einem Alter von über 75 Jahren von der jetzt vorgestellten Therapie profitieren. In der Studie wurden 737 Patienten, die für eine Transplantation nicht infrage kamen, für die Erstlinientherapie in die beiden Arme mit Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd, n = 368) oder mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd, n = 369) randomisiert. Von diesen Patienten waren 321 über 75 Jahre alt und 416 jünger als 75 Jahre. In beiden Altersgruppen führte die Kombination mit Daratumumab zu einem exzellenten Ansprechen mit 77% ≥ VGPR bei Patienten ≥ 75 Jahre und 81% ≥ VGPR bei Patienten < 75 Jahre. Im Rd-Arm lag das Ansprechen ≥ VGPR in beiden Altersgruppen bei 53%. Die Patienten beider Altersgruppen erreichten das mediane PFS im D-Rd-Arm nicht (Abb. 3).

Abb. 3: MAIA-Studie: Progressionsfreies Überleben in den beiden Altersgruppen (≥ 75 Jahre; < 75 Jahre), in Abhängigkeit der beiden Therapiearme (modifiziert nach [8]).

Fazit

• Eine Subgruppenanalyse der MAIA-Studie zeigt eindrucksvoll, dass auch ältere Patienten von der Kombination aus Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason profitieren.

„Bei MM-Patienten über 75 Jahre gibt es heutzutage gut verträgliche und sehr wirksame Therapieoptionen. D-Rd wurde bereits in den USA durch die FDA (Food and Drug Administration) zugelassen. Nun hoffen wir auf die rasche Zulassung der Kombination Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason in Deutschland.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Therapie im Rezidiv

Für die Rezidivsituation beim MM sind derzeit viele neue Substanzen und Weiterentwicklungen bekannt. Diese werden zwar aktuell erprobt, aber deren Bedeutung für die Zukunft ist bis jetzt noch nicht vollkommen klar. Vorgestellt wurden bei der diesjährigen Tagung vor allem Studien zu Antikörpern, zu neuen Substanzen und zur zellulären Therapie.

Studie zur Applikationsform des Antikörpers Daratumumab

Ein klinisch unmittelbar relevantes Ergebnis brachte die spanische COLUMBA-Studie [9]. Sie verglich bei 522 Patienten mit rezidiviertem MM nach mindestens 3 vorangegangenen Therapielinien intravenös verabreichtes Daratumumab (IV) mit subkutan appliziertem Daratumumab (SC) in der Monotherapie. Die Patienten im SC-Arm (n = 263) erhielten Daratumumab in der Gesamtdosis von 1.800 mg pro Injektion, während die Patienten im IV-Arm (n = 259) die übliche Dosis von 16 mg/kg erhielten. Wenig überraschend ist, dass die subkutane Injektion die Handhabung des Medikamentes bedeutend einfacher machte. Sie nahm im Median nur 5 Minuten in Anspruch, wohingegen für die erste Infusion von Daratumumab im Median 7 Stunden und für die folgenden Daratumumabinfusionen 3 bis 4 Stunden benötigt wurden. Dennoch waren die Nebenwirkungen im SC-Arm eher reduziert und insbesondere die Infusionsreaktionen traten hier vermindert auf. Kein Patient musste die Studie wegen Nebenwirkungen an der Injektionsstelle abbrechen. Bezüglich des Ansprechens konnte mit einer ≥ VGPR von 19% und mit einer PR (Teilremission) von 22% im SC-Arm versus einer ≥ VGPR von 17% und einer PR von 20% im IV-Arm mindestens eine Gleichwertigkeit gezeigt werden (die Studie war als Non-inferiority Trial konzipiert). PFS und Gesamtüberleben waren in beiden Gruppen nicht unterschiedlich. Erwähnenswert ist, dass die Ergebnisse des Therapieansprechens für die Patienten aller Gewichtsgruppen reproduzierbar waren. So kann man davon ausgehen, dass auch bei Patienten mit > 85 kg Körpergewicht eine ausreichende Wirkung erzielt werden kann.

Fazit

• Daratumumab kann ohne Effektivitätsverluste bei Menschen mit jedem Körpergewicht mit einer Absolutdosis von 1.800 mg subkutan verabreicht werden.

„Die Möglichkeit, Daratumumab subkutan zu verabreichen, wird dessen Verbreitung in der klinischen Medizin sehr fördern. Es scheint wichtig zu sein, die Patienten – trotz der kurzen Injektionsdauer – zumindest am Anfang noch einige Stunden nachzubeobachten. Der Grund dafür ist, dass die Infusionsreaktionen erst nach einigen Stunden auftreten können.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Antikörperbasierte Therapie mit Isatuximab

Ein neuer Antikörper in einer wiederum neuen Kombination wurde in einer Studie aus Frankreich vorgestellt [10]. Isatuximab – kombiniert mit Pomalidomid und Dexamethason – wurde in der ICARIA-Studie mit der zugelassenen Kombination aus Pomalidomid und Dexamethason bei insgesamt 307 Patienten mit rezidiviertem MM nach mindestens 2 vorangegangenen Therapielinien verglichen. Alle Patienten hatten zuvor Lenalidomid und einen Proteasominhibitor erhalten und waren zu über 90% auf Lenalidomid refraktär. Kein Patient wurde bereits mit Daratumumab therapiert. Das Ansprechen der Patienten im Isatuximab-Arm (n = 154) lag insgesamt bei 60%, wobei 32% der Patienten ≥ VGPR erreichten. Im Gegensatz dazu erreichten die Patienten, die nur Pomalidomid und Dexamethason erhielten (n = 153), ein Ansprechen von 35% (9% ≥ VGPR). Entsprechend war das PFS im Isatuximab-Arm mit 12 Monaten deutlich länger als im Kontrollarm (7 Monate; p = 0,001). Da auch Patienten mit Nierenversagen in diese Studie eingeschlossen waren, konnte ebenfalls das renale Ansprechen analysiert werden. Es lag im Isatuximab-Arm mit 72% kompletter Regeneration der Nierenfunktion versus 38% im Kontrollarm ebenfalls höher.

Fazit

• Die Kombination aus Isatuximab mit Pomalidomid und Dexamethason führt auch bei Patienten, die auf Lenalidomid refraktär sind, zu einem guten Ansprechen.
• Die Nierenfunktion kann sich unter einer effektiven Therapie in vielen Fällen wieder erholen.

„Ob das Ganze nicht auch mit Daratumumab hätte erreicht werden können, sei dahingestellt. Schade ist, dass die vorgestellte Patientenpopulation für heutige Verhältnisse relativ wenig Therapie zuvor erhalten hatte und insofern nur noch bedingt repräsentativ für die heutige Rezidivsituation ist. Bemerkenswert ist dennoch, wie hoch die Effektivität von Pomalidomid als Salvage-Therapie bei Lenalidomid-Versagen ist. Außerdem zeigt diese Studie, wie eine MM-bedingte Niereninsuffizienz durch die effektive Therapie verbessert werden kann. Für die Praxis bedeutet das, dass eine erniedrigte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nicht dazu führen sollte, den Patienten eine Pomalidomid-haltige Therapie vorzuenthalten.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Zelluläre Therapien

Natürlich wurden auch bei dieser EHA-Jahrestagung Studien zum Einsatz von sogenannten CAR-T-Zellen (T-Zellen mit einem chimären Antigenrezeptor) vorgestellt. Die Ansprechraten sind meistens beeindruckend, allerdings ist nicht klar, wie lange das Ansprechen zu erwarten ist. Erwähnenswert ist insbesondere eine Studie aus China [11], die T-Zellen mit einem voll humanisierten CAR – gerichtet gegen BCMA (B-Zell-Reifungsantigen) – bei Patienten mit rezidiviertem MM, die teilweise bereits eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten hatten, einsetzte. Die T-Zellen wurden lentiviral transduziert und nach einer Konditionierungstherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid in Dosierungen zwischen 1 x 10⁶ T-Zellen/kg Körpergewicht (KG) und 6 x 10⁶ T-Zellen/kg KG appliziert. Insgesamt wurden 12 Patienten behandelt. Von diesen Patienten hatten 4 bereits eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten. Alle Patienten sprachen mit mindestens einer VGPR an. Ein Patient starb wenige Tage nach der Konditionierung an einer Lungenentzündung.

„Wie bei den anderen CAR-T-Zell-Studien auch sind die Ergebnisse hier sehr vielversprechend. Aber es ist noch zu früh, um das Langzeitergebnis dieser Therapie beurteilen zu wollen. Was besonders an dieser Studie ist, ist der Einschluss von Patienten, die bereits nach einer CAR-T-Zell-Therapie rezidiviert waren – denn für diese Patientenpopulation gibt es bisher keine Erfahrungen.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Therapie mit neuen Antikörpern

Da es beim Multiplen Myelom mit dem BCMA (B-cell Maturation Antigen) eine offensichtlich gute Target-Struktur gibt, liegt es nahe, auch für diese Indikation bispezifische Antikörper (BITE) zu entwickeln. Auf dem diesjährigen EHA-Kongress wurde die erste Studie mit AMG 420, einem Anti-BCMA-BITE, vorgestellt [12]. Die Patienten erhielten dabei bis zu 10 Zyklen einer 4-wöchigen kontinuierlichen Infusion von AMG 420 mit nachfolgend 2 Wochen Pause (6-Wochen-Zyklen), wobei die Konzentrationen der Infusionen anstiegen (0,2–800 µg/Tag). Eingeschlossen wurden 42 Patienten mit im Median 4 Vortherapien. Unter der Dosis von 800 mg/Tag traten dosislimitierende Toxizitäten auf – darunter das Cytokine-release Syndrome und Polyneuropathien – sodass die maximal tolerierbare Dosis bei 400 mg/Tag festgelegt wurde. Im Rahmen dieser Studie wurden 10 Patienten mit dieser Dosis (400 mg/Tag) behandelt. Davon sprachen 7 Patienten mit sehr guten Ergebnissen (VGPR bzw. CR) an (siehe Abb. ASCO 2019). An unerwünschten Nebenwirkungen sind das Cytokine-release Syndrome (n = 16), die Polyneuropathie (n = 2) und die Infektionen erwähnenswert (n = 13, davon 2 fatal).

Fazit

• Der BITE AMG 420 zeigte in dieser ersten Dosisfindungsstudie sehr vielversprechende Ergebnisse, dies sich nun in größeren Studien auch langfristig beweisen müssen.

Neues Therapiekonzept – Antikörper-Chemotherapie-Konjugat Belantamab Mafodotin

Eine weitere Neuentwicklung in der Behandlung von Patienten in der Rezidivsituation ist das Antikörper-Chemotherapie-Konjugat (ADC) Belantamab Mafodotin, das in der DREAMM-1-Studie vorgestellt wurde [13]. Der Antikörper ist ebenfalls gegen BCMA gerichtet und an Monomethylauristatin F gekoppelt. Monomethylauristatin F wird nach Aufnahme in die Zelle in die aktive Substanz cys-mcMMAF umgewandelt. In der ersten Dosisfindungsphase waren 38 Patienten eingeschlossen. Weitere 35 Patienten erhielten in der Dosisexpansion bei einer Dosis von 3,4 mg/kg intravenös alle 3 Wochen bis zu 16 Zyklen. Das Gesamtansprechen betrug 56%. Bei Patienten, die zuvor sowohl immunmodulierende Substanzen (IMIDs) als auch Proteasominhibitoren (PI) und Daratumumab erhalten hatten (n = 13), lag das Ansprechen bei 39%. Mit 12 Monaten ist das PFS überraschend hoch. Als spezifische Toxizität wurde unter der Therapie mit diesem ADC eine Zunahme von Bindehautproblemen im Sinne einer Sehverschlechterung (51%), trockenen Augen (37%) oder einer Photophobie (29%) berichtet. Weiterhin sind infusionsbedingte Reaktionen und Thrombopenien erwähnenswert.

Fazit

• Das Antikörper-Chemotherapie-Konjugat (ADC) Belantamab Mafodotin ist eine weitere Neuentwicklung in der Therapie bei Patienten mit einem rezidivierten MM.

Neue Substanzen in der Therapie des Multiplen Myeloms

Für Patienten mit langer Krankheitsdauer ergibt sich trotz der guten Erfolge in der Therapie mit neuen Medikamente an einem bestimmten Punkt in der Krankengeschichte die Situation, dass die derzeit verfügbaren Behandlungsoptionen im Wesentlichen ausgeschöpft sind. Anhand dieser Patientenpopulation, die bereits mindestens einen PI, ein IMID und möglicherweise auch einen Antikörper erhalten hat, werden derzeit die meisten Neuentwicklungen getestet. Am vielversprechendsten präsentieren sich aktuell 3 Substanzen: Selinexor – ein oraler XPO1-Inhibitor –, Melflufen – ein intravenös verabreichtes Alkylans-Peptid-Konjugat – und Iberdomid – ein oraler Modulator der Cereblon-E3-Ligase. Für die Beurteilung des Ansprechens werden in diesem hochpalliativen Patientenkollektiv alle Patienten, die mindestens eine partielle Remission (PR) erreicht hatten, im Gesamtansprechen eingeschlossen. Zusätzlich wurde eine Patientengruppe gebildet, die klinisch profitiert (Clinical Benefit Rate, CBR) und die ebenfalls die Patienten mit einer minimalen Remission beinhaltet. Dies ist deswegen sinnvoll, da für diese Patienten tatsächlich die Krankheitskontrolle an sich bereits eine Lebensverlängerung bedeutet und oft das Einzige ist, was erreicht werden kann.

Selinexor – ein oraler XPO1-Inhibitor

Selinexor – in Kombination mit Dexamethason – wurde bereits beim ASH-Kongress 2018 präsentiert [14]. In der fortgeschrittenen Krankheitsphase konnte hier noch ein Gesamtansprechen von circa 25% erreicht werden. Allerdings war das PFS mit etwas weniger als 4 Monaten doch noch relativ kurz. Dieses Jahr wurde auf dem EHA-Kongress nun eine Studie mit der Kombination aus Daratumumab, Selinexor und Dexamethason (STOMP-Studie [15]) als Dosisfindungsstudie mit 34 Patienten nach im Median 3 Therapielinien vorgestellt. Das Ansprechen war mit einem Gesamtansprechen von 73% gut, allerdings hatten die meisten dieser Patienten noch kein Daratumumab im Vorfeld erhalten. Zu erwähnen ist bei dieser Kombination eine hohe Rate an gastrointestinalen Nebenwirkungen und an Fatigue. Belastbare Daten hinsichtlich der Nutzen-Risiko-Abwägung stehen bei dieser Substanz aktuell noch aus.

Melflufen – ein intravenös verabreichtes Alkylans-Peptid-Konjugat

Melflufen [16] wurde in Kombination mit Dexamethason bei 121 Patienten im Rezidiv nach mindestens einer vorherigen Therapie mit einem IMID und einem PI – 74% der Patienten waren refraktär auf ein IMID, ein PI und Daratumumab – getestet. Melflufen wurde über einen zentralen Venenkatheter als monatliche Infusion verabreicht. Dexamethason wurde wöchentlich dazu gegeben. Das Ansprechen ist in Abb. 4 dargestellt. Die relevantesten Nebenwirkungen bestehen aus der recht hohen Rate an Zytopenien – davon kamen > 50% Neutropenien und Thrombopenien vor. Auch hier war das PFS mit 4 Monaten relativ kurz.

Iberdomid – ein oraler Modulator der Cereblon-E3-Ligase

Iberdomid [17] wurde in einer Dosisfindungsstudie 66 Patienten nach im Median 5 vorangegangenen Therapielinien – die Patienten hatten mindestens ein IMID und ein PI zuvor erhalten – verabreicht. Auch hier zeigte sich ein vielversprechendes Ansprechen (siehe Abb. 4) bei einer relativ niedrigen Rate an Zytopenien. In 33% der Fälle wurde eine Neutropenie, bei 14% eine Thrombopenie beobachtet. Allerdings kam es relativ häufig zu Infektionen (47%).

Abb. 4: Therapieansprechen auf Melflufen und Iberdomid (modifiziert nach [16] und [17]).

Fazit

• Selinexor, Melflufen und Iberdomid erreichen in der stark vorbehandelten Patientenpopulation Gesamtansprechraten von circa 25 bis 30%.
• Belastbare Langzeitdaten stehen noch aus, um das Ausmaß des Benefits und das Nutzen-Risiko-Verhältnis abzuschätzen.
• Die Substanzen werden in verschiedenen Kombinationen getestet und können dadurch zumindest teilweise (für Selinexor bereits gezeigt) die Wirksamkeit erhöhen.

„Auch für Patienten, die bereits viele Substanzen erhalten haben, sind wirksame neue Medikamente in der Entwicklung.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Venetoclax beim Multiplen Myelom

Der BCL2-Inhibitor Venetoclax ist ebenfalls interessant in der Therapie des Multiplen Myeloms. Auf dem diesjährigen EHA-Kongress wurden die Daten der BELLINI-Studie präsentiert [18]. In dieser Studie wurden 291 Patienten mit einem Rezidiv nach mindestens einer vorausgegangener Therapielinie 2 : 1 in die Therapiearme Venetoclax, Bortezomib plus Dexamethason und Bortezomib plus Dexamethason randomisiert. Das Gesamtansprechen war mit 82% versus 68% (p = 0,008) genau wie das PFS mit 22,5 Monaten versus 11,5 Monaten (p = 0,01) für den experimentellen Arm mit Venetoclax deutlich verbessert. Dies traf vor allem auch auf die Untergruppe der Patienten mit einer Translokation t(11;14) zu, bei denen die Ansprechrate 90% für den experimentellen Arm versus 47% für den konventionellen Arm (p = 0,004) betrug. Das PFS wurde hier im Venetoclax-Arm nicht erreicht, während es im Kontrollarm 9,4 Monate betrug (p = 0,002). Allerdings gab es eine unangenehme Überraschung in dieser Studie – denn im Venetoclax-Arm wurde ein schlechteres Gesamtüberleben beobachtet (21% Todesfälle versus 11% Todesfälle). Diese werden auf die Häufung tödlich verlaufender Infektionen zurückgeführt: Im Venetoclax-Arm traten 14 Fälle auf, im Kontrollarm hingegen 2 Fälle. Dies ist insofern interessant, als dass die Anzahl der Infektionen in der Studie nicht deutlich erhöht war (80% versus 77%). Zudem spiegelt sich der negative Effekt auf das Gesamtüberleben nicht in der Kohorte mit der Translokation t(11;14) wider, sodass möglicherweise die Wirksamkeit speziell bei dieser Subgruppe eine Rolle spielt. Da sich eine Häufung der tödlich verlaufenden Infektionen im Kontext einer unkontrollierten Erkrankung fand, wurde die Rekrutierung der Patienten in diese Studie konsequenterweise zunächst gestoppt. Der nächste Schritt wird sein, sich auf die Subgruppe der Patienten mit t(11;14) zu fokussieren.

Fazit

• Venetoclax ist in der Subgruppe der Patienten mit der Translokation t(11;14) hoch wirksam und in dieser Population offensichtlich auch gut verträglich.

„Dies ist ein gutes Beispiel für eine individualisierte Therapie beim Multiplen Myelom und es illustriert, warum auch bei dieser Erkrankung die zytogenetische Diagnostik so wichtig ist. Zu hoffen ist, dass Venetoclax auch beim Multiplen Myelom für die Patientengruppe mit t(11;14) weiterentwickelt wird, da diese Gruppe offensichtlich gut profitiert.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Quellen

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2. Rosiñol L et al. Bortezomib-lenalidomide-dexamethasone vs bortezomib-thalidomide-dexamethasone induction: integrated analysis of randomized controlled trials in transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma. Presented at Poster Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract PF594.
3. Pawlyn C et al. Efficacy of quadruplet kcrd (carfilzomib, cyclophosphamide, lenalidomide and dexamethasone) induction for newly diagnosed myeloma patients: analysis of the myeloma xi study by molecular risk. Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract S873.
4. Gay F et al. Carfilzomib lenalidomide dexamethasone (krd) with or without transplantation in newly diagnosed myeloma (forte trial): efficacy according to risk status. Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract S872.
5. Moreau P et al. Phase 3 randomized study of daratumumab + bortezomib/thalidomide/dexamethasone (D-VTD) versus VTD in transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: part 1 CASSIOPEIA results, Presented at Presidential Symposium: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract S145.
   
6. Avet-Loiseau H et al. Efficacy of daratumumab + bortezomib/thalidomide/dexamethasone (D-VTD) in transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma based on minimal residual disease status: analysis of CASSIOPEIA. Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract S874.
7. Hulin C et al. Stem cell yield and transplantation in transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma patients receiving daratumumab + bortezomib/thalidomide/dexamethasone (D-VTD): phase 3 CASSIOPEIA study. Presented at Poster Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract PF598.
8. Hulin C et al. Impact of age on efficacy and safety of daratumumab in combination with lenalidomide and dexamethasone (D-RD) in patients with transplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): MAIA. Poster Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract PF592.
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11. Li C et al. Clinical responses and pharmacokinetics of fully human bcma targeting car t cell therapy in relapsed/refractory multiple myeloma. Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract S827.
12. Topp M et al. Evaluation of amg 420, an anti-bcma bispecific t-cell engager (BITE®) immunotherapy, in r/r multiple myeloma (mm) patients: updated results of a first-in-human (fih) phase 1 dose escalation study. Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract S825.
13. Popat R et al. B-cell maturation antigen antibody-drug conjugate (adc), gsk2857916, in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): final safety, efficacy and pharmacokinetic (pk) analyses from a phase i study.  Presented at Poster Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract PS1372.
14. Chari A et al. Results of the Pivotal STORM Study (Part 2) in Penta-Refractory Multiple Myeloma (MM): Deep and Durable Responses with Oral Selinexor Plus Low Dose Dexamethasone in Patients with Penta-Refractory MM. Blood 2018 132:598; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-116663. Presented at: ASH 2018, San Diego, Kalifornien, abstract 598.
15. Gasparetto C et al. Safety and efficacy of combination of selinexor, daratumumab, and dexamethasone (SDD) in patients with multiple myeloma (MM) previously exposed to proteasome inhibitors and immunomodulatory drugs. Presented at Oral Presentation: Oral Presentation, EHA 2019, Amsterdam, abstract S1606.
16. Richardson PG et al. HORIZON (OP-106): updated efficacy and safety of melflufen in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) refractory to daratumumab (DARA) and/or pomalidomide (POM). Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract S1605.
17. Lonial S et al. First clinical (phase 1b/2a) study of iberdomide (cc-220; iber), a celmod, in combination with dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract S1603.
18. Kumar S et al. A phase 3 study of venetoclax or placebo in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract LB2601.

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Apoptose oder Pyroptose, das ist hier die Frage

BCL-2 und Apoptose

Seit die FDA im beschleunigten Verfahren der Kombination aus dem BCL-2(B-Cell-Lymphoma 2)-Inhibitor Venetoclax mit hypomethylierenden Substanzen (HMAs) oder niedrig dosiertem Cytarabin (Low-Dose-Cytarabin, LDAC) die Zulassung als Erstlinientherapie zur Behandlung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) bei älteren Erwachsenen (≥ 75 Jahre) oder bei Erwachsenen, die für eine intensive Chemotherapie ungeeignet sind, erteilt hat, ist das Interesse am antiapoptotischen Protein BCL-2 weitergewachsen. Marina Konopleva aus Houston gab in ihrem Vortrag „BCL-2 as an universal target in AML“ (Session „Acute myeloid leukemia: a moving target“) [1] einen Überblick über die aktuelle Datenlage (siehe auch MDS/AML-Bericht vom ASH-Kongress 2018 auf hematooncology.com) und ging insbesondere auf die Resistenzentwicklung (primär und sekundär) gegen Venetoclax und auf Strategien zur Resistenzdurchbrechung ein. Das antiapoptotische Protein BCL-2 befindet sich in der äußeren Membran der Mitochondrien und hindert die proapoptotischen Proteine BAX (BCL-2-associated-X-Protein) und BAK (BCL-2-Antagonist/Killer) daran, die Ausschüttung von Cytochrom c und ROS (Reactive Oxygen Species) zu induzieren. Dadurch inhibiert BCL-2 die Apoptose und propagiert das Überleben der Zelle. Die Wirksamkeit der BCL-2-Inhibition bei der AML beruht auf der hohen Expression von BCL-2 in AML-Blasten, und die Sensitivität der AML-Blasten auf Venetoclax korreliert positiv mit der Menge an BCL-2-Protein [2]. Mutationsanalysen mittels Next Generation Sequencing (NGS) haben ergeben, dass Mutationen von NPM1, IDH 1/2, RUNX1 und MPN mit einem Ansprechen auf Venetoclax assoziiert sind. Dagegen ist ein Therapieversagen von Venetoclax auf das Vorliegen oder die Entwicklung von Mutationen von TP53, FLT3, PTPN11 oder RAS, auf die Aktivierung von MAP(Mitogen-activated Protein)-Kinasen sowie auf die Hochregulierung von MCL-1 (Induced myeloid Leukemia Cell Differentiation Protein) zurückzuführen. Auf diesem Wissen basierend werden nun in klinischen Studien neben BCL-2 gezielt auch diese Signalwege adressiert. Als Kombinationspartner für Venetoclax fungieren beispielsweise der FLT3(FMS-like Tyrosinkinase 3)-Inhibitor Quizartinib, der MEK-Inhibitor (über den MAPK-Signalweg) Cobimetinib, BH3-Mimetika, wie zum Beispiel S63845 (über den MCL-1-Signalweg), und der MDM2(Mouse Double Minute 2 Homolog)-Inhibitor Idasanutlin (über den TP53-Signalweg). Erste Ergebnisse aus Phase-I/II-Studien (z. B. NCT03735875) sind vielversprechend [3, 4].

Fazit

• Das antiapoptotische Protein BCL-2 spielt in AML-Blasten eine zentrale Rolle.
• Der BCL-2-Inhibitor Venetoclax entwickelt sich neben HMAs zur wichtigen Therapiesäule bei der AML.
• Sowohl die Resistenzentwicklung gegen Venetoclax als auch die Resistenzdurchbrechung beschäftigen die AML-Forschung.

“Der BCL-2-Inhibitor Venetoclax etabliert sich gerade in der AML-Therapie. Die Zukunft wird zeigen, wann, mit wem und bei wem Venetoclax den größten Therapieerfolg bringt.” Dr. med. Catharina Müller-Thomas

Pyroptose und das angeborene Immunsystem

Die wesentliche Beteiligung des angeborenen Immunsystems an der Pathogenese der MDS birgt großes therapeutisches Potenzial. Bereits auf dem diesjährigen MDS-Symposium in Kopenhagen (siehe auch Bericht vom MDS-Symposium 2019 auf hematooncology.com) war die angeborene Immunabwehr ein Schwerpunktthema. Alan F. List aus Tampa fasste in seinem Vortrag auf dem EHA-Kongress nun unter dem Titel „The role of innate immunity in MDS pathogenesis“ (Session „Myelodysplastic syndromes“) [5] den aktuellen Kenntnisstand zusammen. Er ging insbesondere auf die Pyroptose und die Rolle der myeloiden Suppressorzellen (Myeloid-derived Suppressor Cells, MDSCs) ein. Im Gegensatz zur Apoptose bezeichnet Pyroptose den entzündlichen und lytischen Zelltod unter zentraler Beteiligung der Protease Caspase-1. Caspase-1 gilt als kennzeichnend für die Pyroptose, da sie nicht bei der Apoptose involviert ist. Ausgelöst wird die Pyroptose unter anderem vom Protein S100A9, welches als Alarmin fungiert, folglich bei einer Entzündung aktiviert wird und das angeborene Immunsystem stimuliert. S100A9 bindet an CD33 (Siglec-3; Sialic acid-binding Ig-like Lectin 3) und TLR4 (Toll-like Receptor 4). Das Oberflächenprotein CD33 wird von myeloischen Zellen und MDSCs exprimiert. MDSCs sind unreife myeloische Zellen, die die T-Zell-Proliferation und die T-Zell-Aktivierung hemmen und dadurch eine Immuntoleranz gegenüber Tumoren vermitteln. MDSCs expandieren bei einer Entzündung und bei Neoplasien. Und jetzt kommen endlich wieder die MDS zurück ins Spiel. Aus zahlreichen Analysen an MDS-Zelllinien und MDS-Knochenmark (Primärmaterial) ist bekannt, dass bei Niedrigrisiko-MDS sowohl S100A9 als auch MDSCs vermehrt sind, dass die CD33-Expression gesteigert ist und dass alles letztlich so die Pyroptose auslöst. S100A9 vermittelt auch die Bildung von ROS, was den Kalziumeinstrom in die Zelle durch ROS-sensible Membrankanäle verursacht. Dadurch schwillt die Zelle an. Größere Zellen sowie Kern-Plasma-Dissoziationen zählen zu den typischen Dysplasiezeichen.

Noch mehr Immunsystem

Shahram Kordasti aus London beleuchtete in seinem Vortrag „The immune side of MDS“ (Session „Myelodysplastic syndromes: Targeting immune dysregulation in bone marrow failure disorders“) [6] die Dysbalance zwischen Immunaktivierung und Immuntoleranz bei MDS. Während bei Niedrigrisiko-MDS die Aktivierung der angeborenen Immunabwehr im Vordergrund steht, induzieren Hochrisiko-MDS eine Immuntoleranz. Die Entwicklung von einer überschießender Immunaktivierung hin zur Immunevasion ist komplex. Neben klonaler Evolution spielen unter anderem regulatorische T-Zellen (Tregs) eine maßgebliche Rolle (Abb. 1).

Abb. 1: Übersicht zu den komplexen Pathomechanismen, die zur Entstehung von MDS führen: Balanceakt zwischen Immunaktivierung und Immuntoleranz (modifiziert nach [6]).

Fazit

• Die Pyroptose, also der inflammatorische und lytische Zelltod, ist charakteristisch für Niedrigrisiko-MDS.
• Triggerfaktoren für die Pyroptose sind unter anderem S100A9 und MDSCs.
• Tregs sind vor allem an der Entwicklung der Immuntoleranz der Hochrisiko-MDS beteiligt.

“Die neuen Erkenntnisse über die wesentliche Beteiligung der angeborenen Immunabwehr und der Pyroptose an der Pathogenese des MDS beflügeln gerade die Forschung sowohl zu tieferen Einblicken als auch zur Entwicklung neuer Therapien.“ Dr. med. Catharina Müller-Thomas

Neue Immuntherapeutika in Phase-I-Studien

AMV564 – ein CD33/CD3-T-Zell-Engager

In der Session „New therapies in AML“ stellte Gail J. Roboz aus New York in ihrem Vortrag erste Ergebnisse einer First-in-Human-Phase-I-Studie (NCT03144245 ) mit dem bivalenten, bispezifischen CD33/CD3(Cluster-of-Differentiation-Proteinkomplex 3)-T-Zell-Engager AMV564 vor [7]. Basierend auf der hohen Expression von CD33 auf AML-Blasten und MDSCs wurden bisher 33 Patienten mit refraktärer AML in die Studie eingeschlossen. Bemerkenswert ist, dass das mediane Alter bei 71,5 Jahren liegt, bei 73% der Patienten eine sekundäre AML vorliegt und 58% der Patienten eine ungünstige Zytogenetik aufweisen. Die Dosiseskalation hat noch keine dosislimitierende Toxizität (DLT) ergeben. Nach 14-tägiger Dauerinfusion von AMV564 hat sich eine selektive Abnahme der Blasten und der MDSCs im Knochenmark gezeigt. Geplant ist nun eine Weiterentwicklung von AMV564 zur Therapie von AML und MDS.

HU5F9-G4 – ein Anti-CD47-Antikörper

In der gleichen Session berichtete David Sallman aus Tampa über die Phase-I-Studie 5F9005 (First-in-Human) mit dem Anti-CD47-Antikörper HU5F9-G4 [8]. Das Transmembranprotein CD47 (Cluster-of-Differentiation-Proteinkomplex 47) verhindert die Phagozytose, indem es den Makrophagen „Friss mich nicht“ signalisiert. Es wird demzufolge auch von Tumorzellen exprimiert. Eine hohe Expression von CD47 auf AML-Blasten ist mit einer schlechten Prognose assoziiert. Ein synergistischer Effekt wird aus der Kombination von HU5F9-G4 und Azacitidin (AZA) erwartet, da AZA Signale zur Phagozytose hochreguliert. Die 5F9005-Studie bestand aus 2 Substudien. Patienten mit rezidivierter/refraktärer (r/r) MDS/AML erhielten eine Antikörpermonotherapie mit HU5F9-G4. Patienten mit unbehandelter MDS/AML wurden kombiniert mit HU5F9-G4 und AZA behandelt. Die Antikörpermonotherapie erhielten 10 Patienten mit r/r MDS/AML (medianes Alter: 78 Jahre; mediane Anzahl an Vortherapien: 3). Bei einem Patienten (1/10) konnte ein Ansprechen verzeichnet werden. In den Kombinationsarm (HU5F9-G4+AZA) wurden bisher 30 Patienten (medianes Alter: 74 Jahre) eingeschlossen. Es konnten die Daten von 25 Patienten ausgewertet werden. Bei diesen lag die Gesamtansprechrate (ORR) bei 64% (AML) beziehungsweise bei 100% (MDS). Das Nebenwirkungsprofil war günstig. Das Auftreten einer Anämie war das häufigste unerwünschte Ereignis (adverse event, AE) Grad 3. Es kann mittlerweile, da es ein pharmakodynamischer Effekt ist, weitgehend verhindert werden.

Fazit

• Die beiden Phase-I-Studien – einmal mit AMV564, einem CD33/CD3-T-Zell-Engager, und einmal mit HU5F9-G4, einem Anti-CD47-Antikörper – schlagen getreu dem Motto „From bench to bedside“ eine Brücke vom Labor in die Klinik.
• Die ersten Forschungsergebnisse zu neuen Immuntherapeutika sind positiv, das Nebenwirkungsprofil ist akzeptabel.

“Die Modulation des angeborenen Immunsystems als Therapieoption bei AML/MDS hält Einzug in die Klinik. Der CD33/CD3-T-Zell-Engager AMV564 und der Anti-CD47-Antikörper HU5F9-G4 befinden sich zwar noch in Phase-I-Studien, zeigen aber schon jetzt ein bemerkenswertes Therapieansprechen.“ Dr. med. Catharina Müller-Thomas

Phase-II- und Phase-III-Studien, die die FDA überzeugt haben

ADMIRAL-Studie: Gilteritinib, ein oraler FLT3-Inhibitor bei FLT3-mutierter r/r AML

Ebenfalls in der Session „New therapies in AML“ gab Alexander Perl aus Philadelphia einen Überblick über die Ergebnisse der ADMIRAL-Studie [9]. In dieser Phase-III-Studie wurden 371 Patienten mit FLT3-mutierter (FLT3-ITD [FMS-like Tyrosinkinase 3 mit internen Tandemduplikationen], FLT3-TKD [FLT3 mit Mutationen in der Tyrosinkinasedomäne]) r/r AML eingeschlossen und nach einer 2:1-Randomisierung mit Gilteritinib (120 mg/d einmal täglich) oder einer Salvage-Therapie (intensive Chemotherapie [CTX] oder LDAC oder AZA) behandelt. Gilteritinib ist ein potenter oraler FLT3-Inhibitor, der kein Hand-Fuß-Syndrom verursacht, und nur ein geringes Risiko für eine QTc(herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall)-Zeitverlängerung birgt. Die ORR lag im Gilteritinib-Arm bei 68%, im Salvage-Therapiearm bei 26%. Mit Gilteritinib konnte eine Composite-CR-Rate (CRc = CR [complete remission; Komplettremission]) + CRi [CR mit inkompletter hämatologischer Erholung] + CRp [CR mit inkompletter Plättchenerholung]) in 54% beziehungsweise eine CR in 21% erzielt werden, unter der Salvage-Therapie in 22% beziehungsweise 11%. Eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) folgte bei 26% der Patienten unter Gilteritinib und bei 15% der Patienten nach der Salvage-Therapie. Das mediane Gesamtüberleben (mOS) betrug 9,3 Monate im Gilteritinib-Arm und 5,6 Monate im Salvage-Therapiearm. Auch ohne allogene HSCT blieb der Überlebensvorteil erhalten (8,3 Monate vs. 5,3 Monate). Patienten im Gilteritinib-Arm, die nach der allogenen HSCT Gilteritinib als Erhaltungstherapie eingenommen hatten, wiesen ein mOS von 16,2 Monaten auf – im Gegensatz zu 8,4 Monaten ohne Erhaltungstherapie. In Anbetracht dieser positiven Ergebnisse hat die FDA Gilteritinib zur Therapie der FLT3-mutierten r/r AML zugelassen (Abb. 2).

Abb. 2: Verbesserung der Ansprechraten unter Therapie mit Gilteritinib im Vergleich zur Salvage-Therapie bei Vorliegen einer FLT3-mutierten r/r AML (modifiziert nach [9]).

BRIGHT-AML-1003-Studie: Glasdegib, ein oraler Inhibitor des Hedgehog-Signalwegs

Fast unbemerkt ist Glasdegib als erster Inhibitor des Hedgehog-Signalwegs in Kombination mit LDAC von der FDA zur Erstlinientherapie der AML bei älteren Erwachsenen (≥ 75 Jahre) oder bei Erwachsenen, die für eine intensive CTX ungeeignet sind, zugelassen worden. Die Grundlage dafür waren die Ergebnisse der BRIGHT-AML-1003-Phase-II-Studie, die Gert J. Ossenkoppele aus Amsterdam in der Session „Acute myeloid leukemia“ präsentierte [10]. Zudem gab es 2 Poster [11, 12] mit Daten zu Blutbild- und Knochenmarkregeneration sowie einer Langzeitanalyse. Glasdegib hemmt potent und selektiv das Protein Smoothened, ein wichtiges Mitglied des Hedgehog-Signalwegs. In einer im Jahr 2019 publizierten Studie von Jorge E. Cortes et al. [13] wurden insgesamt 132 Patienten mit neu diagnostizierter AML und MDS-EB2 (MDS mit Blastenexzess 2) in die Studie eingeschlossen und nach einer 2:1-Randomisierung mit Glasdegib und LDAC (medianes Alter: 77 Jahre) oder mit einer LDAC-Monotherapie (medianes Alter: 75 Jahre) behandelt. Glasdegib wurde in einer Dosis von 100 mg/d einmal täglich oral verabreicht. Die ORR unter Glasdegib+LDAC lag bei 26,9%, unter LDAC alleine bei 5,3%. Das mOS war mit 8,8 Monaten unter Glasdegib+LDAC signifikant länger als unter LDAC (4,9 Monate, p = 0,0004). Der Überlebensvorteil ergab sich bei Patienten mit AML (Glasdegib+LDAC: 8,3 Monate vs. LDAC: 4,3 Monate), nicht bei Patienten mit MDS (Glasdegib+LDAC: 10,9 Monate vs. LDAC: 10,3 Monate), wobei das am ehesten der geringen Patientenzahl (n = 16) geschuldet ist. Subgruppenanalysen bei AML ergaben einen Benefit durch Glasdegib+LDAC in allen Risikogruppen. Das Nebenwirkungsprofil war günstig.

Fazit

• Mit dem FLT3-Inhibitor Gilteritinib und mit dem den Hedgehog-Signalweg modulierenden Glasdegib bereichern 2 orale Medikamente die Therapieoptionen bei AML.

• In Anbetracht der positiven Ergebnisse der ADMIRAL-Studie (Phase III) hat die FDA Gilteritinib zur Therapie der FLT3-mutierten r/r AML zugelassen.
• Die Ergebnisse einer Phase-II-Studie waren ausschlaggebend für die FDA-Zulassung von Glasdegib in Kombination mit LDAC zur Erstlinientherapie der AML bei älteren Erwachsenen (> 75 Jahre) oder bei Erwachsenen, die für eine intensive CTX ungeeignet sind.

„Die Herausforderung in der AML-Therapie wird sein, jedem einzelnen Patienten die effektivste Therapie anzubieten und auch auf die Erkrankungsentwicklung (klonale Evolution) rechtzeitig zu reagieren.“ Dr. med. Catharina Müller-Thomas

Aplastische Anämie und hypoplastisches MDS – ähnlich und doch unterschiedlich

Diesen beiden schwer zu diagnostizierenden und oft auch nicht klar voneinander abgrenzbaren Erkrankungen waren Vorträge in 3 Sessions gewidmet: „Aplastic anemia in adult and pediatric hematology“, „Clonal hematopoiesis“ und „Myelodysplastic syndromes: Targeting immune dysregulation in bone marrow failure disorders“.

Judith Marsh aus London und Seishi Ogawa aus Kyoto gingen in ihren Vorträgen „Somatic mutations in aplastic anemia: Significance for classification, therapy, and outcome“ [14] beziehungsweise „Clonal hematopoiesis in aplastic anemia“ [15] auf die unterschiedlichen somatischen Mutationen bei der AA und dem hypoplastischen MDS sowie auf die klonale Evolution von der AA zum (hypoplastischen) MDS ein (Abb. 3).

Abb. 3: Somatische Mutationen beim Vorliegen einer aplastischen Anämie beziehungsweise von myelodysplastischen Syndromen: Die klonale Evolution kann eine AML bedingen (modifiziert nach [14]).

In umfangreichen Genanalysen wurden bei der AA vor allem Mutationen in PIGA, BCOR/BCORL1, HLA, DNMT3A und ASXL1 sowie der Verlust spezifischer HLA-Allele durch 6pLOH (LOH, Loss of heterozygosity) nachgewiesen. Die Mutationslast ist und bleibt auch im Verlauf typischerweise niedrig (VAF [Variant Allele Frequency] meist < 10%). Splicing-Factor-Mutationen sowie Mutationen in RUNX1, TET2 und TP53 werden dem (hypoplastischen) MDS zugeordnet. Die VAF liegt häufig > 30% und expandiert im Verlauf. Mit gutem Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie (IST) und mit einem längeren Gesamtüberleben (overall survival, OS) sind Mutationen im PIGA-, BCOR/BCORL1- und HLA-Gen assoziiert. Die ungünstige Prognose durch ein kürzeres OS ist bei Mutationen in DNMT3A oder ASXL1 auf ein schlechtes Ansprechen auf eine IST und die klonale Evolution zum MDS zurückzuführen.

Eltrombopag – der neue Standard bei schwerer aplastischer Anämie

Ebenfalls in der Session „Aplastic anemia in adult and pediatric hematology“ wurde der besondere Stellenwert des synthetischen Thrombopoetin(TPO)-Rezeptoragonisten Eltrombopag in der Therapie der schweren AA (sAA) von Neal S. Young aus Bethesda hervorgehoben [16]. In seinem Vortrag „Immunosuppression and stem cell stimulation to treat AA: Clinical and biologic implications“ stellte er Studienergebnisse zu Eltrombopag sowohl in der Erstlinientherapie der sAA als auch in der Therapie der refraktären (Z. n. IST) sAA vor. Bereits im Jahr 2017 wurde im New England Journal of Medicine eine prospektive Phase-I/II-Studie publiziert, in der 92 Patienten mit unbehandelter sAA mit Eltrombopag zusätzlich zur IST therapiert wurden [17]. Mit der Hinzunahme von Eltrombopag zur IST konnte eine Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) von 87% (CR: 39%) erzielt werden. Das 2-Jahres-OS lag bei 97%. Nach einer medianen Follow-up-Zeit von über 2 Jahren betrug das kumulative Risiko 4,3% [16] für eine ungünstige klonale Evolution (Monosomie 7, komplexer Karyotyp). Aufgrund dieser sehr guten Ergebnisse wurde Eltrombopag in Kombination mit einer IST von der FDA im November 2018 zur Erstlinientherapie der sAA zugelassen.

In einer kürzlich in der Fachzeitschrift Blood publizierten Studie [18] erhielten 40 Patienten mit refraktärer sAA für 24 Wochen Eltrombopag 150 mg/d. Die ORR nach 24 Wochen betrug 50% und war höher als nach 12 Wochen (ORR: 37,5%). Daher wird nun bei einer refraktären sAA eine konsequente Einnahme von Eltrombopag 150 mg/d über 24 Wochen empfohlen.

Interessanterweise ist bei einer AA die Menge an endogenem TPO erhöht. Jedoch hindert das Zytokin Interferon-γ TPO an der Bindung an dessen Rezeptor c-MPL, der auf hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen exprimiert ist. Damit fehlt den hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen ein wichtiges Überlebenssignal und sie verkümmern. Eltrombopag bindet an einer anderen Stelle an c-MPL als endogenes TPO, umgeht somit die Blockade durch Interferon-γ und erhält Überlebens-/Wachstumssignale in den hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen.

Fazit

• Mutationsanalysen helfen dabei, AA und hypoplastisches MDS voneinander abzugrenzen.
• Klonale Evolution ist ursächlich für die Entwicklung einer AA zum MDS beziehungsweise zu einer sekundären AML.
• Eltrombopag ist bei einer unbehandelten und refraktären sAA wirksam.

„Mit Eltrombopag steht eine gut verträgliche Substanz zur Behandlung der sAA zur Verfügung. In Europa besteht die Zulassung bereits jetzt schon für die refraktäre sAA und hoffentlich bald auch für die Erstlinientherapie.“ Dr. med. Catharina Müller-Thomas

Quellen

1. Konopleva M. BCL-2 as An Universal Target in AML. Oral Presentation: Scientific Working Group - Acute myeloid leukemia: a moving target, EHA 2019, Amsterdam.
2. Pan R et al. Selective BCL-2 inhibition by ABT-199 causes on-target cell death in acute myeloid leukemia. Cancer Discov 2014; 4: 362-375.
3. Chyla B et al. Genetic Biomarkers Of Sensitivity and Resistance to Venetoclax Monotherapy in Patients With Relapsed Acute Myeloid Leukemia. Am J Hematol 2018.
4. Han L et al. Concomitant targeting of BCL2 with venetoclax and MAPK signaling with cobimetinib in acute myeloid leukemia models. Haematologica 2019: haematol.2018.205534.
5. List A. The Role of Innate Immunity in MDS Pathogenesis. Oral Presentation: Education Session - Myelodysplastic syndromes, EHA 2019, Amsterdam.
6. Kordasti S. The Immune Side of MDS. Oral Presentation: Scientific Working Group - Myelodysplastic syndromes: Targeting immune dysregulation in bonoe marrow failure disorders, EHA 2019, Amsterdam.
7. Westervelt P et al. Safety and Clinical Activity of AMV564, a CD33/CD3 T-Cell Engager, in Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML): UpdatedResults from the Phase 1 First-in-human Trial. Presented at  Oral Presentation: 4. Acute myleoid leukemia - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract S877.
8. Sallman D et al. The First-in-class Anti-CD47 Antibody HU5F9-G4 Is Active and Well Tolerated Alone or in Combination with Azacitidine in AML and MDS Patients: Initial Phase 1B Results. Presented at Oral Presentation: 4. Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract 878.
9. Perl A et al. Gilteritinib Significantly Prolongs Overall Survival in Patients with FLT3-Mutated (FLT3MUT+) Relapsed/Refractory (R/R) Acute Myeloid Leukemia (AML): Results From the Phase 3 ADMIRAL trial. Presented at Oral Presentation: 4. Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract 876.
10. Ossenkoppele G. Clinical Value of New Drugs in Acute Myeloid Leukemia. Oral Presentation: Education Session - Acute myeloid leukemia, EHA 2019, Amsterdam. https://library.ehaweb.org/eha/2019/24th/document?c_id=273660&type=article_review&media=6
11. Wang E et al. Glasdegib with LDAC in Newly Diagnosed Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) Unsuitable for Intensive Chemotherapy: Effects on Transfusions and Marrow Recovery vs LDAC Alone. Poster Presentation: 4. Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract PF272.
12. Papayannidis C et al. Low-dose Cytarabine with or without Glasdegib in Newly Diagnosed Patients with Acute Myeloid Leukemia: Long-term Analysis of a Phase 2 Randomized Trial. Poster Presentation: 4. Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract PF292.
13. Cortes JE et al. Randomized comparison of low dose cytarabine with or without glasdegib in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome. Leukemia 2019; 33: 379-389.
14. Marsh J. Somatic Mutations in Aplastic Anemia: Significance for Classification, Therapy and Outcome. Oral Presentation: Education Session - Aplastic anemia in adult pediatric hematology, EHA 2019, Amsterdam.
15. Ogawa S. Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia. Oral Presentation: Hematology-in-Focus - Clonal hematopoiesis, EHA 2019, Amsterdam.
16. Young N. Immunosuppression in Stem Cell Stimulation to Treat AA: Clinical and Biologic Implications". Presented at Oral Presentation: Education Session - Aplastic anemia in adult pediatric hematology, EHA 2019, Amsterdam.
17. Townsley DM et al. Eltrombopag Added to Standard Immunosuppression for Aplastic Anemia. N Engl J Med 2017; 376: 1540-1550.
18. Winkler T et al. Treatment optimization and genomic outcomes in refractory severe aplastic anemia treated with eltrombopag. Blood 2019; 133: 2575-2585.

• Bildnachweis: „Classical Amsterdam view.”: © Oleg Fedorov/Adobe Stock

Indolente Lymphome

John Gribben stellte unter anderem in einer Posterpräsentation ein Update der relevanten Daten der AUGMENT-Studie vor [1]. Darin wurde die Wirksamkeit von Lenalidomid und Rituximab (R²) im Vergleich zu Rituximab und Placebo (R-Placebo) beim follikulären Lymphom (FL) und beim Marginalzonenlymphom (MZL) beurteilt. Dabei zeigten sich beeindruckende Ansprechraten. So gab es eine Gesamtansprechrate (ORR) von 78% im R²-Arm. Allerdings gab es auch eine ORR von 53% unter R-Placebo. Diese unerwartet hohe ORR in der R-Placebo-Gruppe weist darauf hin, dass es sich beim Gesamtkollektiv um Patienten handelt, die „nicht Rituximab-refraktär“ sind, was auch ein Einschlusskriterium der Studie war. Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) war im R²-Arm mit 39,4 Monaten (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 22,9─nicht erreicht [NE]) deutlich länger als im R-Placebo-Arm mit 14,1 Monaten (95-%-KI: 11,4─16,7; p < 0,0001). In der Auswertung wurde auch berücksichtigt, ob diese Patienten nach einer R²-Therapie wieder auf Therapien – zum Beispiel auf eine Rituximab-Chemotherapie – ansprechen. Dies ist wichtig, um zu entscheiden, welche mögliche Therapiesequenz man den Patienten anbietet. Hier zeigte sich, dass Patienten nach R² besser auf nachfolgende Therapien ansprachen als im R-Placebo-Arm (ORR: 57% vs. 36%). Allerdings waren die Patientenzahlen dieser Untergruppen zu gering, um hier eine valide Aussage zu treffen (n = 49/80).

Wie oben dargestellt, ist die Kombination aus Lenalidomid und Rituximab beim rezidivierten FL hocheffektiv. Die Hinzunahme neuer zielgerichteter Antikörper zu R² könnte möglicherweise zu einer weiteren Steigerung dieser Effektivität führen. Die bisherigen Ergebnisse einer Phase-Ib/II-Studie (NCT02600897) dazu wurden von Pau Abrisqueta vorgestellt [2]. In dieser noch laufenden Studie wird für die Patientenkohorte mit FL die Dreifachkombination, bestehend aus einem Antikörper gegen CD79b (Polatuzumab Vedotin, POLA), einem neueren CD20-Antikörper (Obinutuzumab, G) und Lenalidomid (LEN), getestet. Das Patientenkollektiv besteht aus rezidivierten oder refraktären (r/r) Patienten nach mindestens einer anti-CD20-antikörperhaltigen (Rituximab) Chemo-Immunotherapie. Als hauptsächliche unerwünschte Ereignisse (adverse events, AEs) traten bislang Hämatotoxizitäten mit Neutropenien (46%) und Infektionen (12%) auf. Mit 89% ist die objektive Ansprechrate (ORR) bei den 18 evaluierbaren Patienten der Studie sehr hoch. Die Rate der Komplettremission (CR) beträgt circa 67%. Daten zur minimalen residuellen Resterkrankung (MRD) wurden nicht gezeigt. Das 12-Monats-PFS liegt bei 90%.

Einen anderen Ansatzpunkt und einen anderen Mode of Action verfolgen Rajat Bannerji et al. in einer Phase-I-Studie [3]. Dabei wird eine klassische Immuntherapie mit REGN1979 – einem bispezifischen Antikörper gegen CD3 und CD20 – bei indolenten und aggressiven Lymphomen getestet.

Nach der Dosiseskalation konnte man beim FL bei der Gabe von circa 5 mg eine aktive Dosis feststellen. Die Nebenwirkungen, insbesondere das Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine-release Syndrome, CRS), konnten erfolgreich durch eine initiale Split-Dose reduziert werden und führten bis dato zu keiner dosislimitierenden Toxizität (DLT). Dabei wurde die Dosis in der 1. und 2. Woche reduziert und gesplittet verabreicht – und zwar an 2 Tagen in der 1. Woche und an 2 Tagen in der 2. Woche. In der 3. Woche wurde dann die Gesamtdosis auf 2 Tage aufgeteilt. Ab der 4. Woche erfolgte die Volldosis in einer Einmalgabe. Das Ansprechen (ORR) beim FL entsprach bei sehr stark vorbehandelten und schwer zu therapierenden Patienten ab der Dosis von 5 mg 100%. Diese Remissionen hielten lange an. Auch das untersuchte Patientenkollektiv mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) hatte sehr gute Ansprechraten. Sie lagen bei höheren Dosen (18–40 mg) bei 63,6%. Für eine weitere Einordnung ist es sinnvoll, auf die Ergebnisse einer weiteren Dosiseskalation und deren Ansprechraten und vor allem auf das PFS zu warten.

Fazit

• Die Daten der AUGMENT-Studie zeigen, dass die Kombination aus Lenalidomid und Rituximab eine realistische und gute Therapieoption für unsere Patienten im Rezidiv beim indolenten Lymphom ist. Die Frage nach der Sequenz und ob diese Therapiekombination somit als Zweitlinientherapie eingesetzt werden kann, bleibt noch offen.
• Auch die Therapie mit Polatuzumab Vedotin+Obinutuzumab+Lenalidomid zeigte gute Ergebnisse in dieser Patientenpopulation. Allerdings ist die mediane Follow-up-Zeit der Studie noch zu kurz, um eine Einschätzung dieser Kombination für die Zukunft zu geben.
• Der Einsatz des bispezifischen Antikörpers REGN1979 ist ein spannendes und interessantes Konzept, das chemotherapiefrei hohe Remissionsraten erreicht, die in den Einzelfällen lange anhalten.

“Uns erwartet eine spannende Zukunft, welche die bispezifischen Antikörper sicherlich mitschreiben werden.“ Dr. med. J. Düll

Aggressive Lymphome

Pieternella Lugtenburg präsentierte die Daten einer prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie (NTR1014) beim DLBCL mit der Fragestellung, ob eine Rituximab-Erhaltungstherapie bei Patienten in Komplettremission (CR) nach einer Erstlinientherapie einen Effekt auf das krankheitsfreie Überleben (DFS) hat [4]. Daten, die bereits früher aus dieser Studie veröffentlicht worden waren, zeigten keinen Effekt einer Rituximab-Intensivierung gegenüber der Standarddosis von 375 mg/m² [5]. Die Rituximab-Erhaltungsdosis wurde bei den Patienten in CR gestartet und über 24 Monate alle 2 Monate verabreicht. Der primäre Endpunkt, das DFS, war nach 5 Jahren in beiden Gruppen, also mit Rituximab-Erhaltungsdosis oder ohne Erhaltungstherapie, ähnlich (Rituximab-Erhaltungstherapie: 79%; ohne Erhaltungstherapie: 74%; 95-%-KI: 0,57─1,19; p = 0,31).

Eine weitere Untersuchung, deren Ergebnisse jetzt auf dem EHA-Kongress vorgestellt wurden, analysierte die Daten der großen und gut kontrollierten Phase-III-GOYA-Studie bei DLBCL von Marek Trněný et al. [6]. Ziel der Analyse war es, zu untersuchen, welche der Patienten auf Erstlinientherapie primär refraktär sind. Dieses Patientenkollektiv hat weiterhin eine sehr schlechte Prognose. Innerhalb der Studie und im Follow-up betrug das Gesamtüberleben (OS) nach 2 Jahren < 30%. Als einziger unabhängiger, prognostisch ungünstiger Faktor konnte in der multivariaten Analyse das metabolische Tumorvolumen (MTV) ausfindig gemacht werden. Dies bestätigt nun erneut das Paradigma der Tumortherapie, welches sich aktuell auch in den neuen Therapien wie den CAR-T-Zell-Therapien zeigt: Je mehr Tumor, desto schlechter das Outcome.

Ein interessanter, neuer Ansatz beim aggressiven Lymphom in der rezidivierten/refraktären Situation ist die Therapie mit dem Antikörper HU5F9-G4 (5F9). Wie Mark Roschewski et al. zeigen konnten, schaltet dieser Antikörper das “Don’t eat me“-Signal CD47 der Lymphomzellen ab [7]. Somit können Makrophagen diese Zelle wieder attackieren (Abb. 1). Hier besteht eine Analogie zu den Checkpointinhibitoren, die auf T-Zellen abzielen. Auf dem EHA-Kongress wurden nun die Phase-II-Daten dazu präsentiert. Bei 2/3 der Patienten lag ein r/r DLBCL, bei etwa 1/3 ein FL vor. Die meisten von ihnen waren Rituximab-refraktär. Interessanterweise konnte keine DLT in der Phase I ermittelt werden. Die Anämierate (27%) war aufgrund des Targets, das sich auch auf alternden Erythrozyten befindet, erhöht. Dies führte aber nicht zu Therapieabbrüchen. Die Ansprechraten betrugen 61% (ORR) beim indolenten Lymphom (n = 29) und 36% beim DLBCL (n = 46).

Abb. 1: Ein neues Antikörperkonzept bei aggressiven Lymphomen: der Anti-CD47-Antikörper HU5F9-G4 (modifiziert nach [7])

Am Freitag durfte ich in Vertretung aller teilnehmenden Studienzentren Daten aus der Phase-II-L-MIND-Studie zur Kombinationstherapie von MOR208 und Lenalidomid beim rezidivierten/refraktären Lymphom vorstellen [8]. Der Antikörper selbst zielt nicht wie üblich auf das CD20 der Oberfläche der Lymphomzellen ab, sondern auf das ebenso gut präsentierte CD19. MOR208 wurde eigens modifiziert, damit vor allem Makrophagen und natürliche Killerzellen (NKs) ihre antitumorale Aktivität verstärken. Deshalb wurde die Kombination mit Lenalidomid gewählt. Die Patienten waren im Median 72 Jahre alt und für eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) eher ungeeignet. 43% der Patienten hatten vorher 2 Therapielinien absolviert. In diesem schwer zu therapierenden Patientenkollektiv zeigte sich eine ORR von 58%. Hiervon waren 33% in CR. Darüber hinaus ergaben sich langanhaltende Remissionen (Abb. 2). Die mediane Duration of Response (DoR) wurde nicht erreicht.

Abb. 2: L-MIND-Studie: Die 12-Monats-DoR-Rate (DoR = Dauer des Ansprechens) lag bei Patienten mit Komplettremission (CR) bei 87% unter Kombinationstherapie aus MOR208 und Lenalidomid (modifiziert nach [8])

Fazit

• Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab ergibt keinen zusätzlichen Nutzen in der ersten Komplettremission.
• Die GOYA-Studie zeigt, dass es mit der Bestimmung des MTV eine wirksame Methode gibt, von vornherein diejenigen Patienten zu identifizieren, die auf die Erstlinientherapie nicht ansprechen werden, und Folgekonzepte in Erwägung zu ziehen.
• Die Kombination von Rituximab mit einem Anti-CD47-Antikörper, der das „Don’t eat me“-Signal der Lymphomzellen abschaltet, führt chemotherapiefrei zu einer Makrophagenaktivierung und zur Tumor-Response.
• Die Kombination von MOR208 mit Lenalidomid ist eine vielversprechende Therapie mit vergleichsweise niedriger Toxizität und hoher Effektivität.

“Wir leben in sehr spannende Zeiten, was die Therapie der aggressiven Lymphome betrifft. Dabei stellt die Kombination von MOR208 mit Lenalidomid eine echte Alternative zu CAR-T-Zell-Therapie dar.“ Dr. med. J. Düll

CAR-T-Zell-Therapien

Neuigkeiten bei den T-Zellen mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR-T-Zellen) gab es in letzter Zeit bei fast jedem Kongress. Daher ist es nun an der Zeit, die wichtigen Real-World-Daten zu sehen und einzuordnen. Dazu stellte Catherine Thieblemont, deren Forschungsgruppe ihr CAR-T-Zell-Programm im kommerziellen Setting ATU (Authorization for Use) nennt, die Daten von 60 evaluierbaren Patienten mit r/r DLBCL aus 5 zertifizierten Zentren vor [9]. 30 Patienten sollten Axicabtagen-Ciloleucel und 30 Patienten Tisagenlecleucel erhalten. Zum Zeitpunkt der Datenauswertung waren allerdings nur 45 Patienten reinfundiert worden, da zuvor schon 3 Patienten aufgrund der Grunderkrankung und 2 Patienten an Infektionen verstorben waren. Die Zeitspanne von der Entscheidung, die CAR-T-Zell-Therapie für einen Patienten zur Verfügung zu stellen, bis zur Infusion dauerte im Median 47,5 Tage. Dies zeigt, dass ein erheblicher Teil der Patienten aufgrund dieser zeitlichen Komponente nicht dafür infrage kommt, diese Therapie zu erhalten. Bridging-Therapien vor der Medikamentenverabreichung sind somit notwendig. Welche Kombination dabei sinnvoll sein kann, ist jedoch noch offen.

Ebenfalls auf der Basis von Real-World-Daten wurden von Jerome Paillassa et al. die Gründe evaluiert, warum bestimmte Patienten mit r/r DLBCL nicht für die CAR-T-Zell-Therapie geeignet waren [10]. Von allen gescreenten Patienten kam ein Drittel aufgrund der nicht zur Indikation passenden Zulassung der Medikamente für die Therapie nicht infrage. Initial wurden an den Zentren zum Beispiel auch Patienten mit follikulärem Lymphom vorgestellt. Ein Drittel der Patienten konnte die Therapie bekommen und ein Drittel musste aus verschiedenen Gründen ausgeschlossen werden. Ein Hauptgrund für den Studienausschluss war die Dynamik der Erkrankung. Wie oben beschrieben dauerte es im Durchschnitt 1,5 Monate bis zur Infusion der CAR-T-Zellen. Für die meisten Patienten mit dieser Erkrankung ist dies auch mit einer Bridging-Therapie zu lang. Eine Tumorkontrolle kann in vielen Fällen damit nicht erreicht werden. Andere Ausschlusskriterien waren die Komorbiditäten, die Patienten mitbrachten, wie eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion.

Max Topp et al. präsentierten im Rahmen der ZUMA-1-Studie erhobene Daten zu Patienten mit r/r LCBL (großzelligem B-Zell-Lymphom) (Kohorte 4) [11]. Dabei wird versucht, durch den früheren Einsatz von Tocilizumab in Kombination mit Kortikosteroiden die Toxizität des CD19-CARs Axicabtagen-Ciloleucel zu reduzieren. Berichtet wurde von 21 Patienten. Der Einsatz von Tocilizumab+Kortikosteroid erfolgte schon beim Vorliegen eines CRS Grad 1 und bei einer Grad-1-Neurotoxizität. Hier konnte im Vergleich zur ZUMA-1-Kohorte der Patienten mit refraktärem DLBCL (Kohorte 1) eine deutliche Reduktion der CRS-Schweregrade und der Neurotoxizität erreicht werden. Beim CRS Grad 3 oder mehr war eine Reduktion von 11% auf 0% zu sehen. Bei der Neurotoxizität konnten die Schweregrade > 3 von 32% auf 10% reduziert werden. Die Ansprechraten waren vergleichbar (ORR in Kohorte 4: 81%; ORR in Kohorte 1: 83%). Was das Langzeitüberleben betrifft, kann aktuell noch keine Aussage getroffen werden.

Fazit

• Die Zeitspanne bis zum Beginn der eigentlichen Therapie mit CAR-T-Zellen ist für das aggressive Lymphom zu lang und muss in der Zukunft verkürzt werden.
• Die Daten zur Kohorte der Patienten mit r/r LBCL aus der ZUMA-1-Studie zeigen, dass wir mit dem Toxizitätsmanagement von CAR-T-Zellen die Therapie sicherer machen können.

“CAR-T-Zellen sind weiterhin eine Therapieoption für ein sehr selektiertes Patientenkollektiv.” Dr. med. J. Düll

Chronisch lymphatische Leukämie

Hochinteressante Daten zur chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) bietet die Phase-II-CLL14-Studie (NCT02242942). Diese wurden von Kirsten Fischer im Rahmen des Presidential Symposium sehr überzeugend vorgestellt [12]. Für die Studie wurde die Kombination von Venetoclax + Obinutuzumab (VenG) mit dem früheren Standard Chlorambucil+Obinutuzumab (ClbG) bei den sogenannten älteren „slow go“-Patienten überprüft. Als Endpunkte dienten unter anderem das PFS und die MRD. Die Therapie wurde für jeweils 6 Zyklen verabreicht. Im Gegensatz zum Tyrosinkinaseinhibitor Ibrutinib stellt dies eine zeitlich begrenzte Therapie dar, was vielen Patienten entgegenkommt. Komplettremissionen zeigten sich bei 50% der Patienten unter der neuen Kombination und bei 23% unter ClbG. Die MRD-Raten waren mit VenG deutlich höher (57%) im Vergleich zum ClbG-Arm (17%). Das PFS nach 24 Monaten lag im VenG-Arm bei 88% im Vergleich zu 64% im ClbG-Arm (Hazard Ratio: 0,35; 95-%-KI: 0,23─0,53; p < 0,0001) (Abb. 3). Diese Kombination ist allerdings aktuell in Deutschland nicht zugelassen.

Abb. 3: CLL14-Studie: Unter der Kombinationstherapie aus Venetoclax und Obinutuzumab verbessert sich das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant (modifiziert nach [12])

Fazit

• Venetoclax und Obinutuzumab ist die erste chemotherapiefreie CLL-Therapie für einen festgelegten Zeitraum.

“Das Ziel ist: Weg von der Chemotherapie hin zu einer zeitlich begrenzten, oralen Therapie.“ Dr. med. J. Düll

Quellen

1. Gribben J et al. Patients with Relapsed/Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma Were More Sensitive to Next Treatment Following Lenalidomide/Rituximab (R2) than Rituximab/Placebo (AUGMENT). Poster Presentation: 18. Indolent and mantle-cell non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract PS1252.
2. Abrisqueta P et al. Polatuzumab Vedotin (POLA) + Obinutuzumab (G) and Lenalidomide (LEN) in patients (PTS) with Relapsed/Refractory (R/R) Follicular Lymphoma (FL): Interim Analysis of a Phase IB/II Trial. Presented at Oral Presentation: 18. Indolent and mantle-cell Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract S102.
3. Bannerji R et al. Emerging Clinical Activity of REGN1979, an Anti-CD20 x Anti-CD3 Bispecific Antibody (AB), in Patients (PTS) with Relapsed/Refractory (R/R) B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma (B-NHL). Presented at Oral Presentation: 19. Aggressive Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract S868.
4. Lugtenburg P et al. Rituximab Maintenance for Patients with Diffuse Lagre B.Cell Lymphoma in First Complete Remission: Results from a Randomized HOVON-Nordic Lymphoma Group Phase III Study. Oral Presentation: 19. Aggressive Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract S1599.
5. Lugtenburg PJ et al. Randomized phase III study on the effect of early intensification of rituximab in combination with 2-weekly CHOP chemotherapy followed by rituximab or no maintenance in patients with diffuse large B-cell lymphoma: Results from a HOVON-Nordic Lymphoma Group study. Journal of Clinical Oncology 2016; 34: 7504-7504.
6. Trneny M et al. Baseline Total Metabolic Tumor Volume is Highly Prognostic for Refractoriness to Immunochemotherapy in DLBCL: An Analysis of the Phase 3 GOYA Trial. Oral Presentation: 19. Aggressive Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract S1598.
7. Advani R et al. The First-in-Class Anti-CD47 Antibody HU5F9-G4 with Rituximab Induces Durable Responses in Relapsed/Refractory DLBCL and Indolent Lymphoma: Interim Phase 1B/2 Results. Presented at Oral Presentation: 19. Aggressive Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract S867.
8. Duell J et al. Update of the Single-Arm Phase II L-MIND Study of MOR208 Plus Lenalidomide in Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: High Overall Response Rates in Patient Subgroups with Poor Prognosis. Poster Presentation: 19. Aggressive Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract PF296.
9. Thieblemont C et al. Real-World Results on CD19 CAR T-Cell for 60 French Patients with Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma Included in a Temporary Authorization for Use (ATU) Program. Oral Presentation: 19. Aggressive Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract S1600.
10. Paillassa J et al. Causes of Non-Eligibility for CD19 Car T-Cell Immunotherapy in Patients with Relapsed/Refractory DLBCL. Experience of Saint-Louis Hospital. Poster Presentation: 25. Gene therapy, cellular immunotherapy and vaccination - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract PS1219.
11. Topp M et al. Axicabtagene Ciloleucel (AXI-CEL) in Patients with Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma: Preliminary Results of Earlier Steroid Use. Poster Presentation: 19. Aggressive Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract PS1067.
12. Fischer K et al. Fixed-Duration Venetoclax Plus Obinutuzumab Improves Progression-Free Survival and Minimal Residual Disease Negativity in Patients with Previously Untreated CLL and Comorbidities. Presented at Oral Presentation: 6. Chronic lymphocytic leukemia and related disorders - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract S149.

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