EHA 2017

22. bis 25. Juni, Madrid

Multiples Myelom: Fortschritte bei der Diagnostik und der Immuntherapie
Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal, Jena

MDS/AML: Aufbruchstimmung, aber noch kein Durchbruch
Dr. med. Michael Kühn, Mainz

Lymphome – die Therapie verändert sich
Prof. Dr. med. Kai Hübel, Köln

Zielgerichtete Therapien waren auf dem Kongress der European Hematology Association (EHA) in diesem Jahr allgegenwärtig. Vom 22. bis 25. Juni 2017 trafen sich Experten aus Klinik und Forschung in Madrid, um über die aktuellen Entwicklungen in der Hämatoonkologie zu diskutieren. Die wichtigsten Updates zu den Themen, multiples Myelom, myelodysplastische Syndrome, akute myeloische Leukämie und Lymphome können Sie jetzt in unseren kompakten und praxisrelevanten Berichten vom EHA nachlesen.

Diesen Kongressbericht als PDF herunterladen

Liebe Kolleginnen und Kollegen,

der 22. Kongress der European Hematology Association (EHA) bot vom 22. bis 25. Juni dieses Jahres in Madrid einen umfassenden Überblick über aktuelle Entwicklungen auf dem Gebiet der Hämatoonkologie.

Wir haben den Kongress besucht und für Sie die interessantesten Aspekte zu den Themen, multiples Myelom, myelodysplastische Syndrome, akute myeloische Leukämie und Lymphome übersichtlich zusammengefasst. Unser Fokus lag dabei wie gewohnt auf der Praxisrelevanz der Informationen. Wir hoffen, Sie damit optimal bei der Betreuung Ihrer Patienten unterstützen zu können.

Es würde uns freuen, wenn Sie uns über die Funktion „Ihre Meinung ist wichtig“ eine kurze Rückmeldung zu den Beiträgen geben und wünschen Ihnen viel Spaß beim Lesen der Berichte.

Mit kollegialen Grüßen

Prof. Dr. med. Kai Hübel, Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln
Dr. med. Michael Kühn, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal, Universitätsklinikum Jena

Multiples Myelom: Fortschritte bei der Diagnostik und der Immuntherapie

Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal, Universitätsklinikum Jena

Die Lebenserwartung von Patienten mit multiplem Myelom hat sich in den letzten Jahrzehnten vervielfacht. Dies ist insbesondere der Einführung neuer Substanzen, die Myelompatienten aller Altersgruppen einen Überlebensvorteil verschaffen, zu verdanken. Ein tieferes Verständnis der Pathophysiologie durch präzisere Diagnostik ermöglicht eine zielgerichtete, möglicherweise auch individualisierte Behandlung. Allerdings können die raschen Neuentwicklungen auch verwirren und behandelnde Ärzte mit der Qual der Wahl allein lassen. Der EHA-Kongress 2017 konnte einige neue Studienergebnisse bieten, legte aber auch einen Fokus auf das Sortieren der gewonnenen Erkenntnisse und deren Einbindung in die klinische Praxis. Schwerpunkte waren die Fortschritte bei der Diagnostik und in der Immuntherapie, die möglicherweise auch einen Durchbruch in der Therapie der Amyloidose ermöglicht. Im Folgenden werden einige subjektiv ausgewählte Highlights des Kongresses ohne Anspruch auf Vollständigkeit vorgestellt.

Moderne Diagnostik und ihre Relevanz für die klinische Praxis

Ein wichtiges Thema der Beiträge zum multiplen Myelom in Übersichtsvorträgen und Debatten waren die Bemühungen um eine verbesserte Diagnostik. Dabei geht es primär um neuere Methoden wie Next-Generation-Sequencing (NGS), die in der Primärdiagnostik helfen können, Risikogruppen zu unterscheiden. Dies ist aktuell bereits in der Routine mittels FISH-Analysen möglich und kann zur Eingruppierung in die durch die International Myeloma Working Group definierte Einteilung führen (Tab. 1) [1].

Tab. 1: Zusammenfassung zytogenetischer Risikomerkmale nach der Einteilung der Myeloma Working Group (IMWG) (modifiziert nach [1])

Diese Einteilung ist zunehmend Grundlage für die Auswertung prospektiver Therapiestudien und sollte daher unbedingt in der klinischen Praxis beachtet werden, um die Übertragbarkeit der Ergebnisse zu ermöglichen. Auf dem EHA-Kongress 2017 wurden mehrere große Studien insbesondere zur Kombination mit Daratumumab im Licht des zytogenetischen Risikos ausgewertet. Proteasominhibitoren sind eher in der Lage, den negativen Einfluss einer Hochrisikozytogenetik auszugleichen als andere Substanzen. Sie sollten deswegen in diesem Kollektiv bevorzugt eingesetzt werden. Zudem eröffnet eine vertiefte Diagnostik die Möglichkeit einer individualisierten Therapie. Für Venetoclax wurde dies bereits ansatzweise gezeigt [2], Näheres wird im Folgenden beschrieben. Ein weiterer Aspekt der verbesserten Diagnostik betrifft die Detektion minimaler Resterkrankungen (MRD) mittels NGS oder Durchflusszytometrie. Dies ist aktuell noch nicht klinische Routine, wird aber zunehmend an Bedeutung gewinnen, da sich eindrucksvoll zeigen lässt, dass Patienten mit weiterhin nachweisbarer Erkrankung auch auf MRD-Niveau schneller rezidivieren und früher sterben als Patienten ohne nachweisbare Erkrankung [3]. Auf dem diesjährigen EHA-Kongress wurde deutlich, dass der Nachweis von MRD inzwischen in fast alle großen klinischen Studien integriert ist und als Endpunkt verwendet wird.

Fazit

  • Bei der Diagnostik des multiplen Myeloms gewinnt die Einteilung in Risikogruppen mithilfe zytogenetischer und molekulargenetischer Methoden zunehmend an Bedeutung.
  • Die Einteilung in Risikogruppen eröffnet die Möglichkeit einer individualisierten Therapie.
  • Der MRD-Nachweis als prädiktiver Faktor wird zunehmen wichtig.

Die moderne Diagnostik des multiplen Myeloms kommt heutzutage nicht mehr ohne die Bestimmung des zytogenetischen Risikostatus aus. Im Zeitalter hoher Raten an kompletten Remissionen wird das Therapieansprechen zukünftig zunehmend auf dem Niveau der minimalen Resterkrankung beurteilt werden.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Immuntherapie bei Plasmazellerkrankungen – Neues und Bekanntes

Bewährt und bekannt: Daratumumab

Daratumumab ist ein Antikörper gegen CD38, der sowohl direkte Antitumoreffekte ausübt als auch das Immunsystem stimuliert. Er ist inzwischen in der klinischen Praxis angekommen und sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Bortezomib+Dexamethason oder Lenalidomid+Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem refraktärem multiplem Myelom (RRMM) zugelassen. Auf dem EHA-Kongress wurden mehrere Arbeiten zur Therapie mit Daratumumab vorgestellt [4, 5, 6, 7]. In einem Update des progressionsfreien Überlebens der beiden großen Studien zu Kombinationen mit Daratumumab bei Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom konnte die Wirkungsverstärkung durch Daratumumab eindrucksvoll bestätigt werden. (CASTOR: Daratumumab+Bortezomib+Dexamethason [DVd] versus Bortezomib+Dexamethason (Vd); POLLUX: Daratumumab+Lenalidomid+Dexamethason [DRd] versus Lenalidomid+Dexamethason [Rd]) Nach einem Follow-up von 19 Monaten (CASTOR) zeigte sich für DVd versus Vd ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 17 versus sieben Monate [6]. Nach einem Follow-up von 25 Monaten (POLLUX) zeigte sich für DRd versus Rd ein unerreichtes medianes progressionsfreies Überleben versus 18 Monate [7]. Es profitierten alle Patienten, auch diejenigen in der Hochrisikogruppe (Abb. 1) [5].

Abb. 1: CASTOR und POLLUX: Daratumumab in Kombination mit Bortezomib+Dexamethason oder mit Lenalidomid+Dexamethason führt zu einem verbesserten Überleben in allen zytogenetischen Risikogruppen (modifiziert nach [5]).

Vor allem in diesem Kollektiv konnte nur durch DVd beziehungsweise DRd auch eine MRD-Negativität erreicht werden (14% der Hochrisikopatienten in der DVd-Gruppe und 21% der Hochrisikopatienten in der DRd-Gruppe). Von den Patienten mit MRD-Negativität hat bisher noch keiner ein Rezidiv erlitten.

Fazit

  • Diese Daten bestätigen die gute Wirksamkeit der inzwischen zugelassenen Kombinationen DVd und DRd auch bei Patienten mit Hochrisikoprofil und illustrieren die klinische Relevanz der MRD.

Bewährt und bekannt: Elotuzumab

Für den zugelassenen CS1-Antikörper Elotuzumab wurden die Langzeitdaten der ELOQUENT-Studie (4-Jahres-Follow-up) bei Patienten mit RRMM vorgestellt [8]. Während das Gesamtüberleben nach vier Jahren für die Kombination Elotuzumab+Lenalidomid+Dexamethason (ELd) mit 50% noch nicht signifikant besser war als die 43% für die Kombination Lenalidomid+Dexamethason (Ld), bestätigte sich der deutliche Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) nach vier Jahren mit 21% für ELd versus 14% für Ld. Insbesondere die Patienten mit einem sehr guten Ansprechen (≥ sehr gute partielle Remission [VGPR], ca. 30% der Patienten) profitierten deutlich von Elotuzumab, mit einem medianen PFS von 35 Monaten im ELd-Arm versus 26 Monate im Ld-Arm.

Fazit

  • Wie erwartet bestätigt sich die Rolle von Elotuzumab in der Verlängerung des PFS und möglicherweise auch in der Verlängerung des OS.

In der Abwägung zwischen diesen beiden Antikörpern erscheint Daratumumab als die bessere Wahl für Patienten mit raschem Rezidiv und hohem Therapiedruck. Wenn ein gutes Ansprechen zu erwarten ist, ist Elotuzumab vor allem für Patienten mit langsamem Rezidiv sehr gut geeignet, um die krankheitsfreie Zeit signifikant zu verlängern.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Neu und unbekannt: Isatuximab

Wie man vielleicht erwarten kann, gibt es auch bei den Antikörpern gegen CD38 inzwischen eine zweite Generation: Isatuximab, ein neuer CD38-Antikörper, der möglicherweise besser verträglich ist und eine kürzere Infusionsdauer benötigt, wurde in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason beim rezidivierten multiplen Myelom in einer Phase-Ib-Studie vorgestellt [9]. Bei 26 Patienten mit median fünf Vortherapien zeigte sich ein Ansprechen ≥ PR von 65% (PR = partielle Remission). Allerdings ist zu sagen, dass die meisten Patienten trotz ihrer vielen Vortherapien auch bislang weder Pomalidomid und noch Daratumumab erhalten hatten.

Fazit

  • In der Diskussion nach dem Vortrag wurde der Stellenwert von Isatuximab kritisch diskutiert und im Wesentlichen in der besseren Verträglichkeit gesehen. Belastbare klinische Daten bleiben abzuwarten.

Neu und unbekannt: Checkpointinhibition

Bei den allgemein positiven Erfahrungen mit Checkpointinhibitoren liegt es nahe, diese auch bei der Behandlung des multiplen Myeloms einzusetzen. Leider sind hier die Erfolge nicht so durchschlagend wie bei anderen Tumorentitäten, da mit der Monotherapie allenfalls eine stabile Erkrankung erreicht werden kann (hier mit Pembrolizumab [10]). Kombinationen mit immunmodulatorischen Substanzen wie Lenalidomid oder Pomalidomid werden zurzeit getestet. Dabei ist die klinische Effektivität vielversprechender. Allerdings bleibt abzuwarten, wie viel Verbesserung der Checkpointinhibitor wirklich bringt.

AL-Amyloidose – bringt die Immuntherapie mit Antikörpern gegen Amyloid den Durchbruch?

Die Behandlung der Amyloidose ist bisher trotz aller Neuentwicklungen unbefriedigend. Dies liegt vor allem daran, dass es nicht gelingt, das abgelagerte Amyloid zu entfernen. Deshalb kann die klinische Symptomatik durch eine Behandlung der Plasmazellerkrankung allenfalls aufgehalten und nur unbefriedigend verbessert werden. Auch vertragen Patienten mit AL-Amyloidose eine konventionelle Chemotherapie oft schlechter, was nicht nur durch die eingeschränkte Nierenfunktion zu erklären ist.

Vor diesem Hintergrund ist eine multizentrische Studie zur Induktionstherapie mit Bortezomib+Dexamethason vor einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) nach Melphalan 200 mg/m2 zu sehen, die von der HOVON-Gruppe aus den Niederlanden in Kooperation mit dem Amyloidosezentrum in Heidelberg durchgeführt wurde [11]. Fünfzig Patienten mit neudiagnostizierter AL-Amyloidose und Organmanifestationen konnten eingeschlossen und mit Bortezomib+Dexamethason behandelt werden. Davon konnten 35 schließlich transplantiert werden. Das hämatologische Ansprechen war mit 80% bereits nach der Induktionstherapie gut und wurde durch die ASCT, vor allem durch eine höhere Rate an VGPR/CR (51%), noch verbessert (CR = komplette Remission). Allerdings kam es durch Bortezomib zu signifikanten Toxizitäten (vor allem gastrointestinal und neuropathisch), die zu einer hohen Abbruchrate führten. Auch konnte die Therapie mit Bortezomib+Dexamethason nur bei 15 bis 25% zu einer Verbesserung der Nieren-, Herz- und Leberfunktion führen. Insgesamt blieb die Studie sowohl hinsichtlich der Durchführbarkeit als auch der Ansprechrate hinter den Erwartungen zurück, was die Schwierigkeiten bei der optimalen Behandlung der AL-Amyloidose unterstreicht.

Dies kann möglicherweise durch die Einführung eines Antikörpers gegen das AL-Amyloid, der zu einer Phagozytose des Amyloids durch Makrophagen führt, fundamental verändert werden. In einer Phase-I/II-Studie der Mayo-Klinik, an der insgesamt 69 Patienten mit vorbehandelter AL-Amyloidose und Organmanifestation (Herz, Nieren, Nerven) teilnahmen, konnte bei sehr guter Verträglichkeit eine Verbesserung der kardialen Funktion bei 53% der Patienten, eine Verbesserung der Nierenfunktion bei 64% der Patienten (Abb. 2) und eine Verbesserung der Polyneuropathie bei 82% der Patienten erreicht werden [12]. Kein Patient hatte unter der Therapie eine Verschlechterung seiner Symptome.

Abb. 2: Antikörper gegen AL-Amyloid (NEOD001): Verbesserung der renalen Funktion (modifiziert nach [12])

Interessanterweise war das Ansprechen der klinischen Symptomatik unabhängig von der Qualität des Ansprechens der Plasmazellerkrankung. Das heißt, auch Patienten mit weiterhin vorhandenem Paraprotein profitierten von der Antikörpertherapie. Randomisierte Studien mit dem Ziel der Zulassung werden aktuell durchgeführt. In der Diskussion wurde klar, dass der Antikörper komplementär zu dem Versuch, die Plasmazellerkrankung durch Chemotherapie in Remission zu bringen, zu sehen ist – dennoch kann er für viele Patienten einen großen klinischen Vorteil bringen.

Fazit

  • Diese neue Therapieoption kann die Behandlung der Amyloidose möglicherweise revolutionieren, da sie endlich eine deutliche Verbesserung der klinischen Symptome ermöglicht und nicht nur das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt.

„Für mich ist der Antikörper gegen Amyloid die klinisch relevanteste Neuentwicklung, die auf dem EHA-Kongress vorgestellt wurde.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Innovationen im Aufwind: BCL-2-Hemmer und CAR-T-Zellen beim RRMM

Der BCL-2-Hemmer Venetoclax, der bereits erfolgreich bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zum Einsatz kommt, wird nun auch bei der Therapie des RRMM erprobt. Mehrere Autoren konnten vielversprechende Ansprechraten in Phase-I-Studien mit der Kombination Venetoclax+Bortezomib+Dexamethason zeigen. Auch die Verträglichkeit erscheint gut [2, 13]. Erwähnenswert ist der deutliche Unterschied bei der Ansprechrate in Abhängigkeit von der BCL-2-Expression, wie von Ross et al. eindrucksvoll gezeigt. Die Gesamtansprechrate lag bei Patienten mit hoher BCL-2-Expression bei 94%, bei niedriger BCL-2-Expression bei 59% [2]. Auch Patienten mit t(11;14) scheinen davon eher zu profitieren, wenngleich der Unterschied nicht ganz so deutlich ist.

Fazit

  • Venetoclax ist ein vielversprechendes neues Medikament, das aktuell für die Therapie des rezidivierten multiplen Myeloms untersucht wird.

Für Venetoclax ergibt sich aktuell das größte Potential für eine individualisierte Therapie in Abhängigkeit von Genexpressionsanalysen.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Wie bereits bei der Therapie der Leukämie scheinen auch bei der Behandlung des multiplen Myeloms CAR-T-Zellen ein vielversprechender Ansatz zu sein. Zhang et al. aus China stellten eine Studie mit 35 Patienten mit fortgeschrittenem multiplem Myelom (> 3 vorangegangene Therapielinien) vor [14]. Die Patienten wurden mit T-Zellen behandelt, die einen lentiviral transfizierten Anti-BCMA-Antigenrezeptor enthielten. Die Anti-BCMA-CAR-T-Zellen wurden aus einem autologen Leukaphereseprodukt hergestellt und den Patienten nach einer Konditionierungstherapie mit Cyclophosphamid verabreicht. Bei 29 von 35 Patienten (83%) trat circa zehn Tage nach der Infusion ein Zytokin-Release-Syndrom auf, meistens Grad I. Alle 35 Patienten sprachen an. Bei einer insgesamt noch sehr kurzen Nachbeobachtungszeit sind bisher zwei Patienten relativ rasch rezidiviert, die übrigen Patienten zeigen weiterhin ein sehr gutes Ansprechen mit 90% VGPR/CR. Dies gilt auch für extramedulläre Manifestationen. Bei den meisten Patienten waren die Anti-BCMA-CAR-T-Zellen nach vier Monaten nicht mehr nachweisbar. Wegen der kurzen Nachbeobachtungszeit ist noch unklar, ob das Auswirkungen auf das Ansprechen hat.

„CAR-T-Zellen beim multiplen Myelom sind ein vielversprechender Ansatz, bei dem noch viele Fragen offen sind.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Interessantes zum neu diagnostizierten multiplen Myelom

Erstlinientherapie bei Patienten, die für eine Transplantation infrage kommen

Die britische MRC-Studie Myeloma XI für Patienten, die für eine Transplantation infrage kommen, wurde detailliert vorgestellt [15, 16]. In dieser nationalen Studie wurde eine Induktionstherapie mit Cyclophosphamid+Thalidomid+Dexamethason (CTD) versus Cyclophosphamid+Lenalidomid+Dexamethason (CRD) versus Carfilzomib+Cyclophosphamid+Lenalidomid+Dexamethason (KCRD) getestet. Patienten mit unzureichendem Ansprechen erhielten eine Intensivierung der Therapie durch Bortezomib+Cyclophosphamid+Dexamethason vor der Transplantation. Nach der Transplantation wurde eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid randomisiert im Vergleich zu keiner Erhaltungstherapie getestet. Auf dem diesjährigen EHA-Kongress wurden insbesondere die Daten zur Ansprechrate auf die verschiedenen Induktionsschemata und die Daten zum Effekt der Erhaltungstherapie für die Arme CTD und CRD vorgestellt.

Insgesamt wurden über 2.500 Patienten in diese Studie eingeschlossen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (von 28 bis 75 Jahren) mit der typischen Verteilung der Paraproteinsubtypen, des Krankheitsstadiums und der Risikokonstellation. Für die Induktionstherapie ergab die Vierfachkombination eine deutlich höhere Ansprechrate als beide Dreifachkombinationen (Abb. 3).

Abb. 3: Ansprechen auf die initiale Induktionstherapie in der Myeloma-XI-Studie: Deutlich höhere Ansprechrate mit der Vierfachkombination (KCDR) als mit beiden Dreifachkombinationen (modifiziert nach [15])

Die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid war mit einem deutlich verlängerten ereignisfreien Überleben vergesellschaftet, wobei dies besonders ausgeprägt war, wenn die Patienten Lenalidomid bereits in der Induktionstherapie erhalten hatten (Abb. 4). Interessanterweise zeigte sich der Vorteil der Lenalidomiderhaltungstherapie über alle Subgruppen hinweg – auch in der Hochrisikogruppe. Dies ist ein Gegensatz zu den bisher veröffentlichten Studien, die bei Hochrisikopatienten keinen Vorteil zeigen konnten (z.B. McCarthy et al. 2012 [17]).

Abb. 4: Zusammenhang zwischen Induktion und Erhaltungstherapie in der Myeloma-XI-Studie: Das beste Ergebnis zeigte sich in der Gruppe mit Lenalidomidinduktions- und -erhaltungstherapie (modifiziert nach [16]).

„In Übereinstimmung mit anderen Daten bestätigt die Myeloma-XI-Studie den Stellenwert von Lenalidomid bei der Induktion und der Therapie. Für die Induktionstherapie wird wahrscheinlich sowohl in Deutschland als auch in Frankreich und Italien die Kombination aus Proteasominhibitor und Lenalidomid der neue Standard, während der Benefit von Cyclophosphamid zusätzlich zu einer Proteasominhibitor/Immunmodulator-Kombination noch unklar ist. Für Patienten, die einen Proteasominhibitor nicht vertragen, könnte CRD eine attraktive Alternative sein. Der Stellenwert der Erhaltungstherapie mit Lenalidomid wird durch diese Studie zusätzlich unterstützt. Interessanterweise zeigt Myeloma XI im Gegensatz zu vorangegangenen Studien auch für die Hochrisikogruppe einen Überlebensvorteil durch die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Erstlinientherapie für Patienten, die für eine Transplantation NICHT infrage kommen

Ixazomib, ein oraler Proteasominhibitor, der in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlung des RRMM zugelassen ist, wurde auch in der Situation des neudiagnostizierten multiplen Myeloms untersucht. Wie erwartet zeigt sich eine hohe Wirksamkeit mit einer Gesamtansprechrate von nahezu 90% für die Kombination Ixazomib+Lenalidomid+Dexamethason [18]. Relevant für die klinische Praxis sind die Ergebnisse der Studie von Richardson et al., in der Ixazomib zweimal in der Woche gegeben wurde. Hier zeigte sich eine etwas höhere Rate an CR+VGPR (68%) als in der bekannten wöchentlichen Dosierung [19]. Weiterhin zeigte diese Studie ebenso wie die Studie von Kumar et al. [18] mit wöchentlicher Dosierung, dass die anhaltende Therapie insbesondere bei Patienten, die keine Hochdosistherapie erhalten, relevant für eine Verbesserung der Ansprechrate ist, da noch im zweiten Jahr der Therapie 20 bis 30% der Patienten eine Vertiefung der Remission erreichten.

Auch die Kombination von Ixazomib mit Chemotherapie liegt nahe. Deshalb wurde Ixazomib mit Melphalan+Prednisolon in einer Phase-I/II-Studie aus Spanien getestet [20]. Die Ergebnisse zeigen, dass Ixazomib 4 mg wöchentlich in Kombination mit Melphalan 6 mg/m2 und Prednisolon 60 mg an den Tagen 1 bis 4 eines 28-Tage-Zyklus verträglich ist. Mit 66% (n = 53) zeigte sich eine vielversprechende Ansprechrate. In circa 5% traten Neuropathien auf. Möglicherweise kann dieses Regime das Standardregime VMP bei älteren Patienten ohne Transplantationsoption als verträglichere und rein orale Behandlungsoption ablösen.

„Die Anzahl möglicher Induktionsregime für Patienten, die nicht für eine Transplantation infrage kommen, nimmt in verwirrender Weise zu. Insgesamt gilt heutzutage, dass auch in diesem Patientenkollektiv ein tiefes Ansprechen erreicht werden kann und auch angestrebt werden sollte, wenn es irgendwie möglich ist.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Relevantes aus der klinischen Praxis

Neben neuen Behandlungsoptionen und großen Therapiestudien gab es auch einige Berichte über andere relevante Aspekte der Betreuung von Myelompatienten. Beispielsweise war die Supportivbehandlung von Knochenläsionen das Thema im Vortrag von Terpos et al. [21]. Er stellte eine große internationale Studie mit über 1.700 Patienten vor, die bei der Erstdiagnose zwischen Denosumab oder Zoledronsäure randomisiert wurden. Primärer Endpunkt war die Nichtunterlegenheit von Denosumab bezüglich Knochenkomplikationen. Dieser primäre Endpunkt wurde – bei möglicherweise etwas besserer Verträglichkeit insbesondere bezüglich renaler Toxizität – erreicht. Notabene unterschied sich die Inzidenz von Kieferosteonekrosen unter Denosumab mit 4% nicht signifikant von der Inzidenz unter Zoledronsäure (2,8%). Die Autoren stellten noch einen potentiellen Vorteil durch Denosumab von zehn Monaten bezüglich des progressionsfreien Überlebens dar. Allerdings war dieser Endpunkt im Studiendesign nur explorativ aufgenommen worden, daher sollte das Ergebnis mit Vorsicht beurteilt werden.

Fazit

  • Denosumab ist eine gute Alternative zu Bisphosphonaten bei Patienten mit multiplem Myelom, wobei die Vorteile gegenüber Zoledronsäure nur mäßig sind.

Es ist fraglich, ob diese Daten Denosumab als neuen Standard rechtfertigen.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Aus der eigenen Gruppe wurden Daten zur Infektionshäufigkeit bei Patienten mit multiplem Myelom dargestellt [22]. Zusammengefasst erleiden mehr als 60% aller Myelompatienten im Laufe ihrer Therapie eine Infektion, meist bakterieller Genese. Unabhängige Risikofaktoren sind die Tumorlast, Rezidive und Hochdosistherapie. Leider ist in den letzten Jahren keine Verminderung der Infektionsrate gelungen.

Hoffnungsvollere Daten bezüglich der Therapieverbesserung in den letzten Jahren kamen aus Schweden und Island [23]. In einer Kohortenstudie, die mehr als 21.000 Patienten mit multiplem Myelom umfasst, konnte ein eindrucksvoller Anstieg der Lebenserwartung demonstriert werden (Abb. 5). Erstmals betrifft dieser Fortschritt beim Überleben auch die älteren Patienten über 70 Jahre. Die Autoren schlussfolgern, dass dies vor allem auf den Einsatz neuer Therapieoptionen zurückzuführen ist. Die Daten unterstreichen, dass auch alte Patienten von neuen Therapieoptionen profitieren und in der klinischen Praxis entsprechend behandelt werden sollten.

Abb. 5: Entwicklung der 5-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit beim multiplen Myelom in Abhängigkeit vom Alter seit 1970: Deutliche Verbesserung der Prognose, auch für ältere Patienten (modifiziert nach [23])

Fazit vom EHA-Kongress 2017

Die Lebenserwartung von Myelompatienten hat sich in den letzten Jahren dramatisch verbessert. Dies ist vor allem einem besseren Verständnis der Biologie und neuer Therapieoptionen zu verdanken, deren kontinuierliche Weiterentwicklung ungebremst fortschreitet. Für die klinische Praxis bedeutet dies neben der Notwendigkeit einer differenzierten Diagnostik auch die verwirrende Vielfalt moderner Behandlungsregime. Erste Daten unterstreichen das Potential, auch beim multiplen Myelom die Therapie zu individualisieren – eine Entwicklung, die sich in den nächsten Jahren wahrscheinlich fortsetzen wird.

Quellen

  1. Sonneveld P et al. Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the International Myeloma Working Group. Blood 2016; 127: 2955–2962.
  2. Ross J et al. BCL2 expression is a potential predictive biomarker of response to venetoclax in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Poster Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract P682.
  3. Munshi NC et al. Association of Minimal Residual Disease With Superior Survival Outcomes in Patients With Multiple Myeloma: A Meta-analysis. JAMA Oncol 2017; 3: 28–35. http://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2552677
  4. Chiu C et al. Next generation sequencing (NGS) methodology for determining cytogenetic risk status in the daratumumab phase 3 CASTOR and POLLUX studies in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM). Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S100.
  5. San-Miguel J et al. Efficacy by cytogenetic risk status for daratumumab in combination with lenalidomide and dexamethasone or bortezomib and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S101.
  6. Weisel K et al. Efficacy and safety of daratumumab, bortezomib and dexamethasone (DVd) versus bortezomib and dexamethasone (Vd) in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): updated analysis of CASTOR. Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S459.
  7. Dimopoulos MA et al. Efficacy and safety of daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone (DRd) versus Rd alone in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): updated analysis of POLLUX. Presented at Poster Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract P334.
  8. Dimopoulos MA et al. Phase 3 ELOQUENT-2 study: extended 4-year follow-up of elotuzumab plus lenalidomide/dexamethasone vs lenalidomide/dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S456.
  9. Mikhael J et al. A phase Ib study of isatuximab plus pomalidomide (Pom) and dexamethasone (Dex) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S457.
  10. Ribrag V et al. Pembrolizumab monotherapy for relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): phase 1b KEYNOTE-013 study. Poster Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract P344.
  11. Minnema M et al. HOVON 104; final results from a multicenter, prospective phase II study of bortezomib based induction treatment followed by autologous stem cell transplantation in patients with de novo al amyloidosis. Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S411.
  12. Gertz MA et al. Patients with light chain amyloidosis treated with NEOD001 achieve rapid organ responses that are independent of previous plasma cell-directed therapies. Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S104.
  13. Moreau P et al. A phase 1b study of venetoclax combined with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S460.
  14. Zhang W et al. Phase I, open-label trial of anti-BCMA chimeric antigen receptor T cells in patients with relapsed/ refractory multiple myeloma. Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S103.
  15. Pawlyn C et al. Quadruplet vs sequential triplet induction therapy for myeloma patients: results of the Myeloma XI study. Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S407.
  16. Pawlyn C et al. Lenalidomide induction and maintenance therapy for transplant eligible myeloma patients: results of the Myeloma XI study. Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S781.
  17. McCarthy PL et al. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012; 366: 1770–1781.
  18. Kumar S et al. Deep and durable responses with weekly ixazomib, lenalidomide and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma: long-term follow-up of patients who did not undergo SCT. Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S408.
  19. Richardson P et al. Twice-weekly ixazomib plus lenalidomide-dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma: long-term follow-up data for patients who did not undergo stem cell transplantation (SCT). Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S780.
  20. San Miguel J et al. The oral proteasome inhibitor ixazomib in combination with melphalan-prednisone (MP) for patients (Pts) with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): phase 1/2 dose-escalation study (NCT01335685). Poster Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract P339.
  21. Terpos E et al. Comparison of denosumab (DMB) with zoledronic acid (ZA) for the treatment of bone disease in patients (Pts) with newly diagnosed multiple myeloma; an international, randomized, double blind trial. Presented at Oral Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S782.
  22. Von Lilienfeld-Toal M et al. Infections in multiple myeloma are frequent and predominantly caused by bacteria: results of a 12-year survey from a single center. Poster Presentation: 29. Infectious diseases, supportive care, EHA 2017, Madrid, abstract P647.
  23. Thorsteinsdottir S et al. Improved survival in 21,465 multiple myeloma patients: results from a population-based study. Poster Presentation: 14. Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract P330.
  • Bildnachweis: „Plaza Mayor with statue of King Philips III in Madrid, Spain”: © maylat/Fotolia; "Detail of Bullring of Las Ventas in Madrid, Spain.": © maylat/Fotolia

MDS/AML: Aufbruchstimmung, aber noch kein Durchbruch

Dr. med. Michael Kühn, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

Kombinationstherapien mit neuen molekular zielgerichteten Wirkstoffen und etablierten Substanzen sind aus der onkologischen Studienlandschaft nicht mehr wegzudenken. Berichte über die sich meist noch in einer frühen Phase befindlichen klinischen Studien zu diesen neuen Kombinationen ziehen sich wie ein roter Faden durch die Abstracts des 22. Kongresses der European Hematology Association (EHA). Einige dieser Konzepte dürften sich bald auszahlen. Daneben gehörten Updates zu Studien mit IDH2-, BCL-2- oder Checkpointinhibitoren zu den Highlights des Kongresses.

AML

Inhibition der mutierten Isocitrat-Dehydrogenase 2 (IDH2) bei der AML

Mit Spannung wurden von vielen die aktualisierten Ergebnisse der Phase-I/II-Studie zum IDH2-Inhibitor Enasidenib (AG-221) bei IDH2-mutierter AML erwartet. Rekurrente Mutationen im Gen von IDH2, das für ein Enzym des Citratzyklus kodiert, finden sich bei circa 12% der Patienten mit AML. Das mutierte Enzym führt zur Synthese des Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat, der über epigenetische Mechanismen die Aktivierung von leukämogenen Genexpressionsprogrammen steuert. AG-221, ein neuer selektiver Inhibitor von mutiertem IDH2, zeigte in präklinischen Studien dramatische antileukämische Effekte, die auf eine Differenzierung myeloischer Blasten in funktionsfähige neutrophile Granulozyten zurückzuführen waren [1].

Die klinischen Daten zur Arzneimittelsicherheit sowie zur Wirksamkeit der Prüfsubstanz in der Subgruppe der Patienten mit rezidivierter oder refraktärer (R/R) AML wurden von E. Stein präsentiert [2].

Von 214 auswertbaren RR-AML-Patienten, welche die Substanz in der höchsten Dosisstufe (100 mg/Tag) erhielten, lag das Gesamtansprechen (CR, CRi, MLFS oder PR) bei 37%. 28% der Patienten erreichten eine CR oder CRi. Die Dauer des Therapieansprechens lag im Median bei 5,6 Monaten, während sich die mediane Dauer bis zum Therapieansprechen mit 1,9 Monaten als relativ lang erwies (Tab. 01). Die Daten zeigen, dass Patienten mit hochproliferativer AML zumindest initial zusätzlich einer rasch zytoreduktiven Therapie bedürfen. Ein Therapieansprechen war – wie aus (prä)klinischen Vordaten erwartet – mit zellulärer Differenzierung assoziiert. Eine Knochenmarkaplasie zeigte sich bei der überwiegenden Anzahl der Patienten nicht.

Einige Patienten entwickelten jedoch im Verlauf ein Differenzierungssyndrom (IDH-DS) ähnlich dem All-Trans-Retinoic-Acid-induzierten Differenzierungssyndrom bei der akuten Promyelozytenleukämie. In einer separaten von A.T. Fathi präsentierten Auswertung von 109 R/R-AML-Patienten der mit Enasidenib 100 mg/Tag behandelten Gruppe hatten 13 Patienten (11,9%) nach im Median 30 Tagen ein IDH-DS mit Luftnot (n = 10), Fieber (n = 9), pulmonalen Infiltraten (n = 8), Pleuraergüssen (n = 5) und einem Anstieg der Nierenretentionsparameter (n = 3) [3]. In 12 der 13 Fälle ließ sich das IDH-DS effektiv mit systemischen Steroiden beherrschen, wobei 4 der 13 Patienten aufgrund einer begleitenden Leukozytose einer zusätzlichen zytoreduktiven Therapie mit Hydroxyurea bedurften. Bei 9 der 13 Patienten war eine kurzzeitige Unterbrechung der AG-221-Therapie (sieben Tage im Median) erforderlich.

Tab. 01: Ansprechraten unter einer Therapie mit Enasidenib (AG-221) bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML (modifiziert nach Stein EM et al. Presented at Oral Presentation Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract S471 [2]).

Fazit

  • Enasidenib (AG-221) ist ein neuer selektiver niedermolekularer (small molecule) Inhibitor der mutierten Isocitrat-Dehydrogenase 2 (IDH2).
  • Enasidenib induziert die Differenzierung von myeloischen Blasten und weist bereits als Monosubstanz bei der refraktären oder rezidivierten AML erstaunliche Ansprechraten in einer ersten Phase-I/II-Studie auf.

“Für die Subgruppe der AML-Patienten mit IDH2-Mutation steht mit Enasidenib (AG-221) eine vielversprechende zielgerichtete Therapie für die weiterführende klinische Testung bereit.” Dr. med. Michael Kühn

BCL-2-Blockade in Kombination mit demethylierenden Substanzen oder Low-Dose-AraC bei älteren, komorbiden Patienten mit AML

Die Therapie älterer, komorbider Patienten mit AML stellt – in Anbetracht eines mittleren Erkrankungsalters von 72 Jahren – eine erhebliche Herausforderung dar. Ältere Patienten (> 65 Jahre) mit AML weisen generell eine ungünstige Prognose auf. Gleichzeitig kommen diese Patienten aufgrund ihrer Komorbidität häufig für eine intensive Therapie mit oder ohne allogene Stammzelltransplantation nicht infrage.

Zwei nichtrandomisierte Phase-I/II-Studien untersuchten bei älteren Patienten ohne intensive Therapieoption die Gabe des selektiven BCL-2-Inhibitors Venetoclax (ABT-199) in Kombination mit einer demethylierenden Substanz (Azacitidin [AZA] oder Decitabin [DEC]) [4] oder niedrigdosiertem AraC (LDAC) [5].

Die erste der beiden Studien [4] war eine zweiphasige Open-Label-Phase-IB-Studie, die Venetoclax (ABT-199) in einer täglichen Dosierung von 400 mg beziehungsweise 800 mg in 28-Tage-Zyklen in Kombination mit AZA (75 mg/m2, jeweils Tag 1–7) oder DEC (20 mg/m2, jeweils Tag 1–5) prüfte. Eingeschlossen wurden n = 100 nicht vorbehandelte Patienten > 65 Jahre mit intermediärem oder ungünstigem Karyotyp, die sich für eine intensive Therapie nicht eigneten. Die Gesamtansprechraten, in dieser Studie als CR oder CRi definiert, lagen bei 68% (D1, 400mg VEN+DEC: 76%; D2, 800mg VEN (verkürzt)+DEC: 72%; E1, 400mg VEN+AZA: 68%; E2, 800mg VEN (verkürzt)+AZA: 60%). Das mediane Gesamtüberleben war bei einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von neun Monaten noch nicht erreicht und die Kaplan-Meier-Schätzung lag nach zwölf Monaten bei 70% (Abb. 01).

Abb. 01: Gesamtüberleben (OS) bei älteren nicht vorbehandelten AML-Patienten unter einer Therapie mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin (modifiziert nach Pratz K et al. Presented at Oral Presentation Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract S472 [4]).

Die zweite Open-Label-Phase-I/II-Studie [5] prüfte in einem multizentrischen Ansatz 600 mg Venetoclax (ABT-199) (1x täglich in 28-Tage-Zyklen) in Kombination mit LDAC (20 mg/m2, Tag 1–10). Hier wurden insgesamt 61 Patienten > 65 Jahre ohne Option für eine intensive Therapie eingeschlossen, wobei im Unterschied zu der oben genannten Studie von Pratz et al. eine Vortherapie mit demethylierenden Substanzen erlaubt war. 62% der Patienten erreichten eine CR oder CRi und das geschätzte Gesamtüberleben lag nach 20 Monaten Nachbeobachtungszeit bei 46%. Sowohl Patienten mit ungünstiger Zytogenetik als auch nach Vorbehandlung mit demethylierenden Substanzen profitierten weniger stark von der Therapie.

Zusammenfassend sind die Ansprech- und Überlebensdaten der beiden frühen klinischen Studien für diese prognostisch ungünstige Patientenkohorte (medianes Alter: 74 Jahre in beiden Studien) vielversprechend und eine gute Grundlage für eine weiterführende klinische Testung unter Berücksichtigung der beobachteten Zytopenie-induzierenden Wirkung der Prüfsubstanz.

Fazit

  • Der selektive BCL-2-Inhibitor Venetoclax wird nun auch bei älteren AML-Patienten in Kombination mit demethylierenden Substanzen oder niedrigdosiertem AraC getestet.
  • Die Ansprechraten bei diesem schwierigen Patientenkollektiv sind ermutigend.
  • In Planung befindliche Phase-III-Studien werden zeigen, ob sich die hohen Erwartungen im randomisierten Vergleich mit der Standardtherapie und an größeren Patientenkollektiven validieren lassen.

“Die Kombination aus Venetoclax mit demethylierenden Substanzen oder niedrigdosiertem AraC zeigt vielversprechende Ergebnisse in frühen klinischen Studien bei älteren Patienten mit AML.” Dr. med. Michael Kühn

Neue Aspekte der Azacitidintherapie der AML

Neue Erkenntnisse gab es auch hinsichtlich der klinisch vielfach gestellten Frage, inwieweit AML-Patienten von der Fortführung einer Therapie mit demethylierenden Substanzen profitieren, wenn ein stabiler Krankheitszustand (SD, definiert als fehlendes Therapieansprechen ohne Krankheitsprogression) erreicht wird.

So konnte die Gruppe um H. Dombret in einer Post-hoc-Analyse der AZA-AML-001-Studie zeigen, dass Patienten, die unter einer Azacitidintherapie eine SD erreichten, ein 15% längeres 1-Jahresüberleben gegenüber Patienten aufwiesen, die eine SD unter konventioneller Behandlung (7+3-Induktion, niedrigdosiertes AraC oder Best Supportive Care) erreichten (Hazard Ratios: 0,81–0,88) [6].

Darüber scheinen die Patienten mit SD, die unter einer Azacitidintherapie eine Verbesserung der hämatologischen Laborparameter zeigten, auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens zu profitieren. Dieser Effekt ließ sich unter konventioneller Behandlung nicht nachweisen.

Kombinationstherapie aus Checkpointinhibitor und demethylierender Substanz

Während der Stellenwert der Checkpointblockade als Monotherapie bei der AML – im Gegensatz zu vielen anderen Tumorentitäten – fraglich ist, präsentierten Daver und Kollegen erste Daten einer Phase-IB/II-Studie zur kombinierten Therapie aus demethylierender Substanz (Azacitidin (AZA), 75 mg/m2, Tag 1-7) und PD-1-Inhibitor (Nivolumab 3 mg/kg an Tag 1 und 14) [7]. Die Zykluswiederholung erfolgte alle vier bis fünf Wochen. Rationale für die Kombinationstherapie war die Beobachtung, dass die Exposition myeloischer Blasten gegenüber demethylierenden Substanzen in einer Studie die Hochregulation von PD-1 induzierte [8]. Während das Ausmaß der PD-1-Hochregulation mit einer Resistenzentwicklung gegenüber demethylierenden Substanzen assoziiert war, könnte die PD-1-Hochregulation myeloische Blasten gleichzeitig gegenüber Checkpointinhibitoren sensitivieren. Somit könnte die Kombination der beiden Wirkstoffe synergistische Effekte aufweisen.

Die Kombination der beiden Substanzen wurde an 70 Patienten mit rezidivierter AML untersucht (medianes Alter: 70 Jahre [22–90], mediane Anzahl an Vortherapien: 2 [1–7], 35% der Patienten mit ungünstigem Karyotyp, 39% mit sekundärer AML, 20% mit allogener Stammzelltransplantation als Vortherapie). In dieser prognostisch ungünstigen Kohorte von multipel vortherapierten Patienten zeigten insgesamt 32% ein Ansprechen, wobei 22% eine CR oder CRi erreichten (Tab. 02).

Die präsentierten frühen Daten deuten an, dass die Kombination aus Nivolumab und Azacitidin für eine kleinere Gruppe von Patienten eine Option sein könnte. Nach Komplettierung der Studie sollten zukünftige Forschungsbemühungen auch darauf abzielen, Patientengruppen zu definieren, die von dieser Kombination profitieren.

Tab. 02: Ansprechraten unter einer Kombinationstherapie mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab und Azacitidin bei Patienten mit rezidivierter AML (modifiziert nach Daver N et al. Presented at Oral Presentation Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract S474 [7]).

Fazit

  • Epigenetisch wirksame Substanzen wie Azacitidin können die PD-1-Expression in AML-Blasten hochregulieren.
  • In einer ersten Studie zeigt eine Subgruppe von vielfach vortherapierten Patienten ein gutes Ansprechen.
  • Zukünftige Forschung sollte darauf abzielen, Parameter zu definieren, welche die Aktivität von Checkpointinhibitoren bei der AML anzeigen können.

Was kommt als Nächstes? – Inhibitoren der Menin-MLL-Interaktion in der Entwicklung zur epigenetischen Therapie der nächsten Generation

Während die sogenannten “epigenetischen” Therapien (Azacitidin oder Decitabin) eine direkte Demethylierung von DNA bewirken, zielen aktuelle epigenetische Forschungskonzepte auf die therapeutische Manipulation von Histonproteinen. Histone sind in den Fokus der Tumorforschung gerückt, da sie als DNA-aufwickelnde Proteine in Tumoren oftmals chemisch modifiziert sind. Diese chemischen Histonmodifikationen führen zur Aktivierung (Expression) von Onkogenen.

Bei Leukämien mit chromosomaler Translokation des MLL-Gens verursacht der MLL-Proteinkomplex Histonmodifikationen, die zu einer charakteristischen Onkogenaktivierung führen. Ein neuer Ansatz in der Therapie dieser Leukämien stellt die medikamentöse Hemmung der MLL-Interaktion mit seinem Partnerprotein Menin (Genprodukt des MEN1-Gens) dar, um so die onkogene Gensignatur wieder aufzuheben.

Kürzlich konnte gezeigt werden, dass dieses therapeutische Prinzip auch bei der NPM1-mutierten AML therapeutisch nutzbar gemacht werden kann [9]. Auf dem EHA-Kongress präsentierten Schmidt und Kollegen nun präklinische Daten, die nahelegen, dass dieser Ansatz auch bei der AML mit CEBPA-Mutation von therapeutischer Bedeutung sein könnte [10]. Die pharmakologische Inhibition der Menin-MLL-Interaktion bewirkt in CEBPA-mutierten AML-Blasten die Herabregulierung eines onkogenen Genexpressionsprogramms, das zur Ausdifferenzierung der Blasten führte.

Während die zugrunde liegenden Mechanismen noch weiterer Klärung bedürfen, zeigen tierexperimentelle Daten von Schmidt et al. zu Menin-MLL-Hemmstoffen deren antileukämisches Potential. Erste klinische Studien mit diesen Substanzen sind in Vorbereitung und werden für das Frühjahr 2018 erwartet.

Fazit

  • Die medikamentöse Hemmung der Proteininteraktion von Menin und MLL zielt auf die Manipulation von DNA-aufwickelnden Histonproteinen, um onkogene Genexpressionsprogramme therapeutisch abzuschalten.
  • Erste klinische Studien bei der AML zu diesen Wirkstoffen werden für das Jahr 2018 erwartet.

MDS

Prognose und Mutationsstatus

Demethylierende Substanzen wie Azacitidin und Decitabin stellen eine wesentliche Säule in der Therapie des MDS dar. Bemühungen in der Erforschung dieser Erkrankung zielen derzeit auf die Definition von Biomarkern, die eine Vorhersage des Ansprechens oder Versagens einer Therapie mit diesen Substanzen erlauben.

In einer Arbeit zur klonalen Evolution von MDS und CMML unter Azacitidin oder Decitabin untersuchten Montalban-Bravo und Kollegen ein Panel von 28 Genen bei 222 Patienten mittels Next-Generation-Sequencing hinsichtlich einer möglichen Assoziation mit dem Therapieansprechen [11]. Dabei waren Mutationen von ASXL1, RUNX1 und TP53 mit einer Allelfrequenz (VAF) von mindestens 0,31 mit einem geringeren Therapieansprechen assoziiert. Patienten mit ASXL1 und ohne TET2-Mutation wiesen eine besonders ungünstige Prognose auf. Von den Patienten, die eine CR erreichten, war der Nachweis von mehr als drei Mutationen sowie von TP53-Mutationen ebenfalls prognostisch ungünstig. Dagegen schienen insbesondere Patienten mit einer DNMT3A-Mutation bei einer VAF von mindestens 0,35 besonders von der Therapie zu profitieren.

Die hier präsentierten Daten unterscheiden sich von einer kürzlich publizierten Studie zum prognostischen Wert von TP53–Mutationen bei AML und MDS, bei der nach – allerdings zehntägiger – Therapie mit Decitabin kein prognostisch ungünstiger Wert der Mutation nachgewiesen werden konnte [12].

Fazit

  • Mutationen von ASXL1 (insbesondere ohne gleichzeitigen TET2-Mutationsnachweis), RUNX1 und TP53 scheinen ein schlechteres, DNMT3A-Mutationen ein besseres Ansprechen auf demethylierende Substanzen anzuzeigen.
  • Hinsichtlich des prognostischen Wertes von TP53-Mutationen in diesem Setting sind weitere Untersuchungen erforderlich.

Kombination aus Checkpointinhibitor und Azacitidin

Analog des oben dargestellten Konzeptes zur Hochregulation von PD-1 durch demethylierende Substanzen präsentierten Garcia-Manero und Mitarbeiter ein Update zu einer laufenden sechsarmigen Phase-II-Studie zur einfachen (Nivolumab, Anti-PD-1; Ipilimumab, Anti-CTLA4) oder doppelten (Nivolumab+Ipilimumab) Checkpointblockade bei Patienten mit vorheriger Therapie mit hypomethylierenden Substanzen oder der Kombinationstherapie mit Checkpointblockade und Azacitidin (75 mg/m2, Tag 1–5) bei therapienaiven Patienten [13]. Ergebnisse wurden unter anderem für die Kohorte der vorher unbehandelten Patienten mit einer Kombinationstherapie aus Nivolumab und Azacitidin präsentiert. Hier lagen die Ansprechraten (ORR) bei 80% und die CR-Rate bei 29%. Die Ansprechraten mit Nivolumab oder Ipilimumab in der Monotherapie bei Patienten nach Versagen einer hypomethylierenden Substanz waren hingegen substanziell geringer (ORR: 0% bzw. 30%). Eine Assoziation von PD-1-Expression im Knochenmark und Therapieansprechen ließ sich in dieser Studie nicht nachweisen.

Fazit

  • Mit einer Kombinationstherapie aus Nivolumab und Azacitidin lassen sich Ansprechraten (ORR) von 80% und CR-Raten von 29% bei therapienaiven MDS-Patienten erzielen.
  • Nach Versagen einer Therapie mit hypomethylierenden Substanzen sind Checkpointinhibitoren in der Monotherapie deutlich weniger effektiv.

“Gegenüber zahlreichen anderen Tumorentitäten scheint der Stellenwert der Checkpointblockade bei myeloischen Neoplasien geringer. In Kombination mit demethylierenden Substanzen könnte eine Subgruppe von Patienten dennoch profitieren.” Dr. med. Michael Kühn

Quellen

  1. Yen K et al. AG-221, a First-in-Class Therapy Targeting Acute Myeloid Leukemia Harboring Oncogenic IDH2 Mutations. Cancer Discov 2017; 7: 478–493.
  2. Stein EM et al. Enasidenib (AG-221) in mutant -IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia (R/R AML): Results of a phase 1 dose-escalation and expansion study.  Presented at Oral Presentation Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract S471.
  3. Fathi AT et al. Differentiation syndrome associated with enasidenib (AG-221), a selective inhibitor of mutant isocitrat dehydrogenase 2 (MIDH2). Presented at Poster Presentation Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract P215.
  4. Pratz K et al. Safety and efficacy of venetoclax  (VEN) in combination with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients (≥65 years) with acute myeloid leukemia (AML). Presented at Oral Presentation Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract S472.
  5. Wei AH et al. Updated safety and efficacy results of phase 1/2 study of venetoclax plus low-dose cytarabine in treatment-naive acute myeloid leukemia patients aged ≥65 years and unfit for standard induction therapy. Presented at Oral Presentation Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract S473.
  6. Schuh AC et al. Stable disease with hematologic improvement is clinically meaningful for older patients with acute myeloid leukemia (AML) treated with azacitidine. Presented at Poster Presentation Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract P208.
  7. Daver N et al. Phase Ib/II study of nivolumab in combination with azacytidine (AZA) in patients (pts) with relapsed acute myeloid leukemia (AML). Presented at Oral Presentation Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract S474.
  8. Yang H et al. Expression of PD-L1, PD-L2, PD-1 and CTLA4 in myelodysplastic syndromes is enhanced by treatment with hypomethylating agents. Leukemia 2014; 28: 1280–1288.
  9. Kuhn MW et al. Targeting Chromatin Regulators Inhibits Leukemogenic Gene Expression in NPM1 Mutant Leukemia. Cancer Discov 2016; 6: 11661–1181.
  10. Schmidt L et al. CEBPA-mutant acute myeloid leukemia is sensitive to small-molecule-mediated inhibition of the menin-MLL interaction.  Presented at Oral Presentation Acute myeloid leukemia - Biology, EHA 2017, Madrid, Abstract S134.
  11. Montalban-Bravo G et al. Impact of the mutational profile at the time of diagnosis in response outcomes in patients with myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukemia treated with hypomethylating agents. Presented at Oral Presentation  Myelodysplastic syndromes - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract S489.
  12. Welch JS et al. TP53 and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med 2016; 375: 2023-2036.
  13. Garcia-Manero G et al. An update of a phase II study of nivolumab (nivo) or ipilimumab (ipi) with azacitidin in pts with previously treated or untreated myelodysplastic syndromes (MDS). Presented at Oral Presentation  Myelodysplastic syndromes - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract S489.
  • Bildnachweis: „Felipe III statue and Casa de la Panaderia on Plaza Mayor in Madrid, Spain”: © andrii_lutsyk/Fotolia

Lymphome – die Therapie verändert sich

Prof. Dr. med. Kai Hübel, Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln

Bereits seit einigen Jahren stellen neue, zielgerichtete Substanzen bewährte Zytostatikaregime infrage oder bieten eine sinnvolle Ergänzung. Mit Spannung wurde erwartet, ob sich diese Entwicklung durch die auf der diesjährigen Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vorgestellten Daten fortsetzt und wie sich neue Therapieoptionen in die Behandlungsalgorithmen einfügen. Darüber hinaus wurden neue Daten zum Stellenwert der Positronenemissionstomografie (PET) bei Lymphomen präsentiert.

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

Bereits seit längerem wird versucht, die prinzipiell guten Ergebnisse mit R-CHOP (Rituximab+Cyclophosphamid+Doxorubicin+Vincristin+Prednisolon) in der Erstlinienbehandlung diffuser großzelliger B-Zell-Lymphome (DLBCL) zu verbessern, indem dieses Regime mit zielgerichteten Substanzen kombiniert wird oder einzelne Komponenten des R-CHOP-Regimes ausgetauscht werden. Leider waren die Ergebnisse zahlreicher bisheriger Studien enttäuschend, wie ein Blick auf den letzten Kongress der American Society of Hematology (ASH) bestätigt. Ein erneuter Vorstoß in diese Richtung wurde durch die Kombination von Polatuzumab Vedotin, einem konjugierten Antikörper gegen CD79b, mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (R-CHP) versucht [1]. Die sogenannte ROMULUS-Studie zeigte zuvor bereits erfolgversprechende Ergebnisse in der Kombination von Polatuzumab und CD20-Antikörpern [2]. In der jetzt vorgestellten Studie wurde die Kombination mit R‑CHP geprüft, wobei auf das Vincristin wegen der bekannten neuropathischen Nebenwirkungen verzichtet wurde. Vorgestellt wurde die Phase-II-Studie mit 45 Patienten. Hierbei handelte es sich zu 93% um Patienten über 60 Jahre, zu 78% hatten die Studienteilnehmer einen Wert von drei bis fünf auf dem internationalen prognostischen Index (IPI). Es wurden bis zu acht Zyklen appliziert. Die Dosierung von Polatuzumab betrug 1,8 mg/kg i.v. alle 21 Tage (Zyklus 1–2: zwei Gaben). Die Gesamtansprechrate lag bei 91%. Komplette Remissionen wurden bei 78% der Patienten beobachtet. Langzeitdaten liegen noch nicht vor. Wesentliche Nebenwirkung war eine Grad-3/4-Neutropenie bei 27% der Patienten. Schwerwiegende Polyneuropathien wurden nicht gesehen. Insgesamt sind dies also vielversprechende Ergebnisse, die Überlebensdaten müssen aber noch abgewartet werden. Eine Phase-III-Studie, in der das Regime gegen R-CHOP getestet werden soll, ist bereits in Planung.

Viele deutsche Zentren haben an der sogenannten SADAL-Studie teilgenommen, einer Phase-IIB-Studie zum Einsatz des oralen Exportin-1-Inhibitors Selinexor beim mehrfach rezidivierten DLBCL [3]. Gerade in den späteren Therapielinien sind neue Therapieoptionen dringend gefordert. In dieser Studie wurden zwei verschiedene Dosierungen von Selinexor (60 mg und 100 mg) bei insgesamt 63 Patienten mit im Median drei Vortherapien in der Monotherapie geprüft. Die Ansprechraten lagen bei beiden Dosierung bei etwa 30%, wobei die Ansprechraten bei Non-GCB-Lymphomen vom Trend her etwas höher lagen. Etwa 10% der Patienten erreichten eine komplette Remission. Das mediane Therapieansprechen betrug sieben Monate, das mediane Gesamtüberleben acht Monate. Wichtige Nebenwirkungen von Grad 3/4 waren die Thrombozytopenie (39%), gefolgt von Fatigue (18%), Neutropenie (18%) und Anämie (13%). Damit sind die Ergebnisse durchaus vergleichbar mit Ergebnissen, die mit Chemotherapien in dieser schwierigen Situation erreicht werden können. Ein direkter Vergleich steht aber noch aus.

In der L-MIND-Studie wird MOR208, ein CD19-Antikörper, mit Lenalidomid kombiniert [4]. Die Kombination beider Substanzen zeigt präklinisch eine hohe Synergie. Dies wird jetzt im Rahmen einer Phase-II-Studie geprüft. Insgesamt 31 Patienten mit maximal drei Vortherapien wurden bisher eingeschlossen. Das mediane Alter lag bei 74 Jahren, 45% der Patienten hatten mehr als zwei Vortherapien. Die Dosierung von MOR208 betrug 12 mg/kg i.v. Lenalidomid wurde mit 25 mg an Tag 1 bis 21 gegeben, gefolgt von einer Woche Pause. Bei Ansprechen konnte sich nach maximal zwölf Zyklen eine MOR208-Erhaltungstherapie anschließen. Bezüglich des Ansprechens waren 26 Patienten auswertbar. Die Gesamtansprechrate betrug 58%, davon waren 27% komplette Remissionen. Häufigste Grad-3/4-Nebenwirkung war die Neutropenie (26%), gefolgt von Infektionen (10%). Somit zeigt diese Kombination vielversprechende Ergebnisse mit einer guten Verträglichkeit bei einem problematischen Patientenkollektiv. Der Studieneinschluss wird fortgesetzt.

Die sogenannte CAR-T-Zelltherapie, also die autologe Reinfusion entsprechend modifizierter T-Zellen, erfährt derzeit eine große Aufmerksamkeit insbesondere bei aggressiven Lymphomen und akuten lymphatischen Leukämien. Auf dem EHA-Kongress wurde als „Late Breaking Abstract“ die Interimsanalyse einer Phase-II-Studie mit Zielstruktur CD19 (CTL019-Studie) bei rezidivierten DLBCL vorgestellt [5]. Die insgesamt 141 Patienten aus 27 Zentren wiesen als Voraussetzung für die Teilnahme an dieser Studie mindestens zwei Vortherapien auf. Die mediane Zeit zwischen Reinfusion und Datenschnitt betrug 3,7 Monate. Das mediane Alter lag bei 56 Jahren. Die Patienten hatten im Median drei Vortherapien. Von 51 auswertbaren Patienten erreichten 43% eine komplette Remission, die Gesamtansprechrate betrug 59%. Überlebensdaten liegen noch nicht vor. 57% der Patienten reagierten mit einem Zytokin-Release-Syndrom, davon 26% mit Schweregrad 3/4. Neurologische Nebenwirkungen (Grad 3/4) wurden bei 13% der Patienten beobachtet, Zytopenien > 28 Tage bei 21% der Patienten. Todesfälle aufgrund von Nebenwirkungen traten nicht auf. Damit zeigt diese Studie eine gute Ansprechrate auf CAR-T-Zellen bei intensiv vorbehandelten Patienten. Das Verfahren hat klare Nebenwirkungen, diese sind nach Aussage der Autoren aber beherrschbar.

Fazit

  • Sowohl in der Erstlinie als auch im Rezidiv der DLBCL kristallisieren sich neue Behandlungsoptionen heraus.
  • Dabei fehlen noch Langzeitdaten, um Effektivität und Toxizität abschließend beurteilen zu können.

„Mit der CAR-T-Zelltherapie könnte zukünftig ein vielversprechendes Verfahren zur Verfügung stehen, um insbesondere Patienten, die für eine herkömmliche autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind, eine effektive Therapie anzubieten.“ Prof. Dr. med. Kai Hübel

Follikuläres Lymphom

Bei den indolenten Lymphomen, insbesondere bei den follikulären Lymphomen (FL), stand der Stellenwert neuer Substanzen mit und ohne Chemotherapie im Vordergrund der Präsentationen. Gleich drei Subgruppenanalysen der GALLIUM-Studie wurden als Vortrag präsentiert. Zur Erinnerung: In der GALLIUM-Studie, die erstmals auf dem ASH-Kongress präsentiert wurde, wurde Obinutuzumab+Chemotherapie (G-Chemo) randomisiert mit Rituximab+Chemotherapie (R-Chemo) verglichen [6]. Die Wahl des Chemotherapieregimes oblag dem Zentrum (CHOP, CVP [Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon] oder Bendamustin). Es zeigte sich ein signifikanter Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) für G-Chemo, allerdings fanden sich hier insgesamt auch mehr Nebenwirkungen. Spannend ist allerdings ein genauer Blick auf die Nebenwirkungen: In den Armen, in denen Bendamustin gegeben wurde, war die Rate an Infektionen und an Sekundärneoplasien unabhängig vom Antikörper signifikant höher als in den CHOP- oder CVP-Armen [7]. Diese Beobachtung überrascht insofern, als dass sie in anderen Studien bisher nicht festgestellt wurde und Bendamustin als besser tolerabel galt als beispielsweise CHOP. Die meisten dieser Infektionen traten auch erst während der Erhaltung und nicht unter Induktion auf. Über die Ursache kann derzeit nur spekuliert werden. Beispielsweise könnte die erhöhte T-Zellsuppression unter Bendamustin eine Rolle spielen. Weitere Untersuchungen bleiben abzuwarten. Es muss aber einschränkend gesagt werden, dass die Studie nicht darauf ausgelegt war, Unterschiede zwischen den Chemotherapiearmen zu detektieren.

In einer weiteren Subgruppenanalyse wurde der Stellenwert der PET-Untersuchung im Vergleich zur konventionellen Untersuchung mittels Computertomografie (CT) analysiert [8]. Im Rahmen einer frühen Anpassung wurde die PET zu Studienbeginn und am Ende der Induktion eingeführt. Es zeigte sich, dass zum zweiten Zeitpunkt die durch PET ermittelte Gesamtansprechrate mit der CT-ermittelten vergleichbar war. Allerdings war die Rate der durch PET detektierten kompletten Remission 2,5‑fach höher als die im CT detektierten. Patienten mit einer kompletten Remission in der PET hatten ein signifikant besseres progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben als Patienten ohne komplette Remission, wie die folgende Abbildung veranschaulicht:

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben in Abhängigkeit von PET-detektierten kompletten Remissionen (modifiziert nach [8])

Somit besitzt die PET am Ende der Induktion einen Stellenwert bezüglich der Prognoseabschätzung.

In einer dritten Subgruppenanalyse wurde die Lebensqualität der Patienten in den einzelnen Armen untersucht [9]. Anhand standardisierter Fragebögen beurteilten die Patienten zu definierten Zeitpunkten ihre Lebensqualität, zum Beispiel funktionelles und körperliches Wohlbefinden oder krankheits- oder therapiebedingte Symptome. Die Rücklaufquote der Fragebögen war mit über 90% zu allen Zeitpunkten erstaunlich hoch. Insgesamt wies die Lebensqualität zwischen den Rituximabarmen und den Obinutuzumabarmen keine Unterschiede auf und verbesserte sich auch während der Therapie in vergleichbarer Weise. Die Lebensqualität wird also nicht durch Unterschiede in der Rate an Nebenwirkungen zwischen den einzelnen Armen beeinflusst.

Auch in der Rezidivsituation beim FL wurden interessante klinische Studien auf dem EHA vorgestellt. Die Kombination aus Lenalidomid und Rituximab zeigt ja bereits in der Erstlinie eine hohe Aktivität [10]. In der MAGNIFY-Studie wird diese Kombination beim rezidivierten FL als Induktionstherapie eingesetzt. Die Erhaltungstherapie erfolgt dann randomisiert mit Rituximab versus Lenalidomid [11]. Vorgestellt wurden jetzt erste Daten aus der Induktionsphase von insgesamt 128 Patienten. 35% der Patienten hatten bereits mehr als zwei Vortherapien, 97% waren mit Rituximab vortherapiert, 33% galten als Rituximab-refraktär. Die folgende Tabelle zeigt die Ansprechraten:

Tab. 1: Ansprechen auf eine Kombination von Rituximab und Lenalidomid als Induktionstherapie bei Patienten mit rezidiviertem follikulären Lymphom in Abhängigkeit davon, ob die Patienten Rituximab-refraktär waren (modifiziert nach [11])

Diese Zahlen belegen die hohe Effektivität der Kombination auch in der Rezidivsituation bei intensiv vorbehandelten Patienten. Hauptsächliche Grad-3/4-Nebenwirkung war die Neutropenie mit 29%.

In einer Phase-Ib-Rezidivstudie wurde die Kombination von CC-122 und dem CD20-Antikörper Obinutuzumab geprüft [12]. CC-122 ist ein Cereblonmodulator, der die Immunantwort von T- und natürlichen Killerzellen beeinflusst und somit in das Microenvironment des Lymphoms eingreift. In dem Vortrag wurden Daten zu rezidivierten FL und rezidivierten DLBCL vorgestellt. Für beide Indikationen gibt es bereits gute präklinische Daten mit der Kombination. In der präsentierten Studie wurde Obinutuzumab in der Standarddosierung eingesetzt, während bei CC-122 eine Dosissteigerung gewählt wurde. Die mediane Anzahl an Vortherapien lag bei vier. Insgesamt konnten bisher 16 Patienten mit FL und 18 Patienten mit DLBCL ausgewertet werden. Bei den FL lag die Ansprechrate mit 75% (komplette Remission: 38%) höher als bei den DLBCL (Gesamtansprechen: 44%, komplette Remissionen: 17%). Wesentliche Nebenwirkung von Grad 3/4 war die Neutropenie mit 50%, gefolgt von der Thrombozytopenie mit 21%. Nach Aussagen der Autoren waren die Nebenwirkungen gut beherrschbar. Somit zeigt diese Kombination insbesondere bei weit vorbehandelten Patienten mit FL eine gute Effektivität.

Erwähnenswert sind noch zwei Studien mit Hemmern der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K). In dieser Substanzgruppe besitzt bisher nur Idelalisib eine Zulassung. Es ist gut wirksam, weist aber auch klare und nicht unerhebliche Nebenwirkungen auf. Dazu gehören unter anderem Diarrhöen oder opportunistische Infektionen. Auf dem EHA vorgestellt wurden Phase-II-Daten zu Copanlisib [13] und zu Duvelisib [14]. Beide Substanzen weisen ein breiteres Wirkungsspektrum gegenüber der PI3K als Idelalisib auf, da sie gegen mehrere Isoformen wirken. Copanlisib wird i.v. appliziert. Bei 104 Patienten (mediane Anzahl an Vortherapien: drei) zeigte sich bei 91% eine Abnahme der Lymphomgröße. Das Gesamtansprechen lag bei 58,7%, davon waren 14,4% komplette Remissionen. Das mediane PFS lag bei 11,2 Monaten. In die Duvelisib-Studie wurden nur Patienten eingeschlossen, die doppelt refraktär waren gegen Rituximab und Chemotherapie. Bei 83 Patienten mit FL lag das Gesamtansprechen bei 43% (keine kompletten Remissionen). Das mediane PFS lag bei 8,3 Monaten. Beide Substanzen zeigten ein annehmbares Sicherheitsprofil. Opportunistische Infekte traten kaum auf.

Fazit

  • Auch bei den FL zeichnen sich gute Behandlungsalternativen zu den aktuellen Therapieoptionen ab.
  • Duvelisib und Copanlisib könnten Alternativen zu Idelalisib darstellen – vorausgesetzt, Langzeitdaten bestätigen die bisherigen Ergebnisse.
  • Die Kombination aus Lenalidomid und Rituximab beweist auch im Rezidiv eine hohe Aktivität.
  • Die PET gewinnt beim FL zunehmend an Aussagekraft.

„Während die PET bei den aggressiven Lymphomen bereits fester Bestandteil klinischer Studien ist, sollte sie basierend auf den besprochenen Ergebnissen auch bei indolenten Lymphomen eingeführt werden, um die prognostische Bedeutung weiter zu erhärten.“ Prof. Dr. med. Kai Hübel

Mantelzelllymphom

Im Rahmen des EHA-Kongresses wurde die finale Auswertung der LyMa-Studie der LYSA- und GOELAMS-Studiengruppen vorgestellt [15]. In dieser Studie wurde der Stellenwert einer Rituximaberhaltungstherapie nach Hochdosistherapie beim Mantelzelllymphom untersucht. Eine solche Erhaltungstherapie ist bereits Standard bei älteren Patienten ohne Hochdosistherapie. In der präsentierten Studie erhielten 299 Patienten mit der Erstdiagnose Mantelzelllymphom zunächst eine Induktion mit vier Zyklen R-DHAP (Rituximab+Dexamethason+Hochdosiscytarabin+Cisplatin). Bei nicht ausreichendem Ansprechen konnten bis zu vier Zyklen R-CHOP folgen. Das Ganze war gefolgt von einer Hochdosistherapie. Daran schloss sich eine Randomisation in eine dreijährige Rituximaberhaltungstherapie (Dosierung 375 mg/m2 alle zwei Monate) oder eine Beobachtung an. Das Ansprechen ist der folgenden Tabelle zu entnehmen:

Tab. 2: Ansprechen auf eine Rituximaberhaltungstherapie bei Patienten mit Mantelzelllymphom nach Hochdosischemotherapie (modifiziert nach [15])

Fazit

  • Aufgrund dieser klaren Ergebnisse gilt die dreijährige Rituximaberhaltungstherapie nach Hochdosis in der Erstlinie jetzt als Standard.
  • Weiterhin wird eine zweijährige Erhaltungstherapie bei Patienten ohne Hochdosistherapie durchgeführt.

„Diese Studie gehört sicher zu den wichtigsten der präsentierten Arbeiten, da sie unmittelbar Änderungen in den Leitlinien (Onkopedia, ESMO) bewirkt hat.“ Prof. Dr. med. Kai Hübel

Hodgkin-Lymphom

Abschließend seien zwei wegweisende Arbeiten zum Hodgkin-Lymphom erwähnt, die von der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe vorgestellt wurden. Zunächst wurde in einer multizentrischen Phase-II-Studie der Stellenwert des PD1-Antikörpers Nivolumab nach Versagen der Hochdosistherapie untersucht [16]. Dabei wurden drei Kohorten unterschieden: Kohorte A waren Brentuximab-Vedotin-naive Patienten (n = 63), Kohorte B erhielt Brentuximab nach der Hochdosistherapie (n = 80), und Kohorte C erhielt Brentuximab vor oder nach der Hochdosistherapie (n = 100). Dabei waren die Ansprechraten in den einzelnen Kohorten ähnlich. Die Gesamtansprechrate lag bei 70%, die Rate kompletter Remissionen bei 16% (Kohorte A: 29%). Die mediane Dauer des Ansprechens lag bei bis zu 20 Monaten und das mediane PFS betrug 15 Monate. Dabei zeigte die Kurve zum PFS bisher kein Plateau, sodass von einer Heilung bis jetzt nicht auszugehen ist. Die Substanz war sehr gut verträglich. Die Ergebnisse der Kohorte B mündeten in der Zulassung von Nivolumab in der entsprechenden Situation.

Die zweite Arbeit, die hier besprochen werden soll, wurde als eines der besten Abstracts im „Presidential Symposium“ vorgestellt. Es handelt sich um die Endauswertung der HD18-Studie, die den Stellenwert einer Interim-PET beim fortgeschrittenen Hodgkin-Lymphom untersucht [17]. Über 2.100 Patienten wurden in diese Studie eingeschlossen und zunächst mit zwei Zyklen eBEACOPP (Bleomycin+ Etoposid+Doxorubicin+Cyclophosphamid+Vincristin+Procarbazin+Prednisolon) behandelt. War die anschließende PET negativ (n = 1.005), erfolgte eine Randomisierung in weitere vier bis sechs Zyklen eBEACOPP (Standardarm) versus weitere zwei Zyklen eBEACOPP (experimenteller Arm). Dabei zeigte sich, dass das PFS nach fünf Jahren mit circa 90% vergleichbar war, die Nebenwirkungen (insbesondere schwere Infektionen und Organtoxizitäten) aber im experimentellen Arm deutlich seltener auftraten. Dies übertrug sich direkt auf ein signifikant besseres Gesamtüberleben im experimentellen Arm.

Fazit

  • Nivolumab ist jetzt zugelassen bei Patienten nach Versagen der Hochdosistherapie und einer nachfolgenden Brentuximabtherapie.
  • Patienten mit fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom erhalten bei PET-Negativität nach zwei Zyklen insgesamt nur vier Zyklen eBEACOPP.

Quellen

  1. Tilly H et al. POLA-R-CHP: polatuzumab vedotin combined with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, prednisone for patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma. Presented at Oral Presentations: Aggressive Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S106.
  2. Morschhauser F et al. Updated Results of a Phase II Randomized Study (ROMULUS) of Polatuzumab Vedotin or Pinatuzumab Vedotin Plus Rituximab in Patients with Relapsed/Refractory Non-Hodgkin Lymphoma. Blood 2014; 124: 4457–4457.
  3. Maerevoet M et al. Single agent oral selinexor exhibits durable responses in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) of both GCB and non-GCB subtypes: the phase 2b SADAL study. Presented at Oral Presentations: Aggressive Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S469.
  4. Maddocks K et al. L-MIND: MOR208 combined with lenalidomide (LEN) in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R-R DLBCL) - a single-arm phase II study. Presented at Oral Presentations: Aggressive Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S470.
  5. Schuster SJ et al. Global pivotal phase 2 trial of the CD19-targeted therapy CTL019 in adult patients with relapsed or refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) an interim analysis. Presented at Oral Presentations: Aggressive Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract LB2604.
  6. Marcus RE et al. Obinutuzumab-Based Induction and Maintenance Prolongs Progression-Free Survival (PFS) in Patients with Previously Untreated Follicular Lymphoma: Primary Results of the Randomized Phase 3 GALLIUM Study. Presented at General Sessions: Plenary Scientific Session, ASH 2016, San Diego, abstract 6.
  7. Hiddemann W et al. Immunochemotherapy with obinutuzumab or rituximab in previously untreated follicular lymphoma (FL) in the randomized phase III GALLIUM study: analysis by chemotherapy regimen. Presented at Oral Presentations: Indolent Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S775.
  8. Trotman J et al. Comparison of contrast-enhanced CT-based response with PET assessment after first-line therapy for follicular lymphoma in the phase III GALLIUM study. Presented at Oral Presentations: Indolent Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S774.
  9. Davies A et al. Health-related quality of life results from the phase III GALLIUM study of obinutuzumab-based and rituximab-based therapy in patients with previously untreated advanced indolent non-hodgkin lymphoma. Presented at Oral Presentations: Quality of life, palliative care, ethics and health economics, EHA 2017, Madrid, abstract S502.
  10. Fowler NH et al. Safety and activity of lenalidomide and rituximab in untreated indolent lymphoma: an open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology 2014; 15: 13111318.
  11. Burke JM et al. Phase IIIb randomized study of lenalidomide plus rituximab (R2) followed by lenalidomide vs. rituximab maintenance in patients with relapsed/refractory NHL: analysis of follicular lymphoma patients. Presented at Poster Presentations: Indolent Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract P634.
  12. Michot J-M et al. CC-122 in combination with obinutuzumab (GA101): phase Ib study in relapsed or refractory patients with diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, or marginal zone lymphoma. Presented at Oral Presentations: Aggressive Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S467.
  13. Zinzani PL et al. Efficacy and safety of copanlisib in patients with relapsed/refractory follicular lymphoma: a subset analysis of the CHRONOS-1 study. Presented at Oral Presentations: Indolent Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S776.
  14. Zinzani PL et al. DYNAMO: a phase 2 study demonstrating the clinical activity of duvelisib in patients with double-refractory follicular lymphoma. Presented at Oral Presentations: Indolent Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S777.
  15. Gouill SL et al. Rituximab maintenance after autologous stem cell transplantation prolongs survival in younger patients with mantle cell lymphoma: final results of the LYMA trial of the LYSA/GOELAMS group. Presented at Oral Presentations: Aggressive Non-Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S105.
  16. Engert A et al. Nivolumab for relapsed/refractory classical hodgkin lymphoma after autologous transplant: full results after extended follow-up of the multicohort multicenter phase 2 CHECKMATE 205 trial. Presented at Oral Presentations: Hodgkin lymphoma - Clinical, EHA 2017, Madrid, abstract S412.
  17. Borchmann P et al. Treatment reduction in patients with advanced-stage hodgkin lymphoma and negative interim PET: final results of the international, randomized phase 3 trial HD18 by the German hodgkin study group. Presented at Oral Presentations: Presidential Symposium, EHA 2017, Madrid, abstract S150.
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