ASH 2013

7. bis 10. Dezember, New Orleans

Schlüsselwörter: Adriamycin, Afuresertib, alkylierende Substanzen, Arry-520, ASH, Azacitidin, Bortezomib, Brentuximab-Vedotin, Bruton-Tyrosinkinase, BTK, Chlorambucil, CLL, Cohesin-Mutationen, CXCR4-Antagonisten, Cyclophosphamid, Cytarabin, Decitabin, Deletion 5q, Dexa-BEAM, Dexamethason, Elotuzumab, Filanesib, Fludarabin, Hodgkin-Lymphom, Hypomethylierende Substanzen, Idelalisib, Immunmodulatoren, Indatuximab, Ixazomib, JAK/STAT, Lenalidomid, LGH447, Maligne Lymphome, Mantelzell-Lymphom, MDS, Melphalan, Milz-Tyrosinkinase, MM, MOR202, Multiples Myelom, Myelodysplastische Syndrome, New Orleans, NFκB, NHL, Non Hodgkin-Lymphom, Obinutuzumab, Ofatumumab, Panobinostat, PI3K, Pomalidomid, Prednison, Proteasominhibitoren, Ravtansin, R-CHOP, R-DHAP, R-ICE, Rituximab, RNA-Helicase, Rocilinostat , SAR650984, Stammzelltransplantation, Thalidomid, Veliparib, Vincristin, Vorinostat

Diesen Kongressbericht als PDF herunterladen

Liebe Kolleginnen und Kollegen,

vom 7. bis 10. Dezember fand in New Orleans der diesjährige Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) statt. Wie jedes Jahr bot die Veranstaltung wieder eine Vielzahl an Gelegenheiten, mit Kollegen aus aller Welt Erfahrungen und Neuigkeiten auszutauschen und neue Kontakte zu knüpfen. Mit zahlreichen Beiträgen zur Grundlagenforschung und zu klinischen Entwicklungen präsentierten die Experten einen umfassenden Überblick über den aktuellen Wissensstand zu allen Themen der Hämatologie.

Mit der Auswahl der hier dargestellten Zusammenfassungen des ASH-Kongresses möchten wir Ihnen die wichtigsten aktuellen Studienergebnisse und neuen Erkenntnisse zu den Themen "multiples Myelom", "myelodysplastische Syndrome" und "Lymphome" vorstellen und die Auswirkungen dieser Daten auf unsere tägliche Arbeit aufzeigen.

Wir hoffen, dass Ihnen unsere Berichte interessante neue Impulse für Ihre klinische Praxis geben und freuen uns, wenn Sie auch zukünftig auf hematooncology vorbeischauen.

Mit kollegialen Grüßen

Dr. med. Maike Nickelsen, Asklepios Klinik St. Georg, Hamburg

Dr. med. Marc-Steffen Raab, Universitätsklinikum Heidelberg

Dr. med. Thomas Schroeder, Universitätsklinikum Düsseldorf

Neue Behandlungsmöglichkeiten des multiplen Myeloms

Dr. med. Marc-Steffen Raab, Universitätsklinikum Heidelberg

Die Therapie des multiplen Myeloms (MM) hat sich in den letzten 10 Jahren entscheidend verbessert. Mittlerweile ist bekannt, dass dem MM meist Vorläuferstadien vorausgehen, die als „monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz“ (MGUS) und als „Smoldering Myeloma“ (SMM) bezeichnet werden. Eine Reihe prospektiver Studien zielt darauf ab, neue Therapiestrategien für diese „early Myeloma“ zu entwickeln [1]. Während für jüngere Patienten die Stammzelltransplantation eine wichtige Therapieoption ist, stehen für die meist älteren Patienten inzwischen – neben den herkömmlichen alkylierenden Substanzen – zahlreiche neue Substanzen wie Proteasominhibitoren und immunmodulierende Medikamente zur Verfügung, die die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten bei guter Verträglichkeit verbessert haben. Diese neuen Substanzen können sich auch zum langfristigen Einsatz nach Stammzelltransplantation (SZT) eignen [2, 3].

Immunmodulatorische Substanzen (IMiDs) mit und ohne autologe SZT in der Primärtherapie

Zusammen mit den neuen Medikamenten hat die Hochdosistherapie gefolgt von autologer SZT das Überleben von Patienten mit MM signifikant verlängert. Durch eine verbesserte Supportivtherapie konnte dieses Therapieverfahren in den letzten Jahren auch vermehrt älteren Patienten angeboten werden. In einer Analyse von 11.430 autolog transplantierten Patienten erzielten ältere Patienten > 70 Jahre ein ähnliches progressionsfreies Überleben wie jüngere Patienten – bei vergleichbarer Toxizität, wobei eine sorgfältige Patientenselektion in dieser Patientengruppe essentiell erscheint [4]. Jedoch treten neue Medikamente, insbesondere aus der Gruppe der IMiDs sowie der Proteasomeninhibitoren, zunehmend in Konkurrenz zu transplantationsbasierten Strategien.

Als eines der Highlights des diesjährigen ASH präsentierten Facon et al. erste Daten einer großen Phase-III-Studie (MM-020/IFM0701) zum Vergleich Melphalan/Prednison/Thalidomid (MPT) vs. Lenalidomid/Dexamethason (Rd) kontinuierlich bis zur Progression vs. Lenalidomid/Dexamethason (Rd) für 18 28-Tage-Zyklen in der Primärtherapie neu-diagnostizierter, nicht-transplantationsfähiger Patienten [5]. Insgesamt wurde 1.623 Patienten randomisiert, 35 % waren >= 75 Jahre alt, 41 % hatten ein Hochrisikoprofil nach dem International Scoring System (ISS). Bereits in der Interimsanalyse zeigte sich eine deutliche Überlegenheit der kontinuierlichen Gabe von Rd gegenüber 12 Zyklen MPT sowohl hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS, Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 28 %) als auch des Gesamtüberlebens (OS, Risikoreduktion um 22 %). Ebenso fanden sich eine verbesserte Ansprechrate sowie weniger Neutropenien, Polyneuropathien und hämatologische Sekundärneoplasien.

Der Stellenwert von Alkylantien in einer Lenalidomid-basierten Primärtherapie nicht-transplantabler Patienten untersuchten Palumbo et al. in einer Phase-III-Studie [6]. Hier zeigte die Kombination von Lenalidomid/Prednison mit Melphalan (MPR) bzw. Cyclophosphamid (CPR) keinen Vorteil hinsichtlich PFS oder OS im Vergleich zu einer Alkylantien-freien Therapie mit Rd – bei jedoch vermehrter Hämatotoxizität.

Der Frage, ob Lenalidomid möglicherweise die autologe SZT in der Primärtherapie obsolet machen könnte, stellte sich die gleiche Studiengruppe in einer Phase-III-Studie, welche nach Rd-Induktion die SZT gegen eine Konsolidierung mit Cyclophosphamid + Rd (CRd) randomisierte [7]. Auch wenn sich in der bisherigen Nachbeobachtungszeit kein Unterschied im OS abzeichnete, so zeigte sich doch ein signifikant längeres PFS in der Transplantationsgruppe (3-Jahres-PFS 60 % vs. 38 %).

Zusammenfassend liegen somit ausgezeichnete Daten für die Lenalidomid-basierte Primärtherapie bei nicht-transplantablen Patienten vor, sodass sich hier neben der autologen SZT, die jüngeren und gesundheitlich stabilen älteren Patienten vorbehalten ist, ein neuer Standard etabliert.

Proteasominhibitoren in der Primärtherapie

In der Primärtherapie transplantabler Patienten stellt Bortezomib weiterhin einen essentiellen Therapiebestandteil dar. Follow-Up-Daten der HOVON-65/GMMG-HD4-Studie, die eine Induktion mit Bortezomib/Adriamycin/Dexamethason (PAD) gefolgt von SZT und Bortezomib-Erhaltung mit einer Induktion bestehend aus Vincristin/Adriamycin/Dexamethason (VAD) gefolgt von SZT und Thalidomid-Erhaltung verglich, zeigten eine höhere Rate kompletter Remissionen sowie ein signifikant verlängertes PFS und OS im Bortezomib-Arm [8]. Dieser Effekt war bei Patienten mit initialer Niereninsuffizienz besonders ausgeprägt.

In der Gruppe nicht-transplantabler Patienten > 75 Jahre wurden Daten zum Vergleich Bortezomib/Prednison (VP) vs. Cyclophosphamid + VP bzw. Melphalan + VP präsentiert [9]. Hier konnten die Autoren keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich PFS und OS zwischen den verschiedenen Regimen feststellen, allerdings wurden bei den Melphalan-behandelten Patienten eine erhöhte Toxizität und häufigere Therapieunterbrechungen beobachtet.

Der irreversible Proteasominhibitor Carfilzomib wurde in zwei Phase-II-Studien in der Kombination mit Cyclophosphamid/Dexamethason (CCd) [10] bzw. Lenalidomid/Dexamethason (CRd) [11] untersucht. In beiden Studien zeigte sich ein rasches und tiefes Ansprechen mit Erreichen einer mindestens partiellen Remission nach vier Zyklen in 92 % (CCd) bzw. 97 % (CRd) (Abb. 1) bei guter Verträglichkeit, insbesondere ohne Polyneuropathien >= Grad 3.

Abb. 1: Ansprechen und mittlere M-Protein-Konzentration bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (modifiziert nach [11]).

Phase-I/II-Daten zu Ixazomib, einem oralen Proteasominhibitor, konnten in Kombination mit Lenalidomid/Dexamethason ein gutes Ansprechen zeigen mit einer mindestens partiellen Remission in 93 % der evaluierbaren Patienten – bei adäquater Verträglichkeit [12].

Erhaltungstherapie

Die Durchführung einer Erhaltungstherapie nach autologer SZT kann einen signifikanten Überlebensvorteil bedeuten. Zur Lenalidomid-Erhaltungstherapie wurden zum einen Follow-Up-Daten der IFM2005-02-Studie präsentiert, welche zwischen einer Erhaltung mit Lenalidomid vs. Placebo randomisierte [13]. Hier zeigte sich zwar ein signifikant längeres PFS im Lenalidomid-Arm, welches jedoch aufgrund eines deutlichen kürzeren zweiten PFS (d. h. PFS nach erstem Rezidiv) keinen Gesamtüberlebensvorteil zur Folge hatte. Auch wurden gehäuft Sekundärneoplasien beobachtet. Darüber hinaus wurde eine Metaanalyse verschiedener randomisierter, Placebo-kontrollierter Studien zur Lenalidomid-Erhaltung vorgestellt, in der neben einer deutlichen Verbesserung des PFS auch ein längeres OS durch die Lenalidomid-Erhaltungstherapie gezeigt wurde (Abb. 2) [14].

Abb. 2: Metaanalyse Placebo-kontrollierter Studien zu progressionsfreiem Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) bei Lenalidomid-Erhaltungstherapie (modifiziert nach [14]).

Ebenfall untersucht wurde in einer Phase-II-Studie eine Erhaltungstherapie mit Ixazomib plus Lenalidomid [15]. Dabei zeichnete sich eine adäquate Verträglichkeit der Kombinationsbehandlung ab.

Fazit

Bei nicht-transplantablen Patienten zeigt Lenalidomid/Dexamethason (Rd) als kontinuierliche Gabe bis zur Progression eine größere Wirksamkeit als Melphalan/Prednison/Thalidomid (MPT) und könnte sich somit auch in Europa als neuer Standard in dieser Patientenkohorte darstellen.
Carfilzomib kann im Rahmen einer Kombinationstherapie rasche und tiefe Remissionen erzielen – bei sehr guter Verträglichkeit.
Eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach autologer Transplantation verlängert das PFS. Daten zum OS sind bisher nicht eindeutig.

„Lenalidomid und Dexamethason könnte sich somit auch in Europa in der Erstlinientherapie etablieren.“ Dr. Marc-Steffen Raab

Neue Ansätze jenseits der Erstlinientherapie

Nachdem sich in den letzten Jahren die vormals „Neuen Substanzen“ Bortezomib und Lenalidomid endgültig in der Erstlinientherapie etabliert haben, ist es für die Therapie des rezidivierten Patienten sehr erfreulich, dass nun weitere Medikamente den Schritt in den klinischen Alltag oder zumindest in fortgeschrittene klinische Studien geschafft haben.

Medikamente mit bereits erfolgter oder bevorstehender Zulassung

In der zweiten Generation ihrer jeweiligen Substanzklasse wurden in den letzten Monaten der Proteasominhibitor Carfilzomib (USA) und der Immunmodulator Pomalidomid (USA und Europa) zur Therapie des mit Bortezomib und Lenalidomid vorbehandelten Myeloms zugelassen. Aus der insbesondere für Europa zulassungsrelevanten MM-003-Studie, die Pomalidomid/Dexamethason mit hochdosiertem Dexamethason bei meist doppelt refraktären Patienten untersuchte, wurden finale Daten vorgestellt. Das verlängerte Gesamtüberleben mit Pomalidomid bestätigte sich sowohl in der Gruppe der Standardrisikopatienten als auch in der mit zytogenetischem Hochrisiko (Hochrisiko: 10 vs. 5 Monate; Standardrisiko: 14 vs. 10 Monate). Die Nebenwirkungen unter Pomalidomid waren vergleichbar mit den Erfahrungen, die bereits von Therapien mit Lenalidomid bekannt sind [16].

In einer weiteren Studie wurde die Kombination aus Pomalidomid und Dexamethason zusammen mit Carfilzomib bei intensiv vorbehandelten Patienten untersucht. Interessanterweise konnten alle drei Substanzen in der etablierten Dosierung kombiniert werden (Carfilzomib 20/27 mg/m², Pomalidomid 4 mg, Dexamethason 40 mg). Bei im Median mit 6 (2–15) Therapielinien vorbehandelten Patienten konnte ein mindestens minimales Ansprechen (MR) in 81 % und eine mindestens partielle Remission in 64 % der Fälle erreicht werden – bei einem medianen Gesamtüberleben von 16 Monaten [17].

Neue vielversprechende Substanzen in klinischer Entwicklung

Eine mit vielversprechenden neuen Ansätzen gut gefüllte Pipeline ist auch weiterhin essentiell für unsere Patienten mit multiplem Myelom. Unter den sogenannten kleinen Molekülen („small molecules“) ist hier sicher der Kinesin-Inhibitor Filanesib (Arry-520) erwähnenswert, der sowohl allein [18] als auch in Kombination mit Bortezomib [19] oder Carfilzomib [20] bei sehr intensiv vorbehandelten Patienten (6 bzw. 4 Therapielinien) beachtliche Ansprechraten von bis zu 58 % mit mindestens einer MR erreichte. An Nebenwirkungen fiel bisher eine Hämatotoxizität auf, die eine prophylaktische G-CSF-Gabe erforderte.

Der orale HDAC-Inhibitor Panobinostat hingegen hat offenbar seine Feuerprobe in einer großen randomisierten Zulassungsstudie in Kombination mit Bortezomib bestanden, soweit dies aus einer Pressemitteilung der Herstellerfirma hervorgeht. Die eigentlichen Daten zu dieser Studie sind jedoch wohl erst im Laufe des Jahres 2014 zu erwarten. Ergebnisse zu der Kombination von Panobinostat und Carfilzomib bei Patienten mit im Median 3 Vortherapielinien, inklusive Bortezomib und Lenalidomid, weisen jedoch auf eine vielversprechende Option mit einem Gesamtansprechen von 64 % hin [21].

Eine völlig neue Gruppe von Therapeutika für die Therapie des multiplen Myeloms stellen die monoklonalen Antikörper dar. Während von den Zulassungsstudien mit Elotuzumab/Lenalidomid noch keine Daten zu erfahren waren, zeichnete sich zuletzt insbesondere für Daratumumab, einem Antikörper gegen den Plasmazellmarker CD38, eine erfreuliche Wirksamkeit ab. Aktuell wurden erste Ergebnisse für den ebenfalls gegen CD38 gerichteten Antikörper SAR650984 präsentiert, der auch Aktivität in der alleinigen Anwendung zeigte und mit dem in der Zieldosis eine Ansprechrate von über 30 % erzielt werden konnte [22]. Ein weiterer Antikörper (MOR202) gegen das gleiche Molekül (CD38), ist ebenfalls in klinischer Entwicklung, Ergebnisse wurden jedoch noch keine präsentiert.

Auch gegen den Myelomzellmarker CD138 wird ein Antikörper entwickelt, der mit einem zytotoxischen Agens (Ravtansin) gekoppelt ist. Indatuximab (BT062) erwies sich in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason in einer Phase-II-Studie als wirksam – mit einem Gesamtansprechen von 78 % und überwiegend hämatologischen Nebenwirkungen [23].

In teilweise noch sehr frühen Studien werden eine Reihe weiterer interessanter Substanzen untersucht, wie z. B. Rocilinostat [24], Veliparib [25], Afuresertib [26], LGH447 [27] und viele mehr, von denen erste Ergebnisse bereits dieses Jahr präsentiert wurden, für die belastbare Aussagen auf Basis größerer Patientenzahlen jedoch erst bei den kommenden Kongressen zu erwarten sind.

Fazit

Für Patienten jenseits der Erstlinientherapie stehen mit Pomalidomid und Carfilzomib potente Zweitgenerationsmedikamente zur Verfügung.
Insbesondere die monoklonalen Antikörper könnten in naher Zukunft die Therapie des rezidivierten multiplen Myeloms nachhaltig erweitern.

„Es zeigt sich eine erfreulich gut gefüllte Pipeline an neuen Therapieansätzen für rezidivierte und refraktäre Patienten.“ Dr. Marc-Steffen Raab

Literatur

ASH 2013: Myelodysplastische Syndrome – quo vadis?

Dr. med. Thomas Schroeder, Universitätsklinikum Düsseldorf

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind klonale hämatopoetische Systemerkrankungen mit sehr heterogenen klinischen und prognostischen Eigenschaften. Die verschiedenen Formen der MDS lassen sich morphologisch und anhand typischer genetischer Veränderungen differenzieren, was prädiktiv für den klinischen Verlauf der Erkrankung ist und zu neuen, prognostisch relevanten Klassifikationen führt (z. B. IPSS-Score-Update) [1, 2, 3]. Gerade durch den Einsatz kombinierter moderner Methoden zum Nachweis genetischer Veränderungen wie Chromosomenanalysen, die Polymerasekettenreaktion (PCR) und Hochdurchsatz-Sequenzierungen (NGS) lassen sich patienten- oder subtypenspezifische Polymorphismen einzelner Nukleotide (SNPs), Variationen in der Kopienzahl (CNVs) oder individuelle Mutationen nachweisen, die prognostisch relevant sind oder für den Nachweis minimaler Resterkrankung im Verlauf der Erkrankung verwendet werden können [4].

Ein großer Teil der diesjährigen Beiträge befasste sich mit der pathogenetischen und prognostischen Rolle neu entdeckter Mutationen für den Krankheitsverlauf. Der Fokus der klinisch orientierten Beiträge lag vor allem auf der Optimierung der Therapie mit Azacitidin als Monotherapie oder in Kombination mit einem zweiten Medikament wie Vorinostat oder Lenalidomid – mit dem Ziel, das Ansprechen zu verbessern. Zudem wurde Azacitidin in verschiedenen, meist prognostisch ungünstigen MDS-Subgruppen spezifisch getestet. Fortsetzung fand auch die Diskussion, wie Azacitidin im Rahmen der allogenen Blutstammzelltransplantation möglichst optimal einzusetzen ist. Neue Substanzen zur Behandlung der MDS wurden nicht vorgestellt.

Molekulare Untersuchungen – lässt sich die Datenflut in den klinischen Alltag integrieren?

Durch die Einführung von Sequenzierungstechniken mit stetig verbesserter Auflösung können immer wieder neue Mutationen (z. B. RNA-Helicase, Cohesin-Mutationen) in großen Patientengruppen gefunden werden. Dadurch verbessert sich einerseits das Verständnis der MDS-Pathogenese, andererseits hofft man, diese Methoden für die Diagnostik, Prognostik und Therapieprädiktion einsetzen zu können. In diesen Daten spiegelt sich auch die klinische Heterogenität der MDS wider. Es wird daher wahrscheinlich nicht gelingen, die Prognose oder den Erfolg einer Therapie mit einer spezifischen Mutation vorherzusagen. Vielmehr wird die Kombination mehrerer Marker erforderlich sein.

Einen ersten Ansatz stellte die Arbeitsgruppe aus Cleveland vor [5]. Nach dieser Arbeit könnten ASXL1- in Kombination mit Cohesin-Mutationen als Prädiktoren für das Ansprechen auf hypomethylierende Substanzen wie z. B. Azacitidin fungieren.

Jedoch bedarf es zunächst einer Validierung der molekularen Daten in unabhängigen Patientengruppen. Erschwerend kommt hinzu, dass die Vergleichbarkeit zwischen europäischen und amerikanischen Patientengruppen nicht immer möglich scheint, da einerseits in den USA z. B. Azacitidin auch für Patienten mit Low- und Intermediate-1-IPSS zugelassen ist und andererseits die untersuchten Kollektive teilweise auch mit dem in Europa nicht zugelassenen Decitabin behandelt wurden. Die Umsetzung der neuen Erkenntnisse in den klinischen Alltag ist daher derzeit noch erschwert. Die International Working Group (IWG-MDS) arbeitet jedoch an einer einheitlichen Integration der molekularen Daten in Prognosesysteme.

Fazit

In näherer Zukunft ist zu erwarten, dass die molekularen Daten die Diagnosestellung von MDS und die Abgrenzung gegenüber Differentialdiagnosen wie der aplastischen Anämie oder der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) erleichtern.
Die Anwendbarkeit der molekularen Erkenntnisse für Prognosestellung und Therapieprädiktion in naher Zukunft ist unwahrscheinlich.
Langfristig können die molekularen Daten die Entwicklung neuer Therapieansätze und einer individualisierten Therapie möglich machen.

Keine neuen Therapieoptionen für Patienten mit Niedrigrisiko-MDS

Für Patienten mit Niedrigrisiko-MDS wurden keine neuen Therapieoptionen vorgestellt. Nach der diesjährigen Zulassung von Lenalidomid für Patienten mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko in Verbindung mit einer isolierten Deletion 5q befassten sich mehrere retrospektive Beiträge mit der Auswertung der Verträglichkeit und Wirksamkeit dieser Substanz. Die Daten bestätigen, dass die Balance zwischen Effektivität und Verträglichkeit gegeben ist: Mehr als 80 % der Patienten mit solitären Deletionen am langen Arm von Chromosom 5 erreichten unter Lenalidomidbehandlung zytogenetische Remissionen, die durchschnittlich 10 Monate anhielten. Die so behandelten Patienten wiesen ein geringes Risiko auf, eine sekundäre AML zu entwickeln und sie waren weniger häufig transfusionspflichtig, was wiederum direkt mit dem Überleben korrelierte [6, 7, 8, 9].

„Das Fehlen neuer MDS-spezifischer Medikamente erfordert die Optimierung der vorhandenen Therapieoptionen für Hochrisiko-Patienten.“ Dr. Thomas Schroeder Azacitidin gilt als Goldstandard für Patienten mit fortgeschrittenem MDS. Dennoch sprechen nur etwa 15–30 % der Patienten im Sinne einer partiellen oder kompletten Remission auf die Therapie an und das mediane Überleben mit 24 Monaten ist ebenfalls nicht zufriedenstellend [10]. In zwei Beiträgen wurde gezeigt, dass Azacitidin als Erst- oder Rezidivmonotherapie auch bei den prognostisch eher ungünstigen Subgruppen mit Chromosom 3q-Veränderungen und bei Patienten mit begleitender Knochenmarkfibrose zu moderaten Ansprechraten führen kann [11, 12].

Da keine neuen Substanzen zur Behandlung von Hochrisiko-Patienten verfügbar sind, wird derzeit versucht, das Therapieansprechen und Überleben durch Kombination synergistisch wirksamer Substanzen zu steigern. Vielversprechende Daten einer Phase-II-Studie zur Kombination mit dem HDAC-Inhibitor Vorinostat stellte Silverman et al. vor [13]: Die Kombination der Substanzen war gut verträglich und führte zu einer Gesamtansprechrate von 70 % (23 von 33 Patienten), davon erreichten 42 % (14 von 33) der Patienten eine komplette bzw. inkomplette Remission. Auch das Gesamtüberleben war vielversprechend mit aktuell 21 Monaten auf die Gesamtgruppe bezogen, wobei sogar in dem Dosisarm mit der klassischen Azacitidin-Dosis ein Überleben von 37 Monaten erreicht wurde.

Drei weitere Arbeitsgruppen untersuchten die Kombination aus Azacitidin mit Lenalidomid [14, 15, 16]. Die Daten der meist prognostisch ungünstigen Subtypen zeigten eine akzeptable Verträglichkeit bei gleichzeitig relevantem Therapieansprechen zwischen 20–75 % (Tab. 1).

Tab. 1: Kombination von Azacitidin und Lenalidomid zur Behandlung von Patienten mit MDS oder AML – Studienergebnisse (Daten aus [14, 15, 16]).

Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse bei Kombinationstherapien von Azacitidin mit Vorinostat oder Lenalidomid initiierte die MDS-Intergroup eine dreiarmige randomisierte Studie: In den USA wird aktuell Azacitidin-Monotherapie mit den Kombinationen Azacitidin + Vorinostat bzw. Azacitidin + Lenalidomid verglichen. Die Vorstellung der Studienergebnisse wird voraussichtlich beim ASH 2014 erfolgen.

Eine weitere Option, das Therapieansprechen und gleichzeitig die Akzeptanz der Behandlung durch die Patienten zu verbessern, könnte die orale Verabreichung von Azacitidin sein. Die gute Wirksamkeit des Medikaments (Gesamtansprechen 50 %, komplette Remissionsrate 22 %) scheint hierbei, eventuell bedingt durch die prolongierte Exposition, weiterhin gegeben [17].

Die Bedeutung pharmakologischer Mechanismen bei der Behandlung mit Azacitidin bzw. Decitabin im Vergleich zu klassischen Medikamenten wie Cytarabin wurde in einem „Educational“ [18] betont, wenngleich die Rolle der neuen (kombinierten) hypomethylierenden Substanzen beispielsweise bei der Umgehung möglicher Resistenzen aus pharmakologischer Sicht derzeit noch unklar ist.

„Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es neben Azacitidin keine medikamentöse Alternative zur Behandlung der fortgeschrittenen MDS.“ Dr. Thomas Schroeder

Fazit

Laufende Studien untersuchen mögliche Kombinationspartner von Azacitidin. Am vielversprechendsten erscheinen Lenalidomid und Vorinostat.
Durch die Optimierung der Applikationsform und der Pharmakokinetik lassen sich die Resultate mit hypomethylierenden Substanzen möglicherweise noch verbessern.

Azacitidin im Kontext der allogenen Blutstammzelltransplantation

Die Einführung von dosisreduzierten Konditionierungsprotokollen und die daraus resultierende Verminderung der therapieassoziierten Mortalität (TAM) ermöglichen zunehmend auch älteren Patienten den Zugang zur allogenen Blutstammzelltransplantation – die Rezidivrate ist jedoch unverändert hoch. Eine Vorbehandlung der Patienten mit Azacitidin oder Chemotherapie zur Reduzierung der Tumorlast könnte möglicherweise die Rezidivrate nach allogener Blutstammzelltransplantation verringern. Dieser Fragestellung gingen drei Beiträge nach, die zusammen 632 Patienten retrospektiv untersuchten [19, 20, 21]. Tabelle 2 zeigt, dass die Ergebnisse nach allogener Transplantation mit verschiedenen Vorbehandlungen vergleichbar sind, wenngleich Patienten ohne Behandlung möglicherweise bessere Ergebnisse aufweisen. Azacitidin stellt eine gute Alternative zu Chemotherapien dar und kann bei Patienten mit progredienter Grunderkrankung bzw. Wartezeiten bis zur allogenen Transplantation erfolgreich eingesetzt werden [19, 21]. Im Gegensatz hierzu konnte eine andere Gruppe herausarbeiten, dass Patienten am meisten profitieren, wenn sie möglichst umgehend und ohne Vortherapien einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt werden [20]. Einschränkend sei für alle drei Beiträge erwähnt, dass die Daten retrospektiv ausgewertet wurden und somit eine mögliche einseitige Selektion der Daten vorliegen kann.

Tab. 2: Überblick über verschiedene Studien, die unterschiedliche Behandlungsmöglichkeiten von Hochrisiko-Patienten vor einer allogenen Blutstammzelltransplantation untersuchten – retrospektive Studienergebnisse – Bezugszeitraum 3 Jahre (Daten aus [19, 20, 21]).

Bis prospektive Daten wie zum Beispiel aus der bereits rekrutierenden VidazaAllo-Studie (NCT01404741) zur Verfügung stehen, könnte der von Platzbecker in einem Educational vorgestellte Vorschlag eine praxisnahe Lösung darstellen (Abb. 1) [22]: Dabei werden drei alternative Strategien vorgeschlagen, die je nach Krankheitsaktivität, Risikoprofil, Vorbehandlungen, Allgemeinzustand und Alter der Patienten Behandlungen mit unterschiedlicher Effektivität bzw. Verträglichkeit empfehlen.

Abb. 1: Möglicher Ansatz für die Therapieauswahl vor allogener Blutstammzelltransplantation bei Patienten mit MDS (modifiziert nach Platzbecker [22]).
HMA = hypomethylierende Substanzen (hypomethylating agents)

Hypomethylierende Substanzen werden zunehmend auch nach einer allogenen Blutstammzelltransplantation eingesetzt. Pusic et al. [23] berichteten über erste Ergebnisse einer Erhaltungstherapie mit Decitabin bei Patienten mit AML oder MDS nach einer allogenen Blutstammzelltransplantation (Beginn Tag +50 bis +100). Bisher wurden 19 Patienten mit Dosen von 5–15 mg/m²/Tag über 5 Tage behandelt. Etwa die Hälfte der Patienten war in der Lage, alle 8 Zyklen zu durchlaufen. Hierbei zeigte sich bei allen Dosisstufen eine akzeptable Verträglichkeit. Die Ergebnisse dieser sowie mehrerer ebenfalls aktuell durchgeführter Studien mit Azacitidin dürften in den nächsten Jahren den Stellenwert einer Erhaltungstherapie nach allogener Transplantation mit hypomethylierenden Substanzen bewertbar machen.

Eine retrospektive Analyse der Deutschen Kooperativen Transplantationsstudiengruppe [24] mit 115 rezidivierten Patienten mit AML oder MDS nach allogener Transplantation zeigte eine vielversprechende Ansprechrate von 34 % (29 % CR und 4 % PR) nach Behandlung mit Azacitidin. Verglichen mit historischen Kontrollen (Zweittransplantation, DLI) erscheint auch die 2-Jahresüberlebensrate von 32 % vielversprechend und lässt Azacitidin als wertvolle Alternative zu den bisherigen Therapieoptionen erscheinen. Insbesondere Patienten mit einer niedrigen Blastenzahl im Knochenmark scheinen von einer Azacitidinbehandlung zu profitieren.

„Hypomethylierende Substanzen vor und/oder nach allogener Blutstammzelltransplantation sind ein wichtiger Bestandteil des Therapiealgorithmus.“ Dr. Thomas Schroeder

Fazit

Der Einsatz hypomethylierender Substanzen vor einer allogenen Transplantation scheint zu vergleichbaren Ergebnissen zu führen wie eine Chemotherapie.
Auch in der Phase nach einer allogenen Blutstammzelltransplantation etablieren sich die hypomethylierenden Substanzen immer mehr entweder als Erhaltungstherapie oder als Behandlungsalternative für das Rezidiv.

Literatur

Neues zur Behandlung lymphatischer B-Zell-Neoplasien

Dr. med. Maike Nickelsen, Asklepios Klinik St. Georg, Hamburg

Maligne Lymphome sind Neoplasien des lymphatischen Gewebes, die nodal oder extranodal lokalisiert sein können. Neben standardisierten diagnostischen Verfahren kamen in den letzten Jahren auch neue molekulare Nachweismethoden wie die Hochdurchsatz-Sequenzierung bzw. Polymerasekettenreaktionen (PCR) zum Einsatz, wodurch die genetische Heterogenität dieser Erkrankungen erkannt sowie prädiktive molekulare Marker ermittelt werden konnten. Somit erhofft man sich nach vielen Jahren Polychemotherapie maligner Lymphome [1] für die Zukunft aus diesen Erkenntnissen neue Möglichkeiten der Risikostratifizierung und risikoadaptierten zielgerichteten Behandlung der Patienten [2, 3].

Auf dem diesjährigen ASH-Meeting wurden einige Studien zu neuen Substanzen präsentiert, die sich gegen spezifische Antigene richten oder in das Mikroenvironment bzw. in Signaltransduktionswege maligner Lymphome eingreifen und die auf dem Weg in unseren klinischen Alltag sind. Neben neuen Medikamenten wurden auch Phase-III-Studien und retrospektive Analysen präsentiert, die für aktuelle Therapieentscheidungen von Bedeutung sind und die deshalb ebenfalls Thema des vorliegenden Artikels sind.

B-CLL

Die Behandlung der CLL hat in den letzten Jahren grundlegende Fortschritte gemacht. Verschiedene Medikamente wie Fludarabin, Bendamustin, verschiedene monoklonale Antikörper (Rituximab, Ofatumumab, Obinutuzumab), CXCR4-Antagonisten sowie adoptive Immuntherapien wie chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zelltherapien, CD40-Liganden-Gentherapien oder immunmodulatorische Substanzen wie Lenalidomid werden in klinischen Studien geprüft. Parallel dazu werden klinische, biologische und genetische Parameter für die Charakterisierung und Einstufung der Patienten in milde, intermediäre und aggressive Verläufe unterteilt. Als kurativer Behandlungsansatz kommt bei fortgeschrittenen oder Hochrisiko-Erkrankungen die allogene Stammzelltransplantation zum Einsatz. Die Herausforderung der nächsten Jahre wird sein, die richtigen Behandlungsstrategien für die unterschiedlichen Risikokonstellationen zu erarbeiten [4, 5].

Chlorambucil (Clb) gilt seit Jahren als der Goldstandard in der CLL-Therapie. Goede et al. [6] stellten Ergebnisse des randomisierten Vergleichs der Anti-CD20-Antikörper Obinotuzumab (G) und Rituximab (R) vor, die in Kombination mit Clb in der Erstlinienbehandlung von CLL-Patienten mit Komorbidität untersucht wurden (CLL11-Studie der GCLLSG). Der Klasse-II-Antikörper Obinotuzumab wurde in relativ höheren Dosierungen eingesetzt als der Klasse-I-Antikörper Rituximab. Im G-Arm konnte im Vergleich zum R-Arm ein signifikant besseres Ansprechen gezeigt werden: bei 20 % vs. 3 % (Knochenmark) bzw. 37 % vs. 3 % (peripheres Blut) der Patienten ließ sich mit molekularen Methoden keine Resterkrankung mehr nachweisen. Auch das progressionsfreie Überleben (PFS) war im G-Arm für alle Subgruppen (außer für Patienten mit Deletion des langen Arms von Chromosom 17 (17p-)) signifikant besser (26 vs. 15 Monate). Allerdings traten im G-Arm bei 70 % der Patienten Grad-III/IV-Nebenwirkungen auf (Abb. 1).

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben G-Clb vs. R-Clb (modifiziert nach [6]).

Schweighöfer et al. [7] präsentierten Daten der CLL7-Studie der GCLLSG, in die 800 Patienten mit unbehandelter B-CLL im Stadium Binet A eingeschlossen wurden. 201 Patienten mit hohem Erkrankungsrisiko (definiert als 2 von 4 der folgenden Risikofaktoren: ungünstige Zytogenetik, unmutierter IgVH-Status, Thymidinkinase > 10 U/l, Lymphozytenverdopplungszeit < 12 Monate) wurden randomisiert zwischen sofortiger Therapie mit Cyclophosphamid, Fludarabin und Rituximab (R-FC) oder einer „watch and wait“-Strategie. Bei erwarteten Ansprechraten (Gesamtansprechrate (ORR) 96 %, komplette Remissionen (CR) 28 %) und Toxizitäten konnte im Behandlungsarm ein signifikant besseres ereignisfreies Überleben (EFS, primärer Studienendpunkt) erreicht werden, nicht aber eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) (Follow-Up 49 Monate). Die GCLLSG stellte auch eine erste Zwischenanalyse von 561 Patienten der CLL10-Studie vor, in der randomisiert R-FC gegen R-Bendamustin (R-B) verglichen wurde [8]. Eingeschlossen wurden unbehandelte CLL-Patienten mit Therapieindikation (ohne Komorbiditäten oder 17p-). Bei identischer ORR (98 %) lagen nach R-FC-Behandlung der Patienten die CR-Raten mit 47 % vs. 38 % und die Rate MRD-negativer Patienten (137/185 vs. 107/170, peripheres Blut) signifikant höher. Dies führte zu einem signifikant besseren PFS („nicht erreicht“ vs. 45 Monate). Jedoch war R-FC im Vergleich zu R-B signifikant toxischer. Hillmen et al. [9] präsentierten die britische COMPLEMENT-1-Studie, in der der CD-20-Antikörper Ofatumomab (O) mit Chlorambucil gegen eine Clb-Monotherapie getestet wurde. Eingeschlossen wurden unbehandelte therapiebedürftige Patienten, die nicht für eine fludarabinhaltige Therapie geeignet waren. O-Clb-behandelte Patienten wiesen eine signifikant bessere Ansprechrate (82 % vs. 69 %, CR 14 % vs. 1 %) mit einer signifikanten Verlängerung des PFS für alle Subgruppen (außer für Patienten mit 17p-Veränderungen) auf. MRD-negativ wurden im O-Clb Arm 9 % vs. 2 % der Patienten im Clb-Arm. O führte in 10 % der Fälle zu relevanten Infusionsreaktionen, v. a. im ersten Zyklus, und zu einer erhöhten Anzahl der Grad-3/4-Neutropenien von 14 auf 26 %. Fuhrmann et al. [10] behandelten 220 Patienten (median 71 Jahre) mit therapiebedürftiger rezidivierter B-CLL in einer Phase-III-Studie mit dem PI3K-delta-Inhibitor Idelalisib + Rituximab versus Placebo + Rituximab. Die Therapie bestand aus einer 6-monatigen Rituximab-Behandlung mit einer parallel begonnenen Idelalisib- (oder Placebo-) Dauertherapie über 1 Jahr. Das Gesamtansprechen betrug 81 % im Verum-Arm versus 13 % im Placebo-Arm mit einem signifikanten Unterschied im progressionsfreien Überleben und im Gesamtüberleben (Abb. 2). Im Verum-Arm traten 38 versus 25 schwere Nebenwirkungen (SAEs) durch Infektionen oder pulmonale Komplikationen auf, es kam bei 5 % der Patienten im Verum-Arm zu Grad-III/IV-Lebertoxizitäten (Transaminasenerhöhung).

Abb. 2: Idelalisib + Rituximab vs. Placebo + Rituximab bei B-CLL: Progressionsfreies Überleben (modifiziert nach [10]).

Fazit

In der Primärtherapie der CLL führt ein aggressiverer Behandlungsansatz zu einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei höherer Toxizität. Zur Frage, ob ein besseres PFS gleichbedeutend mit „besserer Behandlungsstrategie“ ist, müssen Langzeitdaten zum Gesamtüberleben abgewartet werden.
Die Klasse-II-Anti-CD-20-Antikörper Obinutuzumab und Ofatumomab zeigen in Kombination mit Chlorambucil hohe Ansprechraten in der Erstlinientherapie „unfitter“ Patienten.
R-FC ist in der Erstlinientherapie bei „fitten Patienten“ wirksamer, aber auch toxischer als R-Bendamustin.
Bei rezidivierter B-CLL ist die Behandlung mit Idelalisib + Rituximab wirksam, aber nicht untoxisch.

„Neue Anti-CD-20-Antikörper und Substanzen, die in das „B-Cell Receptor Signaling“ eingreifen, werden eine Vielzahl neuer Behandlungsoptionen für Patienten mit BCLL eröffnen.“ Dr. Maike Nickelsen

Non-Hodgkin-Lymphome

Genetisches „Profiling“ hat in den vergangenen Jahren zu einem immer besseren und prognoserelevanten Verständnis der Biologie der Lymphome geführt. Neben bewährten Immuno-Chemotherapien werden daher vermehrt Substanzen wie Histondeacetylase-Inhibitoren oder demethylierende Medikamente geprüft, die in epigenetische Vorgänge eingreifen [3, 11, 12]. In den letzten Jahren wurden verschiedene Substanzen entwickelt, die auf den gestörten B-Zell-Rezeptor-(BCR)-Signalweg zielen, beispielsweise die Bruton-Tyrosinkinase (BTK), PI3K, Milz-Tyrosinkinase, und voraussichtlich eine (chemotherapiefreie) Behandlung von Lymphomen ermöglichen werden [13]. Für die klinisch wie biologisch sehr heterogene Gruppe der Mantelzell-Lymphome werden der internationale MCL-Prognoseindex (MIPI) als auch Biomarker (z. B. > 30 % proliferierende, Ki67-positive Zellen in der Immunhistologie) als prädiktiv für das Therapieansprechen angesehen. Aufgrund der Ergebnisse der Nordic Lymphoma Group und des „MCL Younger Trials“ des Europäischen Mantelzell-Lymphom-Netzwerks [14, 15] wird für jüngere Patienten in Europa eine Behandlung mit R-CHOP im Wechsel mit R-DHAP, gefolgt von Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation (SZT) als Goldstandard in der Erstlinientherapie angesehen, während für ältere Patienten Rituximab und Bendamustin oder R-CHOP, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Rituximab, empfohlen wird [16, 17]. Daneben gibt es neue Erkenntnisse über Proteasomeninhibitoren und immunmodulierende Substanzen, die derzeit in klinischen Studien getestet werden. Gerade BCR-Inhibitoren und Substanzen, die den Apoptoseweg via BH3 nachahmen, scheinen derzeit gängige Behandlungsparadigmen zu revolutionieren [18].

Update zur Rituximab-Erhaltungstherapie bei follikulären Lymphomen

In der PRIMA-Studie [16] wurde randomisiert der Nutzen einer 2-jährigen Rituximab-Erhaltungstherapie bei 1.019 Patienten in PR oder CR nach R-CHOP-, R-CVP- oder R-FCM-Therapien geprüft. In der aktuellen 6-Jahres-Analyse [19] bestätigte sich der signifikante Vorteil im PFS (43 % vs. 59 %). Ein Unterschied im OS bestand weiterhin nicht. Die Analyse ergab keine relevanten Langzeitnebenwirkungen. Eine randomisierte Studie der SAKK zur Dauer der Rituximab-Erhaltungstherapie [20] (8 Monate vs. 5 Jahre) ergab keine Differenzen im OS oder EFS (165 Patienten in PR oder CR nach einer 4-wöchentlichen Rituximab-Induktion), jedoch zeigte sich ein signifikanter Unterschied im PFS (7 vs. 3 Jahre). In einer randomisierten Phase-II-Studie zeigte Lopez-Guillermo [21] ein signifikant besseres PFS nach einer 2-jährigen Rituximab-Erhaltungstherapie vs. einer einmaligen Radioimmuntherapie mit Ibritumomab-Tiuxetan (Abb. 3).

Abb. 3: 2-jährige Rituximab-Erhaltungstherapie vs. einer einmaligen Radioimmuntherapie mit Ibritumomab-Tiuxetan: signifikant besseres PFS (modifiziert nach [21]).

Fazit

2-Jahre Rituximab-Erhaltungstherapie sind sicher und verlängern das progressionsfreie Überleben für Patienten, die auf eine Induktionstherapie ansprechen. Zur Beurteilung eines Einflusses auf das Langzeitüberleben sind längere Nachbeobachtungszeiten erforderlich.
Eine Konsolidierung mit Ibritumomab-Tiuxetan ist einer Rituximab-Erhaltung unterlegen.

„Neue Substanzen“ bei indolenten NHL

Ruan et al [22] stellten 32 Patienten mit Erstdiagnose eines Mantelzell-Lymphoms vor, die mit Lenalidomid und Rituximab behandelt wurden. Die Patienten (jeweils 1/3 low-, intermediate-, high-risk) erhielten 12 Monate eine Lenalidomid-Induktionstherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie bis zum Progress. Parallel erhielten die Patienten Rituximab. Nach einem Follow-Up von 16 Monaten lag die ORR bei 81 % (Abb. 4) bei einem 1-Jahres-PFS von 93 %. Bei 47 % der Patienten zeigten sich Neutropenien >= Grad 3, bei 16 % Thrombopenien >= Grad 3, bei 3 % Pneumonien und bei 31 % banale Infekte jeden Grades. Dosisreduktionen von Lenalidomid erfolgten im ersten Jahr bei 40 % der Patienten.

Abb. 4: Gesamtansprechen einer Kombinationstherapie mit Lenalidomid und Rituximab beim Mantelzell-Lymphom (modifiziert nach [22]).

Goy et al. [23] zeigten ein Update (Follow-Up 13 Monate) der MCL001-Studie zu Lenalidomid bei 134 Patienten mit refraktären Mantelzell-Lymphomen nach Versagen von Anthrazyklinen und Bortezomib (Grundlage der bestehenden FDA-Zulassung). Die Patienten erhielten eine Lenalidomid-Dauertherapie bis zum Progress. Bei einer ORR von 28 % (CR 8 %) betrug das mediane OS 21 Monate, die CR-Dauer 17 und das PFS 4 Monate. Patienten mit hoher Ki67-Expression (> 30 %) hatten gleiche Ansprechraten, aber ein signifikant kürzeres Gesamtüberleben (10 vs. 28 Monate). Chong et al. [24] untersuchten die Wirksamkeit der R²-Kombinationstherapie (Lenalidomid + Rituximab) bei 42 Patienten mit indolenten B-Zell-Lymphomen, die refraktär/progredient auf eine vorherige Immuno(chemo)therapie waren. Die Patienten erhielten bis zum Progress eine Therapie mit Lenalidomid, teilweise in Kombination mit Dexamethason. Nach 8 Wochen folgten einmalig eine 4-wöchige Rituximab-Infusion in Standarddosis, die zu einer Verbesserung des Ansprechens von 36 % auf 65 % und einem PFS von 21 Monaten führten. 93 % der untersuchten Patienten zeigten einen Polymorphismus (VF oder FF) des Fc-gamma-Rezeptors RIIIA, der mit einer niedrigeren Bindungsaktivität für Antikörper und einem schlechteren Ansprechen auf eine Therapie mit Rituximab einhergeht [25]. Die immunmodulatorische Wirkung von Lenalidomid ist offenbar ein möglicher Weg, eine Rituximab-Resistenz zu überwinden (Abb. 4).

Idelalisib ist ein selektiver oraler PI3K-delta-Inhibitor, der in präklinischen und Phase-I-Studien einen proliferationshemmenden und apoptoseinduzierenden Effekt auf B-Zell-Malignome hat [26]. Gopal et al. [27] stellten 125 Patienten mit indolentem B-Zell-Lymphom vor, die refraktär auf Rituximab und eine alkylierende Substanz waren und bis zur Progression mit Idelalisib (2 x 150 mg p.o.) behandelt wurden. Die Patienten waren relevant vorbehandelt (med. > 3 Linien) und meist refraktär (90 % auf die letzte, 79 % auf mindestens 2 Vortherapien, Intervall zur letzten Therapie median 3 Monate). Bei einer medianen Behandlungsdauer von 7 Monaten lag das mediane PFS bei 11 Monaten (ORR 57 %, CR 6 %, Ansprechdauer 13 Monate). Das Ansprechen war unabhängig vom histologischen Subtyp und den Vortherapien. Relevante Nebenwirkungen > Grad II waren Neutropenien (27 %), Thrombopenien (6 %), meist reversible Transaminasenerhöhungen (12 %, insgesamt 48 %), Durchfall (13 %), Pneumonien (7 %), Pneumonitis (2 %) und neutropenes Fieber (2 %).

Fazit

Lenalidomid wird künftig eine relevante Rolle bei der Behandlung von indolenten B-Zell-Lymphomen einnehmen.
Eine Kombinationsbehandlung von Lenalidomid mit Immunochemotherapie ist mit tolerabler Toxizität durchführbar, die Ansprechraten sind vielversprechend.
Die „R²“-Kombination von Lenalidomid mit Rituximab kann eine Rituximab-Resistenz überwinden.
Der PI3K-Inhibitor Idelalisib zeigt hohe Ansprechraten bei refraktären indolenten Lymphomen, weist aber eine deutliche Toxizität auf.

Aggressive B-Zell-Lymphome

In der CORAL-Studie [28] hatten vor allem Patienten mit frühem Rezidiv eines diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) nach Rituximab-haltiger Therapie eine ungünstige Prognose. Aktuell wurden 145 Patienten präsentiert [29], deren Studienbehandlung wegen unzureichenden Ansprechens auf R-ICE oder R-DHAP vorzeitig abgebrochen worden war. Alle Patienten (im Median 56 Jahre) erhielten alle eine zweite Salvagetherapie: ICE (19 %), DHAP (19 %), Gemcitabin-basiert (16 %), CHOP-ähnlich (8 %), Dexa-BEAM (8 %) und andere (31 %). Das OS ab Versagen der CORAL-Therapie lag bei 6 Monaten (Follow-Up 33 Monate). Patienten, die auf die 2. Salvagetherapie eine CR oder PR (25 % und 8 %) erreichten, hatten ein OS von 64 Monaten (PR 13, SD/PD 4); multivariat signifikante Risikofaktoren für OS waren nur der Internationale Prognostische Index im Rezidiv (IPI 0-2: 1-Jahres-OS 42 % vs. > IPI 2: 8 %) und die Durchführung einer Transplantation im Laufe der Rezidivtherapie (1 Jahres-OS 42 % vs. 19 %). Der Typ der Transplantation spielte dabei keine Rolle (56 Patienten auto-Tx, 8 Patienten allo-Tx). Evens et al. [30] präsentierten eine retrospektive Analyse von 96 Patienten mit Grauzonenlymphom mit Merkmalen eines DLBCL und eines M. Hodgkin. Die Patienten erhielten zu 54 % CHOP, 27 % ABVD, 10 % EPOCH und zu 7 % eine andere Chemotherapie, in 60 % kombiniert mit Rituximab. Das Gesamtansprechen lag bei 70 % (CR 58 %) und war unabhängig vom klinischen Subtyp (mediastinal vs. non-mediastinal), dem Typ der Chemotherapie, der Rituximab-Gabe und der Durchführung einer Strahlentherapie. Bei einem 2-Jahres-PFS von nur 41 % lag das OS bei 81 %, d. h. ein relativ hoher Anteil der Patienten erhielt trotz Versagens in der Erstlinientherapie eine erfolgreiche Salvagetherapie.

In einer Subgruppenanalyse einer großen, internationalen Phase-III-Studie [31] zur Rituximab-Erhaltungstherapie bei DLBCL konnte ein signifikanter Vorteil für Männer mit niedrigem IPI (0 oder 1 Risikofaktor) unabhängig vom Lebensalter gezeigt werden. In vergleichenden Subanalysen randomisierter Studien der DSHNHL (MegaCHOEP) und der FIL zur primären Hochdosistherapie bei jungen Hochrisikopatienten mit aggressivem B-Zell-Lymphom [32, 33] konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen R-CHOEP-14 und R-CHOP-14 nachgewiesen werden. Eine Knochenmarkinfiltration durch das hochmaligne Lymphom (nicht durch simultane low-grade-Lymphome) wurde als unabhängiger Risikofaktor identifiziert.

Chiappella et al. [34] präsentierten finale Ergebnisse einer Phase-II-Studie der FIL, in der 49 unbehandelte Patienten (69 J, 30 Pat. (61 %) IPI hoch/hoch-int) mit CD20+-DLBCL eine Kombinationstherapie aus 6 Zyklen Lenalidomid plus R-CHOP-21 erhielten. Die Therapie konnte zeitgerecht und in der geplanten Dosis verabreicht werden. Das ORR lag bei 92 % (CR 86 %) mit einem konsekutiven 2-Jahres-OS von 92 %, PFS 80 %, EFS 70 %. Das Behandlungsergebnis wurde nicht vom immunhistochemischen Subtyp (GCB versus Non-GCB, Hanns-Classifier) beeinflusst (Abb. 5).

Abb. 5: R²-CHOP bei Patienten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom: PFS und EFS sind unabhängig vom immunhistologischen Subtyp (modifiziert nach [34]).

Younes et al. [35] zeigten Ergebnisse von 18 Patienten mit erstdiagnostizierten DLBCL (2/3 IPI low/low-intermediate), die mit dem BTK-Inhibitor Ibrutinib parallel zu 6 Zyklen R-CHOP behandelt wurden. Es traten keine signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen auf. Alle Patienten sprachen auf die Therapie an (CR 91 %), die Neutropenie-Rate betrug 67 % bei 22 % febrilen Neutropenien (jeweils Grad 3–4).

Fazit

Patienten mit rezidiviertem DLBCL und Grauzonenlymphom (DLBCL-M. Hodgkin) können durch intensive Behandlungskonzepte einschließlich SZT auch nach Versagen der ersten Salvagetherapie langfristige Remissionen erreichen.
Kombinationstherapien von R-CHOP mit Lenalidomid und BTK-Inhibitoren sind bei aggressiven B-Zell-Lymphomen – insbesondere für Patienten mit Hochrisiko-Lymphomen – vielversprechend und bedürfen der Bestätigung durch prospektive Phase-III-Studien.
Die Dosis und die Dauer der Behandlung mit Anti-CD-20-Antikörpern in Kombination mit Chemotherapie ist bei Patienten mit DLBCL optimierbar.

„Lenalidomid ist bei B-Zell-Lymphomen sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit Antikörpern und Polychemotherapie verträglich und wirksam, aber bisher nur in klinischen Studien einsetzbar.“ Dr. Maike Nickelsen

M. Hodgkin

Die Behandlung von Hodgkin-Lymphomen (HL) mit Standardchemotherapie, Bestrahlung und autologer oder allogener SZT bei rezidivierten Erkrankungen ist nach wie vor ein bewährtes Vorgehen. Auch beim M. Hodgkin haben jedoch neue Erkenntnisse über genetische/regulatorische Zusammenhänge dazu beigetragen, Signalwege besser zu verstehen, zum Beispiel für PI3k, NF-kappaB oder JAK/STAT. Damit war es möglich, neue Biomarker für die Patientenauswahl zu validieren sowie Therapeutika zur gezielten Patientenbehandlung zu entwickeln. Dazu zählen „Small Molecules“, Antikörper (z. B. Brentuximab-Vedotin), Immunmodulatoren, epigenetisch wirksame Medikamente sowie Substanzen, die Signalkaskaden beeinflussen [36].

In Europa gilt BEACOPP eskaliert als Standardbehandlung für jüngere Patienten mit HL in Hochrisikosituation [37, 38]. Die Behandlung kann jedoch bei vielen Patienten nicht bis zum Ende voll dosiert verabreicht werden. Eine retrospektive Analyse der HD12-Studie der GLSG [39] zeigt, dass ein vorzeitiger Abbruch der Behandlung mit Vincristin oder Bleomycin aufgrund von Toxizität keinen negativen Einfluss auf OS, PFS oder EFS hat. Beide Substanzen werden in der targeted BEACOPP-Studie [40] (bisher 32 Patienten) durch Brentuximab-Vedotin (CD30-Antikörper, konjugiert mit dem Chemotherapeutikum MMAE) ersetzt – mit dem Ziel, bei verminderter Toxizität eine Wirkungsverbesserung zu erreichen. Die Zwischenauswertung ergab keine Hinweise auf eine erhöhte Toxizität oder verminderte Wirksamkeit, so dass die Rekrutierung wie geplant fortgesetzt wird.

Ein 3-Jahres-Update zur Brentuximab-Vedotin-Monotherapie bei 102 Patienten im Rezidiv nach autologer SZT wurde von Gopal et al. vorgestellt [41]. Die Patienten erhielten median 9 Zyklen. Die ORR lag bei 75 % (34 Pat. CR). Bei einem Follow-Up von 33 Monaten betrug das errechnete OS 40 Monate, 51 Patienten leben (14 in CR, davon 9 ohne weitere Therapie, 5 nach allo-SZT). Ältere Patienten mit HL werden in der Regel mit ABVD behandelt, das gut wirksam, aber schlecht verträglich ist [42]. Die DHSG untersucht aktuell die Wirksamkeit und Toxizität der Kombination von AVD mit Lenalidomid. In der vorgestellten Phase-I-Studie [43] wurden 25 ältere Patienten mit 4–8 Zyklen Rev-AVD behandelt. Als Lenalidomid-Dosis für die geplante nachfolgende Phase-II-Studie wurden 25 mg festgelegt. Die Patienten (median 68 Jahre) waren überwiegend (68 %) in fortgeschrittenen Stadien. Bei allen traten hämatologische Toxizitäten > Grad II auf, das Gesamtansprechen lag bei 76 % (CR 68 %; 1-Jahres-OS 91 %, PFS 70 %).

Fazit

Bei Auftreten von schwerer Toxizität verringert ein vorzeitiger Abbruch von Vincristin und Bleomycin die Wirksamkeit von BEACOPP eskaliert nicht.
In der „targeted BEACOPP-Studie“ der GHSG wird das Immunkonjugat Brentuximab-Vedotin anstelle von Bleomycin und Vincristin in der Primärtherapie untersucht.
Brentuximab-Vedotin zeigt nach Versagen einer autologen Transplantation gute Ansprechraten und ist insbesondere zum „Debulking“ und „Bridging“ vor geplanter allogener Stammzelltransplantation geeignet. Klinisch relevante Nebenwirkungen sind Hämatotoxizität und periphere Polyneuropathie.
Die Daten zu AVD + Lenalidomid sind vielversprechend, eine Phase-II-Studie ist derzeit in Planung.

„Die Deutsche Hodgkin-Studiengruppe untersucht aktuell Brentuximab-Vedotin und Lenalidomid mit dem Ziel, bei gleicher oder besserer Wirksamkeit die Toxizität der Therapien zu vermindern.“ Dr. Maike Nickelsen