ASH 2011

Die letzte Dekade ist durch bedeutende Fortschritte in der Therapie des Multiplen Myeloms gekennzeichnet, wozu insbesondere die Einführung der jetzt bereits etablierten neuen Substanzen Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib beigetragen hat. Parallel dazu, dem Erfordernis der Vergleichbarkeit der Behandlungsergebnisse geschuldet, wurden die Standards bei der Proteindiagnostik  und der bildgebenden Diagnostik, der Beurteilung der Tiefe des Therapieansprechens und der Bedeutung zytogenetischer Aberrationen in den letzten Jahren klarer gefasst und international abgestimmt. Hiervon ausgehend können die diesjährigen Präsentationen diskutiert und eingeordnet werden.

Primärtherapie mit VMP – Ansprechen auf Rezidivtherapien bleibt erhalten

Das neuerliche Update der VISTA-Studie belegt nun über einen Zeitraum von fünf Jahren (medianes Follow-up 56 Monate) weiterhin signifikant den Vorteil einer Bortezomib-haltigen Primärtherapie für Progressionsfreiheit (PFS) und Gesamtüberleben (1). Jesus San Miguel aus Salamanca diskutierte erstmals die Ergebnisse der Rezidivtherapien, die die Studienpatienten erhielten und die mit längerer Beobachtungszeit mehr und mehr Einfluss auf das Outcome haben. Das Ansprechen auf die Zweitlinientherapie und nachfolgende Therapien wird durch die Primärtherapie nicht beeinflusst: Die Patienten, die Bortezomib in der Erstlinientherapie erhalten haben, sprechen im Folgenden ebenso gut auf Bortezomib, Lenalidomid oder andere Medikamente an wie die Patienten, die MP erhielten.Die Inzidenz sekundärer Neoplasien liegt während der gesamten Zeit, in der die Patienten beobachtet wurden, bei etwa zwei Prozent und ist in beiden Studienarmen gleich. Damit ist die Behandlung mit Bortezomib in der Primärtherapie unstrittig für alle Patienten, die primär keine Indikation zur Hochdosis-Melphalan-Therapie mit autologer Stammzelltransplantation (SZ TX) haben. Der Vortrag in der Therapiesession fand neben anderen Beiträgen größtes Interesse. Erneut reichten die Plätze im Saal nicht; viele Kollegen lehnten daher an den Wänden oder standen im großen Grund des etwa 2.000 Zuhörer fassenden Raumes.

„Nach fünf Jahren Follow up bestätigt sich die hervorragende Rolle von Bortezomib in der Primärtherapie.“ PD. Dr. Igor Blau

Deutliche Senkung des Progressionsrisikos unter Erhaltungstherapie mit Lenalidomid

Zuvor präsentierte Antonio Palumbo das Update der MM-015-Studie, eines prospektiven Vergleiches einer primären MP versus MPR-Therapie versus einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid (MPR-R) bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) (2). Er zeigte, dass mit einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid das Progressionsrisiko bei Patienten unabhängig vom Alter um bis zu 65 Prozent vermindert werden kann. Bei Patienten der Altersgruppe zwischen 65 und 75 Jahren verminderte sich das Progressionsrisiko sogar um bis zu 70 Prozent. Zudem fand sich in dieser Altersgruppe erstmals bei nunmehr 36 monatiger Nachbeobachtungszeit ein Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben (HR 0,7, p = 0,13) zugunsten der Erhaltungstherapie mit Lenalidomid, wobei das mediane Gesamtüberleben in keiner Gruppe erreicht wurde (Abb. 1). Der noch immer fast parallele Verlauf der drei Überlebenskurven wird – ebenso wie in der VISTA Studie – zunehmend durch Zweitlinientherapie beeinflusst, womit die Bedeutung der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens als Darstellung der Wirksamkeit der Primärtherapie, also der Lenalidomid-Erhaltungstherapie wächst. Weitere Daten zur Erhaltungstherapie präsentierte Dr. Victoria-Maria Mateos von der Spanish Myeloma Group. Sie zeigte die aktuelle Auswertung ihres vor zwei Jahren erstmals auf der Plenary Session präsentierten präsentierten Studienprotokolls. Bei der Studie hatten die Patienten zunächst entweder VMP oder VPT erhalten und dann eine Erhaltungstherapie mit Thalidomid (VT) oder Dexamethason (VP). Insgesamt nahmen 178 randomisierte Patienten an einer der beiden Erhaltungstherapien teil. Während die Erhaltungstherapie mit VT und VP insgesamt zu einem deutlich verbesserten Ansprechen führte, zeigte sich für die Erhaltungstherapie mit Thalidomid unabhängig von der Vortherapie ein Trend für ein längeres progressionsfreies Überleben (39 Monate gegen 32 Monate) und für ein verbessertes Gesamtüberleben (69 Prozent gegen 60 Prozent). Allerdings traten im VT-Arm schwere Polyneuropathien deutlich häufiger auf als im VP-Arm (neun Prozent versus drei Prozent). Eine besondere Toxizität der Langzeiterhaltungstherapie mit Prednisolon mit 50 mg alle zwei Tage wurde in der Diskussion verneint. Die Erhaltungstherapie dauerte im Mittel laut Mateos über 20 Monate.

Abb. 1: Bei Patienten der Altersgruppe 65-75 Jahre war das Progressionsrisiko bei Patienten unter Erhaltungstherapie mit Lenalidomid (MPR-R) signifikant vermindert mit einem Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben. Modifiziert nach Palumbo A et al.Presented at Simultaneous Sessions. ASH 2011

„Die Effektivität der Erhaltungstherapie mit Lenalidomid ist augenscheinlich. Bei längerer Beobachtungszeit wird der Unterschied im PFS immer sichtbarer, erstmals zeigt sich eine Tendenz zu einem verlängerten Gesamtüberleben.“ PD Dr. Igor Blau

Beeinflussung zytogenetischer Aberrationen durch neue Substanzen – Hinweis auf Vorteile von Bortezomib bei Patienten mit del17-Mutation

Weder in der Studie von Mateos et al. (allerdings bei sehr geringer Patientenzahl) noch in einer retrospektiven Auswertung verschiedener IFM-Studien durch Avet-Loiseau et al. (3) konnten für die zytogenetischen Hochrisikogruppen mit t(4;14) oder del17 Vorteile durch den Einsatz der „neuen Substanzen“ nachgewiesen werden. Zu unterschiedlichen Ergebnissen kam hingegen ein Update der HOVON/GMMG HD4 – Studie, die in einer Sitzung zu neuen Konditionierungsprotokollen vor allogener und autologer SZ TX von Kai Neben vorgestellt und diskutiert wurde (4). Die Studie untersuchte den Einfluss von zytogenetischen Aberrationen auf die Prognose von 354 Patienten nach einer Induktionstherapie mit VAD (Arm A) oder PAD (Arm B) und nachfolgender autologer Stammzelltransplantation sowie Erhaltungstherapie mit Thalidomid (Arm A) oder Bortezomib (Arm B). Die Daten der Studie demonstrierten, dass eine Bortezomib-haltige Induktions- und Erhaltungstherapie für Patienten mit Deletion 17p13 einen signifikanten Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) mit sich bringt. Es war der einzige deutsche Beitrag zum Multiplen Myelom, der als Vortrag präsentiert wurde. Die Daten dokumentieren zudem einen signifikanten Vorteil für die Patienten mit Translokation t(4;14). Auf die Bedeutung dieser Befunde aus der deutsch-niederländischen Gruppe für die gegenwärtig am schlechtesten zu behandelnde Patientengruppe mit Deletion 17p13 verwies auch Paul Richardson in einer Diskussion auf dem Symposium der Multiple Myeloma Research Foundation (MMRF). Erstmals hat man Richardson zufolge in einer großen prospektiven Studie einen Vorteil für diese Patientengruppe nachweisen können, wenn sie langfristig mit Bortezomib behandelt wird. Jesus San Miguel jedoch merkte in der Diskussion zur VISTA-Studie an, dass die zunächst nachweisbare Überwindung der schlechten Prognose der Patienten mit del17 im Hinblick auf das Gesamtüberleben durch Bortezomib in der aktuellen Auswertung nicht mehr nachgewiesen werden konnte (1). Kenneth Anderson vom Dana-Farber-Institute in Boston verwies in der Educational Session zum Multiplen Myelom auf diese widersprüchliche Datenlage und sprach über die Herausforderung, die diese Patientengruppe mit einem 18-monatigen medianen Überleben für die Ärzte darstellt (für Patienten mit t(4;14) – 30 Monate; für Nichthochrisikopatienten medianes OS bisher nicht erreicht, rechnerisch in verschiedenen Studien mit neuen Substanzen und Hochdosis- und Erhaltungstherapie: > 60 Monate) (5).

Smoldering Myeloma – früher Therapiebeginn von Vorteil

Victoria-Maria Mateos stellte eine von vielen mit Spannung erwartete Studie vor, die eine Lenalidomid/dex-Therapie mit anschließender Lenalidomid-Erhaltungstherapie (zehn mg/Tag) des Smoldering Myeloma bei Hochrisikopatienten untersuchte(6). Als Hochrisikopatienten wurden Patienten definiert, welche die folgenden Kriterien erfüllten: beta-2-Mikroglobulin > drei mg/l, eine plasmazelluläre Knochenmarkinfiltration von > zehn Prozent, ein pathologischer Immunphänotyp (später führte Mateos analog hierfür den Begriff Immunparese ein) und M-Protein > 30 g/l. Die Ergebnisse der Studie sind beeindruckend: Die Gesamtansprechrate lag bei 86 Prozent. Sowohl beim Gesamtüberleben (OS, p = 0,04) als auch bei der Zeit bis zur Progression hin zur aktiven Erkrankung (TTP) fand sich ein signifikanter Vorteil zugunsten der 66 behandelten Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe mit 60 unbehandelten Patienten(Abb. 2). Sowohl der Vortrag als auch die anschließende Diskussion bestätigten die Vorteile eines frühen Therapiebeginns bei Smoldering Myeloma bei Patienten mit einem hohen Risiko der Progression zur symptomatischen Erkrankung.

Abb. 2: Die Zeit bis zur Progression zur aktiven Erkrankung (TTP) konnte bei Patienten mit Hochrisiko-Smoldering Myeloma signifikant verlängert werden. Modifiziert nach Mateos V et al.Presented at Simultaneous Sessions. ASH 2011

„Erstmals wurden signifikante Daten für einen frühen Therapiebeginn vorgestellt, was in der nächsten Zeit vielfache Diskussionen und weitere Untersuchungen nach sich ziehen wird.“ PD Dr. Igor Blau

Zweitneoplasien unter Lenalidomid – das Risiko für Zweitneoplasien ist geringer als das Risiko, an Therapiekomplikationen zu sterben

Palumbo referierte die Ergebnisse aus neun Studien an insgesamt 2.459 Patienten zur Inzidenz von Zweitneoplasien nach Lenalidomid (7). Die Daten demonstrierten, dass sekundäre Tumoren nach einer Therapie mit Lenalidomid bei 2,1 Prozent der Patienten beobachtet werden konnten (versus 1,4 Prozent bei Patienten unter Melphalan-Therapie ohne IMIDs). Die Inzidenz für eine Zweitneoplasie pro 100 Patientenjahre lag für die Kombinationstherapie aus Lenalidomid und Melphalan bei 0,95, während sie bei Lenalidomid in Kombination mit Cyclophosphamid mit 0,4 genauso hoch lag wie unter alleiniger Therapie mit Melphalan (Tab. 1). Trotz des möglichen Risikos für eine Zweitneoplasie unter Therapie mit Lenalidomid ist jedoch laut Palumbo zu beachten, dass Rezidive des Myeloms und dessen Refraktärität sowie letale toxische (8,6 Prozent) und infektiöse Therapiekomplikationen (3,4 Prozent) das Gesamtüberleben signifikant stärker beeinflussen.

Tab. 1: Inzidenz pro 100 Personenjahre für eine Zweitneoplasie unter verschiedenen Therapieregimes. Modifiziert nach Palumbo A et al.Presented at Simultaneous Sessions. ASH 2011

Neue Substanzen in der Rezidivtherapie – Vorinostat verlängert geringgradig aber signifikant das progressionsfreie Überleben

Mit Spannung erwarteten viele Ärzte die Ergebnisse der ersten Phase-3-Studie mit dem Histon-Deacetylase-Inhibitor Vorinostat in Kombination mit Bortezomib (VANTAGE 088). Nach den beiden großen Phase-3-Studien MM 09/10 und APEX, die zur Zulassung von Lenalidomid und Bortezomib führten, wird nun mit dieser Studie möglicherweise ein neues Kapitel in der Myelomtherapie aufgeschlagen. Werden neben den „drei  Musketieren“ Bortezomib, Thalidomid und Lenalidomid neue Substanzen ihren Platz finden? Es bestehe Hoffnung darauf, erläuterte Paul Richardson in seinem Eingangsreferat des Satelliten-Symposiums der Multiple Myeloma Research Foundation (MMRF) (nachzulesen unter www.thecbce.com/onlinesyllabus/ashmm). Zudem sei es aufgrund insgesamt noch zu unbefriedigender Ergebnisse in der Langzeitbehandlung auch notwendig, dass sich neue Substanzen etablieren. Hier könnte die VANTAGE 088-Rezidiv-Studie erste Entwicklungen einleiten. Das primäre Studienziel dieser Studie, an der auch viele deutsche Zentren teilgenommen hatten, ist laut Studienleiter Meletios Athanasios Dimopoulos signifikant erreicht worden (8). Das progressionsfreie Überleben konnte von etwa sieben Monaten bei Patienten unter Bortezomib-Monotherapie auf acht Monate (3,5 Wochen) verlängert werden (p = 0,01, 637 Patienten waren in beiden Studienarmen auwertbar) (Abb. 3). Bei dem bisherigen Therapieschema mit Bortezomib in üblicher 4-tägiger intravenöser Applikation und 400 mg Vorinostat oral über 14 Tage waren allerdings die Nebenwirkungen deutlich ausgeprägt. Auch in der VANTAGE 095-Studie, einer Phase-2-Studie bei schwer vorbehandelten Patienten, verwies David Siegel auf die mit hoher Inzidenz auftretenden Nebenwirkungen – Zytopenien, Diarrhoen und Fatigue – die zu Therapieabbrüchen führten (9). Bei breiterer therapeutischer Anwendung, die der nun zu erwartenden Zulassung folgen wird, sind Dosismodifikationen im Sinne einer Absenkung oder/und Aufteilung denkbar, was sowohl von Dimopoulos als auch von Siegel in der Diskussion angesprochen wurde. Bei nachgewiesener besserer Wirksamkeit wird das orale Vorinostat künftig einen Platz als Kombinationstherapie im Rezidiv erhalten.

Abb. 3. Der primäre Endpunkt der VANTAGE 099 Studie wurde erreicht. Das progressionsfreie Überleben konnte unter Kombinationstherapie mit Vorinostat im Vergleich zur Monotherapie mit Bortezomib signifikant verlängert werden. Modifiziert nach Dimopoulos MA et al.Presented at Simultaneous Sessions. ASH 2011

Neue molekulare Mechanismen der Myelompathogenese – erste Schritte zur individualisierten Therapie

Die Ergebnisse von translationalen Untersuchungen zur Medikamentenresistenz standen im Mittelpunkt der wissenschaftlichen Symposien am Sonntag. Xiao Zhu von der Mayo Clinic in Scottsdale, Arizona, präsentierte Daten zum Resistenzmechanismus bei IMiDs (10). Er konnte nachweisen, dass hierfür fallende Cereblon-Spiegel verantwortlich sind. Erst seit kurzer Zeit ist durch die Publikation in Science von Ito et al. bekannt, dass Cereblon ein Protein ist, das universell die proliferationsinhibierende Wirkung der IMiDs (sowohl die teratogene als auch die antitumorale) vermittelt (11). Die Kollegen aus Arizona empfehlen ein Monitoring dieses Proteins mit dem Ziel der Beurteilung der Wirksamkeit der IMiDs beim konkreten Patienten. In einem Mausmodell des Multiplen Myeloms demonstrierte Enrique Ocio aus Salamanca, dass zusätzliche molekulare Mechanismen, wie beispielsweise die Hochregulierung von pMEK, pERK, pRAF und RAS, die Resistenz gegenüber Lenalidomid und Pomalidomid beeinflussen (12). Dabei gibt es im Modell nachgewiesene Unterschiede zwischen den beiden Substanzen, die durch klinische Beobachtungen bestätigt wurden. Ocio und seine Kollegen fanden keine Kreuzresistenz von Lenalidomid und Pomalidomid. Sie konnten zudem demonstrieren, dass es bei einer Resistenz gegen Lenalidomid eine molekulargenetische Erklärung für das in der Klinik beobachtete Ansprechen auf Pomalidomid bei sequenzieller Exposition gibt. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass die dann erneute Applikation von Lenalidomid auf nun nicht mehr refraktäre Myelomzellen trifft. Trotzdem kann sich eine Resistenz gegen beide IMiDs entwickeln. Die dafür verantwortliche Aktivierung von MEK/ERG kann durch den selektiven MEK1/2 Inhibitor Selumetinib (AZD6244) überwunden werden. Entsprechende Daten wurden von Adriana Zingone vorgetragen (13). In einem Übersichtsvortrag auf einer Educational Session referierte Leif Bergsagel über komplexe molekulare Mechanismen bei der Entstehung der Plasmazelltumore und deren therapeutische Implikationen (14). Zur Behandlung von Patienten mit einer t(4;14) Aberration, die einer Mutation im EGFR3-Rezeptorgen entspricht, gibt es bereits zwei Therapeutika: einen von Novartis entwickelten Tyrosinkinaseinhibitor und einen monoklonalen Antikörper von Genentech. Neben dieser Mutation können auch Mutationen im MMSET-Gen (verantwortlich für die Histon-H4K20-Methylierung = Histonmethyltransferase) in der t(4;14) auftreten. Die in klinischer Anwendung getestete Substanz Selumetinib (siehe oben) wirkt gerade bei dieser Mutation, die MEK/ERG hochreguliert. Bortezomib überwindet teilweise die schlechte Prognose der Patienten mit t(4;14), Lenalidomid hingegen nicht.

Neue Substanzen – Pomalidomid zeigt Wirkung bei Bortezomib- und Lenalidomid-refraktären Patienten

Richardson berichtete über Lenalidomid- und Bortezomib-refraktäre Patienten, die mit Pomalidomid allein oder in Kombination mit Dexamethason behandelt wurden. Bei bemerkenswerten 30 Prozent der Patienten im Kombinationsarm konnte wenigstens eine partielle Remission erreicht werden (15). Xavier Leleu aus Lille stellte die IFM-Daten zu Pomalidomid/Dexamethason bei Lenalidomid- und Bortezomib-refraktären Patienten vor. Auch hier erreichten, ähnlich wie bei der Studie von Richardson, 34 Prozent wenigstens eine partielle Remission (Tab. 2) (16). Wird im gleichen Patientenkollektiv mit einer Dreierkombination aus Pomalidomid, Cyclophosphamid und Dexamethason behandelt, erreichen sogar 73 Prozent der Lenalidomid-refraktären Patienten wenigstens eine partielle Remission (17).

Tab. 2: Eine Kombinationstherapie mit Pomalidomid und Dexamethason wirkt auch bei auf Lenalidomid und Bortezomib refraktären Patienten. Modifiziert nach Leleu X et al. MA et al. Presented at Simultaneous Sessions. ASH 2011

„Der zukünftige Einsatz von Pomalidomid liegt zunächst in der Sequenz bei „doppelt refraktären" (Lenalidomid und Bortezomib) Patienten. Mehr als ein Drittel dieser Patienten werden profitieren.“ PD Dr. Igor Blau

Neue Substanzen – gute Aussichten für Carfilzomib und Elotuzumab

Neue Proteasominhibitoren, wie beispielsweise Carfilzomib, drängen mit hervorragenden Daten zur Wirksamkeit und einem verbesserten Nebenwirkungsprofil in die klinische Praxis. 100 Prozent aller primär mit Carfilzomib analog zum RVD-Protokoll behandelten Patienten erreichten wenigstens eine sehr gute partielle Remission (VGPR) (18). Die Wirksamkeit in der Induktions- und Konsolidierungstherapie dieses Proteasominhibitors der zweiten Generation in Kombination mit Thalidomid und Dexamethason wiesen die niederländischen Kollegen nach (19). Auch der orale Proteasominhibitor MNL 9708 (Marizomib) zeigt eine hervorragende Wirksamkeit sowohl als Monosubstanz (20) als auch in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (21).

Eine neue Substanzklasse, die bereits mit mehreren Vertretern in der klinischen Anwendung ist und in Studien aktuell geprüft wird, ist die der monoklonalen Antikörper. Mit der Präsentation der Phase-2-Studiendaten zur Therapie mit Elotuzumab, einem Antikörper gegen CS1, in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason durch Sagar Lonial aus Atlanta stand der erste Vertreter dieser Substanzklasse in der Myelomtherapie im Zentrum der Aufmerksamkeit (22). Zu bemerken ist, dass parallel die Phase-3-Rezidivstudie und Phase-2-Primärtherapiestudie gestartet wurden. In der Studie von Lonial an einer Lenalidomid-naiven Patientengruppe mit mehr als zweimal rezidivierter oder refraktärer Erkrankung wurde eine Gesamtansprechrate (ORR) von bemerkenswerten 92 Prozent erreicht. Beeindruckend war auch die niedrige Anzahl von unerwünschten Ereignissen (AEs) von 16 Prozent. Damit kann bei erfolgreichem Verlauf der Phase-3-Studie, an der eine Reihe deutscher Zentren teilnehmen, in den nächsten zwei bis drei Jahren erstmals ein monoklonaler Antikörper in die Rezidiv- aber bald auch in die Primärtherapie Einzug halten.

Fazit:

Das Multiple Myelom ist weiterhin eine Erkrankung, die großes Interesse in der medizinisch-wissenschaftlichen Welt erregt. Die Bestätigung der Erfolge der letzten Jahre (Update der VISTA-Studien, Bedeutung der Lenalidomiderhaltung in der MPR-R-Sequenz ohne dramatische Bedrohung der Patienten durch Sekundärneoplasien), der Ausblick auf neue Primärtherapien (Carfilzomib, Marizomib, Elotuzumab, Selumetinib und andere.) und auf verbesserte Rezidivtherapien (Pomalidomid, Vorinostat, Panabinostat und andere) allein oder in Kombination (Perifosin, Bendamustin, Siltuximab) haben die 53. Jahrestagung der Amerikanischen Hämatologischen Gesellschaft zu einem weiteren Meilenstein bei der Lösung des Problems der noch bestehenden Inkurabilität der Myelomkrankheit werden lassen, damit künftig das „Therapiependel von der Kontrolle der Erkrankung in Richtung Heilung“ (23) ausschlagen kann.

Literatur

5-Azacitidin und Lenalidomid – Optimierung der Therapie durch Kombination, Patientenselektion und neue Applikationswege

Ein Schwerpunkt zahlreicher Beiträge war es, Wirksamkeit und Verträglichkeit der für die Therapie des MDS bereits verfügbaren Substanzen zu verbessern. Hierzu wurden beispielweise neue Kombinationstherapien mit Acacitidin und dem bisher nur in den USA für die Therapie des MDS zugelassenen Lenalidomid untersucht.

In diesem Kontext stellten Sekeres et al. Resultate einer Phase-2-Studie vor, in welcher 36 Patienten mit Hochrisiko-MDS kombiniert mit Lenalidomid (10 mg/Tag Tag 1–21, maximal sieben Zyklen) und 5-Azacitidin (75mg/m2 Tag 1–5) behandelt wurden (1). Mit der Kombinationstherapie konnte im Median nach drei Monaten (Range 1–7 Monate) ein bemerkenswertes Gesamtansprechen von 71 Prozent (40 Prozent komplette Remission [CR], 31 Prozent Verbesserung der Blutbildparameter [HI]) erreicht werden. Die erzielten kompletten Remissionen hielten bis zum letzten Follow-up für im Median 16 Monate (Range 3–36 Monate) an und gingen mit einem medianen Gesamtüberleben von 27 Monaten (Range 7–55 Monate) einher. Die häufigsten Grad-III/IV-Nebenwirkungen waren Fieber in Neutropenie und andere Infektionen (39 Prozent) sowie kardiopulmonale Nebenwirkungen (22 Prozent). Aufgrund dieser vielversprechenden Daten wird jetzt in den USA eine zeitnah anlaufende dreiarmige Phase-2-Studie durchgeführt, in welcher randomisiert die Kombination aus 5-Azacitidin und Lenalidomid sowohl gegen 5-Azacitidin als Monotherapie – den derzeitigen Therapiestandard – als auch gegen die Kombination aus 5-Azacitidin und Vorinostat verglichen werden soll (Abb. 1)

„Die Kombination von 5-Azacitidin und Lenalidomid bei Patienten mit Hochrisiko-MDS führt zu einer ermutigenden Ansprechrate und geht mit einer akzeptablen Verträglichkeit einher.“ Dr. Thomas Schroeder

Abb. 1: Studiendesign der dreiarmigen randomisierten nordamerikanischen Intergroup-Studie S1117 in der eine Kombinationstherapie aus 5-Azacitidin und Lenalidomid mit einer 5-Azacitidin-Monotherapie und einer Kombinationstherapie aus 5-Aczacitidin und Vorinostat verglichen wird. Modifiziert nach Sekeres et al. 2011. Presented at Simultaneous Sessions ASH 2011, San Diego

Therapieansprechen auf hypomethylierende Substanzen ist abhängig von spezifischen Mutationen

Nachdem in den letzten Jahren eine Vielzahl von neuen Mutationen beim MDS entdeckt wurde, evaluierten nun mehrere Beiträge deren Stellenwert für die Prognose und das Therapieansprechen.

Eine Arbeitsgruppe aus dem Taussig-Center in Cleveland untersuchte bei 88 Patienten mit unterschiedlichen MDS-Subtypen das Ansprechen auf eine Therapie mit 5-Azacitidin oder Decitabine bei jeweils zwölf unterschiedlichen Mutationen. Dabei waren die Gesamtansprechraten (ORR) bei Patienten, die eine DNMT3A-, TET2- oder ASXL1-Mutation aufwiesen, signifikant höher als bei Patienten, die keine dieser Mutationen hatten (Tab. 1) (2). In einer weiteren Untersuchung wurde das Therapieansprechen auf Decitabin bei 46 Patienten mit unbehandelter oder rezidivierter AML untersucht. Dabei demonstrierten Patienten, die eine Mutation im DNMT3A-Gen aufwiesen, ein signifikant höheres Therapieansprechen auf Decitabin als Patienten ohne diese Mutation. (CR 75 Prozent versus 34 Prozent, p = 0,05) (3).

Die Entwicklungen auf dem Gebiet der Mutationsanalyse werden – ähnlich wie bereits bei der AML geschehen – aller Voraussicht nach in Zukunft immer mehr an Bedeutung für die Risikostratifizierung der MDS gewinnen.

Tab. 1: Ansprechen auf eine Therapie mit 5-Azacitidin oder Decitabin in Abhängigkeit von verschiedenen Mutationen. Modifiziert nach Traina F et al. Blood 2011;118:461 und Walker A et al. Blood 2011;118:944

„Mit der Entdeckung neuer molekularer Veränderungen wird die Risikostratifizierung und die Prädiktion für das Therapieansprechen künftig weiter an Bedeutung gewinnen.“ Dr. Thomas Schroeder

Neue Applikationswege von 5-Azacitidin – in Zukunft als orale Applikation?

Als neuer interessanter Therapieansatz bei der Behandlung der MDS und AML im Hinblick auf die klinische Praktikabilität sowie auf die Wirkung und Verträglichkeit könnte sich die orale Gabe von 5-Azacitidin erweisen. Vor dem Hintergrund der wachsenden Evidenz, dass eine niedrigere, dafür aber über einen längeren Zeitraum kontinuierlich verabreichte 5-Azacitidin-Dosis möglicherweise zu einer gesteigerten Wirksamkeit führt, wurden jetzt die Daten einer Studie präsentiert, die eine orale Applikation von 5-Azacitidin bei 23 AML-Patienten (13 de novo AML/ 10 AML aus MDS) untersuchte (4).

Die Studie verglich eine orale Gabe von 5-Azacitidin in einer Dosierung von 300 mg einmal pro Tag oder 200 mg zweimal täglich über 14 oder 21 Tage innerhalb eines 28-tägigen Behandlungszyklus mit einer 7-tägigen subkutanen Applikation (75 mg/m2 einmal täglich). Die Autoren konnten zeigen, dass im Vergleich zur 7tägigen subkutanen Applikation mit der oralen Applikation abhängig vom Dosierungsschema kumulativ eine Azacitidin-Exposition von 55 bis 104 Prozent erzielt und eine effektive Reduzierung des Methylierungsstatus erreicht werden kann. Die Ansprechrate lag bei 33 Prozent, allerdings erreichte nur ein Patient eine komplette Remission, die anderen Patienten lediglich eine Verbesserung der Blutbildparameter. Da der Schwerpunkt dieser Studie jedoch auf der Pharmakokinetik/-dynamik lag, bedarf es größerer Studien, um die Wirksamkeit der oralen Formulierung abschließend beurteilen zu können.

Lenalidomid bei MDS – kein Hinweis auf Sekundärneoplasien und AML-Progression

Infolge der SPM(secondary primary malignancy, Sekundarneoplasie)-Diskussion um die Phase-3-Studien bei Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom wurde die Sicherheit von Lenalidomid hinsichtlich der Entstehung von Sekundärneoplasien auch bei MDS näher analysiert. Dieser Frage haben sich zwei Beiträge retrospektiv genähert. Giagounidis et al. untersuchten 557 Patienten (im Median 71 Jahre) mit IPSS low- oder int-1 Risiko-MDS mit und ohne del5q, die innerhalb von fünf prospektiven Studien mit einer Lenalidomid-Monotherapie behandelt worden waren, hinsichtlich der Entstehung von Sekundärneoplasien (5). In dieser Analyse waren akute myeloische Leukämien, die im Verlauf der MDS therapieunabhängig auftreten können, ausgeschlossen. Insgesamt 28 Patienten entwickelten Sekundärneoplasien (15 solide Tumore, zwei B-Zellneoplasien, zwölf Hauttumore) im Median 13,5 Monate (Range 0,3–48,6 Monate) nach Therapiebeginn. Die Inzidenzrate der Sekundärneoplasien während der Lenalidomid-Therapie betrug 2,6 pro 100 Personenjahre und war somit nahezu identisch mit der Inzidenzrate in dieser Altersgruppe (2,1 bei Personen > 65 Jahre (Quelle: Surveillance, Epidemiology, and End Results cancer registry, Howalder N et al. National Cancer Institute, 2011).

Den Einfluss einer Lenalidomid-Therapie auf die AML-Progression und das Gesamtüberleben der Patienten haben Kündgen et al. analysiert (6). Hierfür wurden 295 Patienten mit MDS del5q, die innerhalb der MDS-003- und MDS-004-Studien mit Lenalidomid behandelt wurden, mit 125 unbehandelten Patienten mit MDS del5q verglichen, die aus den Registern von neun MDS-Zentren in Europa und den USA stammten. Bis auf den Transfusionsbedarf waren die Baseline-Charakteristika der Patienten in den beiden Kohorten vergleichbar (mittleres Alter 65 versus 66,2 Jahre, weiblich 71 Prozent versus 68 Prozent, IPSS low- oder int-1 Risiko 43/57 Prozent versus 43/57 Prozent). Die Registerpatienten gingen vom Zeitpunkt der Erstdiagnose an in die Auswertung ein, während in der Lenalidomid- Kohorte zum Zeitpunkt des Behandlungsstarts bereits im Median 2,7 Jahre seit der Erstdiagnose vergangen waren. Der mögliche Bias, der sich aus den unterschiedlichen Beobachtungszeiträumen ergeben könnte, wurde deshalb in der durchgeführten Statistik berücksichtigt (left truncation). Während die kumulative 2- und 5-Jahres-AML-Inzidenz mit sieben Prozent und 23 Prozent für die Lenalidomid-behandelten Patienten vergleichbar war mit der derr Unbehandelten (zwölf Prozent und 20 Prozent), hatten die innerhalb der Studien behandelten Patienten einen signifikanten Überlebensvorteil (Abb. 2). In der Multivariat-Analyse konnten als Risikofaktoren für eine AML-Progression ein komplexer Karyotyp, ein medullärer Blastenanteil von 5–10 Prozent sowie ein erhöhter Transfusionsbedarf identifiziert werden. Lenalidomid war in dieser Analyse hingegen nicht mit einer gesteigerten AML-Progression (Hazard Ratio 0,939, p = 0,860) assoziiert, jedoch mit einem geringen Risiko für das Ereignis Tod (Hazard Ratio 0,597, p = 0,012).

Abb. 2. Mit Lenalidomid behandelte Patienten wiesen in der Multivariatanalyse mit Left Truncation im Vergleich zu unbehandelten Patienten einen signifikanten Überlebensvorteil auf. Modifiziert nach Kuendgen A et al. Presented at Simultaneous Sessions ASH 2011 San Diego

„Lenalidomid erhöht nicht die Rate akuter myeloischer Leukämien und sekundärer Neoplasien, sondern bewirkt wahrscheinlich einen Überlebensvorteil für transfusionspflichtige Patienten mit IPSS low- oder int-1 Risiko mit del5q.“ Dr. Thomas Schroeder

Allogene Blutstammzelltransplantation in der Behandlung der MDS – wann transplantieren?

Die allogene Transplantation stellt weiterhin den einzigen potenziell kurativen Therapieansatz bei der Behandlung der MDS dar. Kontrovers diskutiert wird bisher der Zeitpunkt der Transplantation. Auch ein Beitrag der Pavia-Gruppe und eine Untersuchung eines Multicenter-Konsortiums um Cutler et al. konnten dieser Diskussion keine neue Richtung geben. Analog zur Analyse aus dem Jahr 2004 (7) bei Patienten unter 60 Jahren hat die Gruppe um Cutler nun ältere Patienten (60–70 Jahre), die eine allogene Transplantation nach einer dosisreduzierten Konditionierung erhielten, hinsichtlich des optimalen Zeitpunktes für die Transplantation untersucht (8). Dazu verglichen sie anhand eines Markov-Entscheidungsmodels die Lebenserwartung nach einer frühen T-Zell-depletierten dosisreduzierten allogenen Transplantation gegenüber einer Standardtherapie ohne Transplantation. Die Ergebnisse lieferten den Schluss, dass Patienten mit einem IPSS low- oder int-1-Risiko nicht von einer frühen Transplantation profitieren (Gesamtlebenserwartung 38 Monate bei früher Transplantation versus 77 Monate bei später Transplantation) und diese erst dann erfolgen solle, wenn das MDS die Lebensqualität signifikant mindert. Dagegen verlängert eine frühe Transplantation bei IPSS int-2 oder high-Risiko Patienten die Lebenserwartung signifikant gegenüber einer Therapie mit demethylierenden Substanzen (Gesamtlebenserwartung bei früher Transplantation 36 Monate versus 28 Monate bei später Transplantation).

Die Gruppe aus Pavia um Alessandrino et al. analysierte diese Fragestellung ebenfalls mit einem Markov-Entscheidungsmodell, allerdings auf der Basis des WHO Classification-based Prognostic Scoring System (WPSS) (9). Sie kam zu dem Ergebnis, dass bei transplantationsfähigen Patienten mit low- oder int-WPSS-Risiko die Transplantation bereits bei ersten Zeichen eines Krankheitsprogresses durchgeführt werden sollte, um so einen Survival-Benefit zu bewahren. Der Überlebensvorteil bei früher Transplantation in der low-oder int-WPSS-Risikogruppe nahm jedoch mit zunehmendem Alter ab, sodass insbesondere jüngere Patienten mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko von einer frühen Transplantation zu profitieren scheinen.

Allogene Blutstammzelltransplantation – gutes Ansprechen nach Induktionstherapie mit 5-Azaciditin

Innerhalb einer retrospektiven französisch-belgischen Multicenter-Studie wurde der Frage nach dem Stellenwert einer Reduktion der Krankheitslast durch eine vorangeschaltete Induktionstherapie mit unterschiedlichen Therapieregimes nachgegangen (10). Insgesamt wurden 405 MDS-Patienten mit allogener Transplantation analysiert. Diese Patienten hatten vor der Transplantation entweder 5-Azacitidin alleine, 5-Azacitidin vor oder nach intensiver Chemotherapie, eine beste unterstützende Therapie (BSC) oder eine alleinige intensive Chemotherapie erhalten. Eine Induktion mit 5-Azacitidin allein führte hierbei zu einer Gesamtansprechrate von 71 Prozent (CR + PR) vor der allogenen Transplantation (versus 73 Prozent bei Induktion mit intensiver Chemotherapie). Auch das Outcome nach einer Transplantation in der 5-Azacitidin-Gruppe war mit einem Gesamtüberleben von 60 Prozent, einer Rezidivrate von 31 Prozent und therapieassoziierten Mortalität von 13 Prozent nach drei Jahren im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie augenscheinlich gut (versus 49 Prozent , 20 Prozent und 38 Prozent). Eine Monotherapie mit 5-Azacitidin könnte somit eine interessante Therapieoption als Induktion vor einer allogenen Transplantation darstellen. Der Stellenwert dieser Ergebnisse sollte in prospektiven Studien abschließend geklärt werden.

Rezidiv nach allogener Transplantation – 5-Azacitidin und Donorlymphozyten als Therapieoption

MDS- und AML-Patienten, die nach einer allogenen Transplantation ein Rezidiv erleiden, haben angesichts limitierter Therapieoptionen eine meist schlechte Prognose. Unsere Arbeitsgruppe konnte auf der diesjährigen Tagung der ASH erstmalig abschließende Daten einer prospektiven Multicenter-Phase-2-Studie (AZARELA-Studie) zeigen, in welcher 30 Patienten im Rezidiv mit 5-Azacitidin und Donorlymphozyten als erste Salvagetherapie (Abb. 3) behandelt wurden (11). Mit diesem Regime konnte bei sieben Patienten (23 Prozent) eine CR erreicht werden, die bei fünf Patienten für mittlerweile über zwei Jahre im Median anhält. Insgesamt sind die Daten ermutigend, da diese Behandlungsform eine recht milde, jedoch zumindest für eine Subgruppe von Patienten effektive Option auf eine anhaltende Remission darstellt.

Die Wirkung von 5-Azacitidine in der Rezidivsituation lässt sich möglicherweise über Effekte auf tumorspezifische T-Zellen und regulatorische T-Zellen, die in der Erhaltungstherapie nach einer allogenen Transplantation gezeigt wurden, erklären. Dennis et al. konnten jetzt zeigen, dass 5-Azacitidin bei Patienten nach einer Transplantation zu einer Expansion von tumorspezifischen T-Zellen gegen Cancer testis-Antigene und WT-1 sowie zu einer Expansion regulatorischer T-Zellen führt (12). Dies könnte die  langfristige Leukämiekontrolle und die in der AZARELA-Studie beobachtete geringe Graft-versus-Host-Disease (GvHD)-Rate bedingen. Somit steht mit 5-Azacitidin möglicherweise erstmals ein epigenetischer Ansatz zur Manipulation des Graft-versus-Leukemia-Effekts und der GvHD zur Verfügung.

Abb. 3: Therapieschema mit 5-Azacitidin und Donorlymphozyten als erste Salvagetherapie in der Azarela-Studie. Modifiziert nach Schroeder T et al.

„Die Frage nach dem „Wann“ bleibt, aber 5-Azacitidin gewinnt an Bedeutung in der Zeit vor der Transplantation sowie auch für die Behandlung eines Rezidives nach Transplantation.“ Dr. Thomas Schroeder

Literatur

1. Sekeres MA et al. Final Results From the Phase 2 Continuation Study of the Lenalidomide and 5-Azacitidine Combination in Patients with Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS). Blood 2011;118: Abstract 607
2. Traina F et al. Impact of Molecular Mutations on Treatment Response to Hypomethylating Agents in MDS. Blood 2011;118: Abstract 461
3. Walker A et al. Impact of DNMT3A mutations on Clinical Response to the Hypomethylating Agent Decitabine in Older Patients (pts) with Acute Myeloid Leukemia (AML). Blood 2011;118: Abstract 944
4. Gore D et al. Oral 5-Azacitidine (AZA) Activity in Patients with Acute Myelogenous Leukemia (AML). Blood 2011;118: Abstract 1546
5. Giagounidis A et al. Analysis of Second Primary Malignancies in Lenalidomide-Treated Patients with IPSS Low- or Int-1-Risk Myelodysplastic Syndromes. Blood 2011;118: Abstract 1704
6. Kuendgen A et al. Lenalidomide Treatment Is Not Related to AML Progression Risk but Is Associated with a Survival Benefit in RBC Transfusion-Dependent Patients with IPSS Low- or Int-1-Risk MDS with del5q: Results From a Comparative Study. Blood 2011;118: Abstract 119
7. Cutler CS et al. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low-risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood. 2004;104(2):579–85
8. Koreth J et al. A Decision Analysis of Reduced-Intensity Conditioning Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Older Patients with De-Novo Myelodysplastic Syndrome (MDS): Early Transplantation Offers Survival Benefit in Higher-Risk MDS. Blood 2011;118: Abstract 115
9. Alessandrino et al. Decision Analysis of Allogeneic Stem Cell Transplantation in Patients with Myelodysplastic Syndrome Stratified According to the Who Classification-Based Prognostic Scoring System (WPSS). Blood 2011;118: Abstract 116
10. Damaj G. Impact of 5-Azacitidine (AZA) Prior to Allogeneic Stem Cell Transplantation (allo-SCT) for Myelodysplastic Syndromes (MDS): A Large-Scale Study on Behalf of the SFGM-TC and GFM Groups. Blood 2011;118: Abstract 160
11. Schroeder T et al. Phase II Study of 5-Azacitidine (Vidaza®, Aza) and Donor Lymphocyte Infusions (DLI) As First Salvage Therapy in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) or Myelodysplastic Syndromes (MDS) Relapsing After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (allo-SCT): Final Results From the AZARELA-Trial (NCT-00795548). Blood 2011;118: Abstract 656
12. Dennis M et al. 5-Azacitidine Induces Expansion of Regulatory T Cells and Tumour Specific CD8+ T Lymphocytes After Allogeneic Stem Cell Transplantation: A Strategy for Epigenetic Manipulation of a Graft-Versus-Leukemia Response. Blood 2011;118: Abstract 324

Rezidivierte/refraktäre NHL – bessere Ansprechraten für Obinutuzumab (GA-101) im Vergleich zu Rituximab

In einer Vortragssitzung konnten jetzt aktuelle Daten der ersten randomisierten Kopf-an-Kopf-Studie mit zwei Antikörpern (Obinutuzumab versus Rituximab) in der Therapie refraktärer/rezidivierter indolenter NHL demonstriert werden. Bei Obinutuzumab handelt es sich um den ersten monoklonalen Anti-CD20-Antikörper vom Typ II, der im Glykoengineering-Verfahren hergestellt wurde. Die GAUSS-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Obinutuzumab im Vergleich zu Rituxumab bei insgesamt 175 Patienten mit einem Rezidiv eines indolenten NHL (149 Follikuläre NHL und 26 nichtfollikuläre indolente NHL) nachdem sie vorher für mehr als sechs Monate auf ein Rituximab-haltiges Regime angesprochen hatten (1). Die Patienten erhielten entweder eine 4-malige Gabe (Tag 1, 8, 15, 22) von GA101 (1000 mg, n = 87) oder Rituximab (375 mg/m2, n = 88). Das Ansprechen wurde 28 bis 42 Tage nach der letzten Infusion beurteilt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 15 Monate. Bezüglich der Sicherheitsaspekte waren 86 Patienten im Rituximab-Arm und 87 Patienten im GA-101-Arm auswertbar. Bezogen auf die Patienten mit einem follikulären Lymphom (75 Rituximab/74 GA-101) zeigte sich ein Gesamtansprechen (ORR) von 43,2 Prozent für GA-101 und 38,7 Prozent für Rituximab. Die Raten an kompletten Remissionen waren 10,8 Prozent im GA-101-Arm und 6,7 Prozent im Rituximab-Arm. Das progressionsfreie Überleben war in beiden Gruppen nahezu gleich. Auch die Nebenwirkungen waren nahezu vergleichbar. Im Rituximab-Arm traten jedoch während der 4-wöchigen Induktionsphase häufiger schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) auf (neun Patienten im Rituximab-Arm versus fünf Patienten im GA-101-Arm). Die Autoren schlussfolgerten, dass unter GA-101 ein Trend zu höheren Ansprechraten zu vermuten sei.

GA-101 wurde zudem auch in der Kombination mit CHOP (G-CHOP) und FC (G-FC) untersucht. Hierzu erhielten Patienten in der GAUDI-Studie GA-101 (1.600 mg/800 mg vs. 400 mg/ 400 mg) in der Kombination mit CHOP (6–8 Zyklen) (n = 28) oder FC (4–6 Zyklen) (n = 28) gefolgt von einer Erhaltungstherapie bei Ansprechen mit GA-101 über zwei Jahre (2). In der FC-Kombination zeigte sich ein deutlicher Trend zu höherer Hämatotoxizität. Das Gesamtansprechen (ORR) betrug 96,4 Prozent (G-CHOP) und 92,2 Prozent (G-FC). Die Rate an kompletten Remissionen (CR) lag bei 39,3 Prozent (G-CHOP) und 50 Prozent (G-FC). Interessanterweise werden unter G-CHOP auch deutlich höhere Plasmaspiegel für GA-101 im Vergleich zu GA-FC gemessen (3). Die Spiegel korrelieren mit dem Ansprechen (bestes Ansprechen, höherer Spiegel). Der Unterschied in der Pharmakokinetik des Antikörpers zwischen den beiden Chemotherapieprotokollen ist nicht klar.

Die präsentierten Studien konnten zeigen, das GA-101 dem Rituximab nicht unterlegen ist und eventuell sogar bessere Ansprechraten bei refraktären/rezidivierten follikulären Lymphomen erzielen könnte. In Kürze wird eine Phase-3-Studie gestartet, in der die Kombination aus GA-101 und CHOP mit dem Therapiestandard R-CHOP verglichen wird.

„GA-101 wird mittelfristig der neue Standard in der Therapie der B-Zell- Lymphome darstellen. Interessant ist, dass hier zum ersten Mal gezeigt werden konnte, dass die begleitenden Chemotherapeutika eine Einfluss auf die Plasmakonzentration und somit auf das Ansprechen eines biologischen Medikaments haben.“ Prof. Michael Kiehl

Follikuläre Lymphome – gleiche Ansprechraten für R-CHOP und CHOP in Kombination mit Radioimmunkonjugat

Während im nordamerikanischen Raum die Therapie follikulärer Lymphome häufig eine Radioimmunkomponente enthält, wird dieser Ansatz in Deutschland eher selten verfolgt. Eine Präsentation verglich nun CHOP-R mit CHOP in Kombination mit dem Radioimmunkonjugat I-131-Tositumomab (CHOP-RIT) (4). Auswertbar waren im CHOP-R-Arm 263 Patienten sowie im CHOP-RIT-Arm 260 Patienten. Die Gesamtansprechraten war in beiden Studienarmen vergleichbar (85 Prozent versus 86 Prozent). Die Rate kompletter Remissionen lag im CHOP-R-Arm bei 41 Prozent und im CHOP-RIT-Arm bei 46 Prozent. Das progressionsfreie Überleben nach zwei Jahren lag bei 76 Prozent (CHOP-R) beziehungsweise 80 Prozent (CHOP-RIT). Auch das Gesamtüberleben war in beiden Armen vergleichbar (97 Prozent versus 93 Prozent). An schweren Nebenwirkungen trat bei 18 Prozent unter der Radioimmuntherapie eine Thrombozytopenie auf im Vergleich zu nur zwei Prozent unter CHOP-R. Der Studienleiter Oliver Press aus Seattle folgerte daraus, dass beide Therapieverfahren somit vergleichbar seien, stellte jedoch die Frage in den Raum, ob mit einer Erhaltungstherapie mit Rituximab ein verbessertes Ansprechen erzielt werden könne. Hierzu wird in Kürze eine Phase-2-Studie durchgeführt (S0180).

Ein weiterer interessanter Ansatz in der Therapie der follikulären Lymphome könnte mit TRU-016, einem humanisierten anti-CD37 small molecular immunopharmaceutical (SMIP) zur Verfügung stehen. CD37 wird auf normalen und transformierten B-Zellen in verschiedenen Reifestadien exprimiert. TRU-016 zeigte bereits Wirkung bei der CLL. In einer als Poster vorgestellten Studie wurde TRU-016 im Rahmen einer Phase-1-Studie bei rezidiviertem oder refraktärem follikulären Lymphom (n = 8), Mantelzelllymphom (n = 4) oder Morbus Waldenström (n = 4) untersucht (5). Ein Ansprechen (PR, MR, SD) zeigte sich bei sieben Patienten mit follikulärem Lymphom, zwei Patienten mit Mantelzelllymphom und drei Patienten mit M. Waldenström. An Nebenwirkungen wurde bei 40 Prozent der Patienten eine Neutropenie Grad III/IV beobachtet. TRU-016 zeigte somit in diesem kleinen Patientenkollektiv mit hochrefraktären NHL eine Aktivität. Kürzlich wurde eine Studie gestartet, in der TRU-016 in Kombination mit Bendamustin und Rituximab untersucht wird.

„Der „deutsche“ Weg ohne Radioimmuntherapie ist nicht so falsch. Mit den SMIPs werden in Kürze weitere innovative Medikamente Einzug in den klinischen Alltag finden.“ Prof. Michael Kiehl

Rezidivierte kutane T-Zell-Lymphome – immunmodulatorischer Effekt von Lenalidomid

In einer Phase-2-Studie wurde der klinische und immunmodulatorische Effekt von Lenalidomid bei 35 Patienten mit rezidiviertem kutanen T-Zell-Lymphom (CTCL) untersucht (6). Die Gesamtansprechrate lag bei 32 Prozent mit einer medianen Remissionsdauer von fünf Monaten (Range 1–12+ Monate). Grad 4-Toxizitäten wurden nicht beobachtet. Bei neun Patienten musste die Therapie wegen konstitutioneller Symptome abgebrochen werden und acht Patienten entwickelten einen Tumor flare Grad 1–2. Die Autoren schließen daraus, dass Lenalidomid bei kutanem T-Zell Lymphom eine Aktivität zeigt, die wahrscheinlich mit einem Abfall der regulatorischen T-Zellen (Tregs und CD4+-T-Zellen) assoziiert ist. Sie folgern überdies, dass Lenalidomid als Erhaltungstherapie oder in Kombination mit anderen Substanzen bei diesem Patientenkollektiv in weiteren klinischen Studien untersucht werden sollte.

Periphere T-Zell-Lymphome – vielversprechende Therapieoption mit Romidepsin

Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) haben unter der Standardtherapie mit CHOP eine schlechte Prognose. In letzter Zeit zeigten mehrere neue Therapieansätze eine gute Wirksamkeit bei PTCL. Dazu gehört auch Romidepsin, ein Histon-Deacetylase-Inhibitor, der in den USA bereits zur Zweitlinientherapie bei kutanen T-Zell-Lymphomen und PTCL zugelassen ist. Eine Subanalyse der Phase-2-Studie GPI-006-0002, die in den USA zur Zulassung von Romidepsin bei rezidivierten PTCL führte, wurde nun von Bertrand Coiffier aus Lyon vorgestellt (7). Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit von Romidepsin bei den drei häufigsten Subtypen der PTCL zu untersuchen (nicht weiter spezifiziert [NOS], angioimmunoblastische T-Zell-Lymphome [AITL] und anaplastische Lymphom-Kinase-1-negative großzellige Lymphome [ALK-1-negative ALCL]). Patienten mit rezidivierten PTCL erhielten in der Studie Romidepsin in einer Dosierung von 14 mg/m2 intravenös an Tag 1,8 und 15 alle 28 Tage für insgesamt sechs Zyklen. Von den 130 Patienten mit histologisch gesicherten PTCL war die Ansprechrate in allen drei Subtypen vergleichbar (Tab. 1). Die meisten Patienten mit einem kompletten Ansprechen (62 Prozent) hatten auf die vorangegangene Therapie nicht angesprochen. Bei fast der Hälfte der Patienten (46 Prozent) konnte eine Krankheitskontrolle erreicht werden. Die mittlere Dauer des Ansprechens (DOR) lag bei 17 Monaten (mit bis zu mehr als 34 Monaten bei Patienten mit AITL). Die häufigsten Grad-III und -IV-Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie (25 Prozent), Neutropenie (18 Prozent) sowie Infektionen (15 Prozent). Romidepsin führte somit zu guten Ansprechraten in allen drei untersuchten Subtypen der PTCL.

Tab. 1: Die Gesamtansprechraten auf eine Therapie mit Romidepsin bei rezidivierten PTLC waren für die drei PTLC-Subtypen NOS, AITL und ALK-1-Negative ALCL vergleichbar. Modifiziert nach Coiffier B et al. Presented at Simultaneous Sessions. ASH 2011

Basierend auf diesen Ergebnissen wird Romidepsin jetzt in der Kombinationstherapie bei PTCL untersucht. In einer Postersession wurde hierzu eine erste Dosisfindungsstudie präsentiert. Romidepsin wurde dabei in Kombination mit CHOP (Cyclophosphamid 750 mg/m2, Tag 1; Vincristin 1,4 mg/m2 Tag 1, Doxorubicin 50 mg/m2 Tag 1 und Prednisolon 40 mg/m2 Tag 1–5) bei neun Patienten mit einem fortgeschrittenen peripheren T-Zell-Lymphom (Ann- Arbor-Stadium III + IV 8/9, ECOG ‹ 2 8/9) an den Tagen 1 und 8 verabreicht (8). Schwerwiegende Nebenwirkungen (Grad III/IV) waren Neutropenien und Thrombozytopenien. Aktuell haben sechs Patienten die geplanten acht Zyklen komplettiert. Von diesen sind fünf in einer kompletten Remission. Ein Patient war unter der Therapie progredient. Die Dosis von 10 mg/m2 zeigte keine unerwarteten Toxizitäten. Wenn sich die Daten in einer Phase-3-Studie bestätigen, könnte dies die Behandlungsoptionen von Patienten mit T-NHL deutlich verbessern.

„T-Zell-Lymphome sind bei Einsatz der etablierten Therapieprotokolle mit einer sehr schlechten Prognose verknüpft. Neben Lenalidomid, für das ein Ansprechen bei rezidivierten T-NHL gezeigt werden konnte, kommen mit Romidepsin, einem Histon-Deacetylase-Inhibitor, der in den USA bereits für die Rezidivtherapie der T-NHL und PTCL zugelassen ist, und Alisertib drei effektive Substanzen hoffentlich bald auch in Deutschland in die Klinik.“ Prof. Michael KiehlEine weitere interessante Komponente in der Therapie der T-Zell-NHL könnte Alisertib, ein oral verfügbarer Aurorakinase-Inhibitor, darstellen. In einer Phase-2-Studie wurde jetzt Alisertib in einer Dosierung von 50 mg zweimal pro Tag für sieben Tage (Wiederholung ab Tag 21) bei 48 Patienten mit DLBCL (21), Mantelzelllymphomen (13), T-NHL (acht), follikulären Lymphomen (fünf) und Burkitt-Lymphom (einer) untersucht (9). Die Gesamtansprechrate lag bei 32 Prozent. Bei 50 Prozent der Patienten musste wegen Nebenwirkungen die Dosis auf 40 mg reduziert werden (Neutropenie 63 Prozent, Thrombozytopenie 31 Prozent, Stomatitis 15 Prozent, Fatigue sechs Prozent). Bei den T-NHL- Patienten war das Ansprechen mit 57 Prozent im Vergleich zu den DLBCL (20 Prozent) und den Mantelzelllymphomen (23 Prozent) am besten. Basierend auf diesem Ergebnis sind jetzt Studien geplant, die Alisertib als Monotherapie bei T-Zell-NHL untersuchen.

Primärtherapie der CLL – gute Ansprechraten für neue Kombinationstherapien mit Lenalidomid

Die Vorträge 291 und 292 stellten die Ergebnisse für Lenalidomid in der Kombination mit Rituximab (James DF et al.) (10) oder in der Kombination mit Rituximab und Fludarabin (Egle A et al.) (11) in der Primärtherapie der CLL vor. Insgesamt wurden in die Studie von James et al. zur Kombination Lenalidomid-Rituximab 69 Patienten eingeschlossen. Davon waren 40 Patienten unter 65 Jahre alt (im Median 57 Jahre) und 29 Patienten 65 Jahre (im Median 70 Jahre) und älter. Geplant waren insgesamt sieben Therapiezyklen. Von den 27 älteren Patienten konnten 16 die sieben Zyklen aufgrund von Toxizitäten nicht beenden. Das Gesamtansprechen (ORR) bei den jüngeren Patienten betrug 94 Prozent (90 % CI, 83–99 %). Davon wiesen 20 Prozent eine komplette Remission (CR) und 17 Prozent eine nodale partielle Remission auf (nPR). Bei den älteren Patienten betrug das Gesamtansprechen (ORR) 77 Prozent (90 % CI, 58–91 %). Von diesen erreichten 9 Prozent (2 %, 26 %) eine komplette Remission (CR). Bei den Patienten unter 65 Jahren lag das mediane Follow-up bei 18 Monaten (ab Tag 1 der Therapie) und einem berechneten medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von 19 Monaten. Die Patienten über 65 Jahre hatten ein medianes Follow-up von 17 Monaten und ein progressionsfreies Überleben. Das progressionsfreie Überleben war somit in beiden Altersgruppen vergleichbar (Abb. 1). Als häufigste hämatologische Nebenwirkung (Grad III/IV) war eine Neutropenie zu verzeichnen. Die Autoren heben die hohen Ansprechraten (88 Prozent) in der Primärtherapie der CLL besonders hervor.

Abb. 1: Das progressionsfreie Überleben war in der Gruppe der älteren und jüngeren Patienten trotz unterschiedlicher Ansprechraten vergleichbar. Modifiziert nach James D et al. Presented at Simultaneous Sessions. ASH 2011

In einer Phase-1/2-Studie von Egle et al. wurde die Kombination von Lenalidomid mit Fludarabin und Rituximab in der Primärtherapie der CLL untersucht. Zur Dosisfindung wurde Lenalidomid dabei über sechs Zyklen aufdosiert. Die Daten von 39 der insgesamt 45 Patienten konnten bezüglich des Therapieansprechens ausgewertet werden. 49 Prozent der Patienten wiesen dabei ein komplettes Ansprechen (CR) auf. Bei 88 Prozent der Patienten trat eine Grad III/IV-Neutropenie auf. Bei mehr als einem Drittel der Patienten kam es zu Hauttoxizitäten. Die Autoren erklären, dass die Ergebnisse für eine Primärtherapie aus Lenalidomid mit Fludarabin/Rituximab vielversprechend seien und eine weitere Studie mit dieser Kombination, jedoch mit einer höheren Lenalidomid-Startdosis in Planung sei.

Rezidivierte/refraktäre CLL – Lenalidomid in Kombination mit Rituximab

Auch bei rezidivierter/refraktärer CLL scheint die Kombination aus Lenalidomid und Rituximab eine vielversprechende Therapieoption zu sein. Eine Phase-2-Studie von Badoux et al. zeigte für die chemotherapiefreie Kombination von Rituximab und Lenalidomid bei refraktärer und/oder rezidivierter CLL beeindruckende Ansprechraten (12). Die 59 Patienten wiesen ein Gesamtüberleben von 75 Prozent bei einer aktuellen Nachbeobachtungszeit von 31 Monaten auf (Abb. 2). Rituximab wurde in dieser Studie wöchentlich für insgesamt zwölf Zyklen gegeben (Tag 1, 8, 15, 22). Lenalidomid in der Dosis von 10 mg wurde ab Tag 9 des ersten Zyklus täglich gegeben. Das Gesamtansprechen betrug 66 Prozent. Davon konnte man bei sieben Patienten (zwölf Prozent) komplette Remissionen feststellen bei sieben (12 Prozent) noduläre partielle Remissionen und bei 25 Patienten (42 Prozent) partielle Remissionen. Die Kombination erwies sich auch als effektiv bei Fludarabin-refraktären Patienten und bei Patienten mit del(17p). Wegen fehlenden Ansprechens musste die Therapie bei 19 Patienten (32 Prozent) abgebrochen werden. Bei 17 Patienten (29 Prozent) führte Intoleranz zum Therapieabbruch.

Abb. 2: Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben unter einer Kombination aus Lenalidomid und Rituximab bei Patienten mit rezidivierter CLL. Modifiziert nach Badoux X et al.Presented at Simultaneous Sessions. ASH 2011

„In der Therapie der CLL sind in den vergangenen zehn Jahren entscheidende Fortschritte gemacht worden –  erst Rituximab, jetzt Lenalidomid als Immunmodulator, in der Primär-und Rezidivtherapie, Ofatumumab in der Rezidivsituation und als neue Substanzen die Brutons-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren. Diese Substanzen werden in den nächsten Jahren die Therapie dieser Erkrankung gravierend verändern. Vorstellbar ist, ähnlich der Therapie der HIV-Erkrankung, eine komplett chemotherapiefreie orale medikamentöse Kombinationstherapie der CLL.“ Prof. Michael Kiehl

Rezidivierte/refraktäre CLL – neue Substanzen in klinischer Entwicklung

Die Kombination von Ofatumumab mit Lenalidomid wurde an 36 Patienten mit Rezidiv einer CLL nach einer FCR-Therapie untersucht (13). Von den 36 Patienten waren zwölf Fludarabin refraktär. Lenalidomid wurde initial mit 10 mg über einen Zeitraum von 24 Monaten (MDT 5 mg, Bereich 2,5–10 mg) dosiert. Fünf der Patienten erreichten eine komplette und 17 Patienten eine partielle Remission. Die Gesamtansprechrate (ORR) lag bei 65 Prozent. An Nebenwirkungen vom Grad III/IV wurden erwartungsgemäß Neutropenien (44 Prozent), Thrombozytopenien (neun  Prozent) und Anämien (drei Prozent) beobachtet. Somit ist die Kombination aus Ofatumumab und Lenalidomid eine vielversprechende Kombination sowohl bei rezidivierten als auch bei Fludarabin-refraktären Patienten.

Interessante neue therapeutische Zielmoleküle bei der Behandlung der CLL sind die B-Zell-Rezeptor-assoziierten Kinasen. In der klinischen Prüfung sind im Moment Inhibitoren der Brutons-Tyrosin-Kinase (BTK) (14). Die meisten Daten gibt es im Moment für den BTK-Inhibitor PCI-32765. Diese Substanz wurde im Rahmen einer Phase-1b/2-Studie bei 117 Patienten in zwei Patientenkollektiven (behandlungsnaive und rezidivierte/therapierefraktäre Patienten) und zwei Dosisgruppierungen (420 mg/d p.o.versus 840 mg/d p.o.) untersucht. Vorgestellt wurden die Daten für rezidivierte/therapierefraktäre Patienten (n = 63). Von diesen Patienten hatten 27 die niedrige Dosierung mit 420 mg/d und 34 Patienten die hohe Dosierung mit 840 mg/d erhalten. Das Gesamtansprechen lag bei 67 Prozent (420 mg/d) (Abb. 3) und 68 Prozent (840 mg/d). Somit war keine Dosisabhängigkeit bezüglich des Ansprechens erkennbar. Die Rate kompletter Remissionen betrug vier Prozent (1/4) beziehungsweise null Prozent. Das progressionsfreie Überleben nach 12 Monaten lag bei 86 Prozent. Es zeigte sich keine Korrelation mit negativen prognostischen Faktoren (wie beispielsweise Zytogenetik, IgH, Mutationsstatus). Unter der Therapie mit PCI-32765 kam es bei beiden Dosierungen zu einer sehr schnellen Verbesserung der Hämatologie bei guter Verträglichkeit. Als Nebenwirkungen wurden Diarrhoen Grad I/II beobachtet, die jedoch unter der Therapie sistierten.

Abb. 3: Unter der Therapie mit dem Brutons-Tyrosin-Kinase-Inhibitor PCI 32765 kam es bereits unter der Dosierung von 420 mg/Tag zu einem guten und schnellen Therapieansprechen. Modifiziert nach O`Brian S et al.Presented at Simultaneous Sessions. ASH 2011

Ein weiteres interessantes Zielmolekül aus der Gruppe der B-Zell-Rezeptor-assoziierten Kinasen ist der selektive orale Phosphatidylinositol-3-Kinase-Delta-Inhibitor (PI3K), auch CAL-101 genannt. Die Substanz wurde bei 27 Patienten im Rahmen einer Phase-1-Studie in Kombination mit Rituximab, Bendamustin und Bendamustin/Rituximab in einer Dosierung von 100 bis 150 mg zweimal täglich verabreicht untersucht (15). Die meisten Patienten in den drei Behandlungsarmen waren älter als 60 Jahre, wiesen eine Bulky-Disease auf und waren stark vorbehandelt (Tab. 2). In allen drei Therapiearmen kam es beim Großteil der Patienten zu einer deutlichen Reduktion der Lymphadenopathie Bei fehlenden überlappenden Toxizitäten konnte CAL-101 mit 150 mg zweimal täglich in den Kombinationen voll dosiert werden. Eine Phase-3-Studie ist aktuell in Vorbereitung.

Tab. 2: Eine Kombinationstherapie mit dem PI3K-Inhibitor CAL-101 mit Rituximab oder Rituximab und Bendamustin führt zu einer deutlichen Reduktion der Lymphadenopathie bei der Mehrzahl der stark vorbehandelten Patienten. Modifiziert nach Sharman J et al.

Literatur

1. Sehn LH et al. Randomized Phase II Trial Comparing GA101 (Obinutuzumab) with Rituximab in Patients with Relapsed CD20+ Indolent B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma: Preliminary Analysis of the GAUSS Study. Blood 2011;118: Abstract 269
2. Radford R et al. Obinutuzumab (GA101) in Combination with FC or CHOP in Patients with Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma: Final Results of the Phase I GAUDI Study (BO21000). Blood 2011;118: Abstract 270
3. Carlile D et al. Pharmacokinetics of Obinutuzumab (GA101) in Patients with CD20+ Relapsed/Refractory Malignant Disease Receiving Concomitant Chemotherapy (Phase Ib Study BO21000). Blood 2011;118: Abstract 3704
4. Press OW et al. A Phase III Randomized Intergroup Trial (SWOG S0016) of CHOP Chemotherapy Plus Rituximab Vs. CHOP Chemotherapy Plus Iodine-131-Tositumomab for the Treatment of Newly Diagnosed Follicular Non-Hodgkin’s Lymphom. Blood 2011;118: Abstract 98
5. Pagel JM et al. Phase 1 Study of TRU-016, An Anti-CD37 SMIPTM Protein in Relapsed and/or Refractory NHL Patients. Blood 2011;118: Abstract 1636
6. Querfeld C et al. Phase II Multicenter Trial of Lenalidomide: Clinical and Immunomodulatory Effects in Patients with CTCL. Blood 2011;118: Abstract 1638
7. Coiffier B et al. Analysis of Patients with Common Peripheral T-Cell Lymphoma Subtypes From a Phase 2 Study of Romidepsin in Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma. Blood 2011;118: Abstract 591
8. Dupuis J et al. Early Results of a Phase Ib/II Dose-Escalation Trial of Romidepsin in Association with CHOP in Patients with Peripheral T-Cell Lymphomas (PTCL). Presented at Lymphoma – Chemotherapiey, Excluding Pre-Clinical Models: Poster II. 53th Annual Meeting of the ASH, December 10–13, San Diego: Abstract 2673
9. Friedberg J et al. Phase 2 Trial of Alisertib (MLN8237), An Investigational, Potent Inhibitor of Aurora A Kinase (AAK), in Patients (pts) with Aggressive B- and T-Cell Non-Hodgkin Lymphoma (NHL). Blood 2011;118: Abstract 95
10. James DF et al. Lenalidomide and Rituximab for the Initial Treatment of Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) ­ A Multicenter Study of the CLL Research Consortium. Blood 2011;118: Abstract 291
11. Egle A et al. A Combination of Fludarabine/Rituximab with Escalating Doses of Lenalidomide in Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): The REVLIRIT CLL5 AGMT Phase I/II Study, Clinical and Exploratory Analyses of Induction Results. Blood 2011;118: Abstract 292
12. Badoux XC et al. Final Analysis of a Phase 2 Study of Lenalidomide and Rituximab in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood 2011;118: Abstract 980
13. Ferrajoli A et al. Combination Therapy with Ofatumumab and Lenalidomide in Patients with Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of a Phase II Trial. Blood 2011;118: Abstract 1788
14. O’Brian S et al. The Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor PCI-32765 Induces Durable Responses in Relapsed or Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL): Follow-up of a Phase Ib/II Study. Blood 2011;118: Abstract 983
15. Sharman J et al. A Phase 1 Study of the Selective Phosphatidylinositol 3-Kinase-Delta (PI3K-delta) Inhibitor, CAL-101 (GS-1101), in Combination with Rituximab and/or Bendamustine in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood 2011;118: Abstract 1787