ESMO 2020

19. bis 21. September, virtuell

Die diesjährige Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) fand vom 19. bis 21. September statt – zum ersten Mal allerdings als rein virtuelle Veranstaltung. Dennoch wurden hier auch in diesem Jahr wieder neue, wegweisende Forschungsergebnisse von den weltweit renommiertesten Onkologen präsentiert und diskutiert. Informieren Sie sich hier über die Fortschritte auf dem Gebiet des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC).

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Liebe Kolleginnen und Kollegen,

auch das diesjährige Treffen der European Society for Medical Oncology (ESMO) war von den Einschränkungen durch die COVID-19-Pandemie betroffen und wurde daher als virtuelle Veranstaltung durchgeführt. Dennoch bot der ESMO Virtual Congress 2020, der unter dem Motto „Bringing Innovation to Cancer Patients“ stand, ein ausgesprochen spannendes und abwechslungsreiches Programm. Die wissenschaftlichen Aktivitäten der internationalen Forschungsgemeinschaft lieferten wieder interessante neue Erkenntnisse zur Entstehung und Therapie von Krebserkrankungen und ermöglichen somit neue Perspektiven für unsere Patienten.

Dies spiegelt sich auch in meinem Kongressbericht zum Thema nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) wider. Von den Spezialisten wurden auch in diesem Bereich wieder wichtige neue Erkenntnisse vorgestellt, die einen relevanten Einfluss auf die Therapielandschaft von morgen haben werden. Dabei haben vor allem die Therapie der fortgeschrittenen Stadien sowie die weitere Etablierung immuntherapeutischer und zielgerichteter Ansätze einen besonders hohen Stellenwert.

Informieren Sie sich anhand des vorliegenden Berichts über den aktuellen Wissenstand beim NSCLC. Ich wünsche Ihnen eine abwechslungsreiche und spannende Lektüre.

Mit kollegialen Grüßen

PD Dr. med. Marcel Wiesweg, Innere Klinik (Tumorforschung), Universitätsklinikum Essen

ESMO-Kongress 2020: Die Forschung hält Schritt – aktuelle Updates zum NSCLC

PD Dr. med. Marcel Wiesweg, Innere Klinik (Tumorforschung), Universitätsklinikum Essen

Die Neuigkeiten, die auf dem diesjährigen virtuellen Kongress der European Society for Medical Oncology zur Therapie des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms präsentiert wurden, fokussierten sich im Wesentlichen auf 3 Themenfelder. Dabei handelte es sich um die Strahlentherapie, die Immuntherapie und zielgerichtete Optionen in der Adjuvanz und Neoadjuvanz, um die Immuntherapie bei der metastasierten Erkrankung und schließlich um die neuen zielgerichteten Substanzen. Bei Letzteren wurden erstmals belastbare klinische Daten zu einer neuen Zielstruktur, der KRAS-G12C-Inhibition, die ein erhebliches Potenzial besitzt, vorgestellt.

Therapie des lokal fortgeschrittenen NSCLC

Das lokal fortgeschrittene nichtkleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IIIA/B (N2-Status) mit einer prinzipiell resektablen Erkrankungssituation erfordert zum Erreichen bestmöglicher Ergebnisse eine multimodale Therapie. Bei einer präoperativ diagnostizierten IIIA-Situation (N2-Status) werden in Deutschland gemäß der S3-Leitlinie Induktionsprotokolle angewendet. Die Operation erfolgt im Anschluss an die Strahlen- und Chemotherapie, wenn dies nach einer erneuten Reevaluation möglich erscheint. Trotz der bestmöglichen mediastinalen Diagnostik, bei der eine durch endobronchialen Ultraschall gesteuerte transbronchiale Nadelaspiration (EBUS-TBNA) und die Positronenemissionstomographie-Computertomographie (PET-CT) eingesetzt werden, kann die Feststellung eines N2-Lymphknotenstatus bei einem vermuteten Stadium IIIA1/IIIA2 jedoch auch erst intraoperativ oder im OP-Präparat erfolgen (Stadium IIIA1: inzidentelle Lymphknotenmetastasen nach postoperativer Aufarbeitung im Präparat; Stadium IIIA2: intraoperativer Nachweis von Lymphknotenmetastasen in einer Lymphknotenstation). In dieser Situation empfiehlt die Leitlinie eine adjuvante Chemotherapie und eine sequenzielle adjuvante Strahlentherapie. Die Datengrundlage für Letztere sind überwiegend retrospektive Serien, die einen Überlebensvorteil zeigten.

Beim virtuellen Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2020 wurden nun die Ergebnisse einer multizentrischen randomisierten Studie zur postoperativen Radiotherapie (LUNG ART, NCT00410683) mit Patienten, die überwiegend in Frankreich rekrutiert worden waren, präsentiert [1]. Sie schloss Patienten mit N2-Status, die eine prä- oder postoperative Chemotherapie erhalten hatten, ein. Davon wiesen gut 40% einen inzidentellen N2-Status auf, während ein Drittel einen präoperativ bekannten Unilevel-N2-Status und ein Viertel sogar einen präoperativ bekannten Multilevel-N2-Status hatte. Die postoperativ bestrahlten Patienten (n = 252) hatten einen nicht signifikanten Vorteil im krankheitsfreien Überleben (DFS; Hazard Ratio [HR] 0,85; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 0,67–1,07; p = 0,16) gegenüber der Patientenkohorte, die klinisch beobachtet wurde (n = 249). Auffällig war eine deutliche Reduktion der Lokalrezidive. Allerdings konnte eine relevante (Spät-)Toxizität mit deutlich mehr Todesfällen im Strahlentherapiearm beobachtet werden. In der Folge ergab sich zwar ein annähernd gleiches Gesamtüberleben (OS) (66,5% mit Radiatio vs. 68,5% ohne Radiatio), jedoch mit klaren Unterschieden bezüglich der Todesursache. Im Therapiearm starben 24 Patienten an kardiopulmonalen Erkrankungen, Zweittumoren oder Toxizität. Im Beobachtungsarm betraf dies nur 3 Patienten. In diesem Arm starben jedoch 19 Patienten mehr (87 vs. 68) durch eine Tumorprogression.

Wichtig für die Interpretation dieser Daten ist aus meiner Sicht, dass hier Patienten mit unterschiedlichem Ausbreitungsstadium innerhalb des sehr heterogenen Stadiums III eingeschlossen wurden. Obwohl knapp 60% einen präoperativ bekannten N2-Status aufwiesen, erhielten nur 12% eine neoadjuvante Chemotherapie und keiner der Patienten bekam eine neoadjuvante Radiochemotherapie. Diese Patienten, insbesondere jene mit Multilevel-N2-Status, hätten jedoch eine neoadjuvante Radiochemotherapie erhalten können. Praxisrelevant wäre eine Subgruppenanalyse der Patienten mit inzidentellem N2-Status, da diese Patienten auch nach dem in Deutschland präferierten Vorgehen ausschließlich Kandidaten für eine postoperative Bestrahlung sind. In jedem Fall sollte die berichtete bedeutsame Toxizität, die auch einen Einfluss auf das OS hat, Eingang in unsere Beratungspraxis finden.

Die 2017/2018 publizierten Resultate der Phase-III-Studie PACIFIC (NCT02125461) [2, 3] machten beim lokal fortgeschrittenen NSCLC eine adjuvante Immuntherapie mit Durvalumab nach einer definitiven Radiochemotherapie zum Standard. Aufgrund einer von der European Medicines Agency verlangten Post-hoc-Subgruppenanalyse blieb die Zulassung auf Patienten mit einem PD-L1-positiven Tumor (PD-L1: Programmed Cell Death Ligand 1) beschränkt. Nun wurden die aktualisierten 4-Jahresresultate präsentiert [4]. Der deutliche Vorteil der adjuvanten Immuntherapie wurde, wie nicht anders zu erwarten war, klar und hochsignifikant bestätigt (n = 713; OS: stratifizierte HR 0,71; 95-%-KI: 0,57–0,88; progressionsfreies Überleben [PFS]: stratifizierte HR 0,55; 95-%-KI: 0,44–0,67). Nach 4 Jahren waren im Immuntherapiearm noch 35,3% der Patienten progressionsfrei gegenüber 19,5% im Standardarm. Das OS nach 4 Jahren lag bei 49,6% im Immuntherapiearm gegenüber 36,3% ohne Immuntherapie (Abb. 1).

Abb. 1: PACIFIC-Studie: Die adjuvante Immuntherapie mit Durvalumab führte zu einer signifikanten Verbesserung des OS (modifiziert nach [4]).

Auch die Subgruppenanalyse bezüglich des PD-L1-Status blieb konsistent. Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren (n = 303; fehlende PD-L1-Daten bei 37% der Gesamtpopulation) hatten einen hochsignifikanten OS-Benefit mit einer HR von circa 0,6; Patienten mit Tumoren ohne PD-L1-Expression (n = 148) hatten so einen Nutzen nicht (HR knapp über 1) (Abb. 2). Für die in Europa mit Durvalumab adjuvant therapierten Patienten können wir daher einen noch etwas größeren Benefit erwarten als durch die präsentierten Daten für die Gesamtgruppe beschrieben.

Abb. 2: PACIFIC-Studie: Bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren verbesserte sich das Überleben signifikant unter einer Immuntherapie mit Durvalumab (modifiziert nach [4]).

Nachdem die Immuntherapie ein essenzieller Bestandteil der Therapie des NSCLC im Stadium IV ist und auch im Stadium III nach einer definitiven Radiochemotherapie in der Adjuvanz einen Standard darstellt, wendet sich aktuell der Fokus auf frühere Stadien – und dabei insbesondere auf die neoadjuvante Situation. Der Hintergrund hierfür ist zum einen eine Wirksamkeitshypothese, wonach die neoadjuvante Immuntherapie ein intaktes Immunsystem vorfindet, das in Anwesenheit des nicht vorbehandelten Primärtumors mit einem reichlichen Angebot an potenziellen Neoantigenen agieren kann. Zum anderen sind es aber auch wissenschaftliche Abwägungen und Machbarkeitsüberlegungen, da der Effekt der Immuntherapie am Resektat messbar ist und somit bei kleinen Patientengruppen auch translationale Fragen gut bearbeitet werden können.

Nach der Pilotstudie von Forde et al. (NCT02259621) [5] wurden frühe Ergebnisse mehrerer Studien [6, 7] mit 2-stelligen Patientenzahlen und kurzen präoperativen Immuntherapiegaben publiziert. Hier reihen sich nun 2 auf dem virtuellen ESMO-Kongress vorgestellte Studien aus Frankreich ein: die Phase-II-Studie IONESCO [8] (NCT03030131; n = 50; präoperative Gabe von Durvalumab an Tag 1, 15, 29; OP 2–14 Tage nach der letzten Infusion) und die Phase-II-Studie PRINCEPS [9] (NCT02994576; n = 30, präoperative Gabe von Atezolizumab, präoperative Therapiedauer von ca. 1 Monat). Gut passend zu allen vorherigen Daten wurde eine MPR (Major pathologic Response) mit < 10% vitalem Residualtumor (RVT) bei 17,5% (IONSECO) bzw. 14% (PRINCEPS) der Patienten erreicht. Die größere der beiden Untersuchungen, die IONESCO-Studie, wurde vorzeitig beendet, nachdem 4 Patienten im 90-Tage-Zeitfenster nach der Operation verstorben waren. Nach der Interpretation der Autoren handelte es sich dabei jedoch um chirurgische Komplikationen und die Auswirkungen von Komorbiditäten und nicht um eine Therapietoxizität. Bemerkenswert und maßgeblich für die weitere Entwicklung neoadjuvanter Konzepte sind die gezeigten Daten, wonach Patienten mit MPR in der gesamten Nachbeobachtungszeit kein Rezidiv und keinen Todesfall erlitten haben (Abb. 3).

Abb. 3: IONESCO-Studie: Patienten mit MPR zeigen in der Nachbeobachtung keine Rezidive oder Todesfälle nach einer präoperativen Gabe von Durvalumab (modifiziert nach [8]).

Daten zur adjuvanten Therapie mit Osimertinib nach der Resektion eines NSCLC mit EGFR-Mutation (EGFR: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor) wurden im Rahmen der Phase-III-Studie ADAURA (NCT02511106) bereits auf dem diesjährigen Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt [10]. Sie fanden angesichts eines deutlichen Vorteils im rezidivfreien Überleben (HR 0,21) erhebliche Beachtung, nachdem frühere Studien mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) der ersten Generation bezüglich des OS negativ geblieben waren [11]. Da beim adjuvanten Einsatz von EGFR-TKIs die Therapie für den Rezidivfall vorweggenommen wird, muss letztendlich auch ein OS-Vorteil gezeigt werden, um diese Maßnahme zu rechtfertigen. Die OS-Daten waren im Sommer noch sehr unreif, mit einem ganz vorsichtigen numerischen Hinweis auf eine mögliche Überlegenheit von Osimertinib (zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs 29/682 Todesfälle, davon 9 im Osimertinib-Arm und 20 im Placeboarm). Ein Mosaikstein, mit dem dies erklärt werden kann, können Rezidive im zentralen Nervensystem (ZNS) sein. Ein ZNS-Rezidiv hat nicht nur erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität, es kann auch aufgrund einer raschen Zustandsverschlechterung der Grund dafür sein, dass ein Patient im Rezidiv keine adäquate Therapie mehr erhalten kann. Bekanntermaßen ist Osimertinib eine Substanz mit guter ZNS-Wirksamkeit [12]. Auf dem diesjährigen ESMO-Kongress wurde nun eine entsprechende Analyse der ADAURA-Studie, aufgeschlüsselt nach der Lokalisation des Rezidivs, präsentiert [13]. Eine adjuvante Therapie mit Osimertinib reduzierte demnach zwar Rezidive sämtlicher Lokalisation, stärker jedoch die Fernmetastasierung als erste Rezidivmanifestation – und hier insbesondere die ZNS-Rezidive. Konkret traten bisher unter Osimertinib 4 ZNS-Rezidive auf (1,2%) gegenüber 33 (9,6%) unter Placebo.

Fazit

  • Beim lokal fortgeschrittenen NSCLC (N2-Status) wird im randomisierten Setting die Wirksamkeit einer postoperativen Strahlentherapie durch die (Spät-)Toxizität weitgehend ausgeglichen.
  • Durvalumab ist als sicherer Standard nach einer definitiven Radiochemotherapie im Stadium III des NSCLC etabliert.
  • Die neoadjuvante Immuntherapie beim primär resektablen NSCLC liefert frühe, hochinteressante Daten. Allerdings dürfen auch die möglichen Toxizitätssignale nicht aus den Augen verloren werden.
  • Ergänzende Daten zur adjuvanten Therapie mit Osimertinib beim resektablen EGFR-mutierten NSCLC liefern noch mehr Einsichten in das Rezidivprofil. Das Auftreten von ZNS-Rezidiven scheint demnach reduziert werden zu können.

”Die bisher vorgestellten Daten weisen auf eine hohe Wirksamkeit von Osimertinib in der Adjuvanz hin. Die Bestätigung eines Effekts auf das Gesamtüberleben steht noch aus, ist aber wahrscheinlich Eine mögliche Zulassung würde zahlreiche Fragen zur Durchführung und Gegenfinanzierung der dann notwendigen molekularen Diagnostik aufwerfen.” PD Dr. med. Marcel Wiesweg

Immuntherapie beim metastasierten NSCLC

Die Schlüsselstudie KEYNOTE-024 (NCT02142738), deren erste Analyse 2016 veröffentlicht wurde [14], zeigte die Überlegenheit von Pembrolizumab gegenüber einer platinbasierten Chemotherapie beim metastasierten NSCLC mit einem PD-L1-Tumor-Proportion-Score (PD-L1-TPS) ≥ 50%. Die Therapie mit Pembrolizumab wurde, sofern kein Progress eintrat, über maximal 2 Jahre durchgeführt. Trat danach eine Progression auf, konnten die Patienten erneut Pembrolizumab für maximal ein Jahr erhalten. Auf dem diesjährigen ESMO-Kongress wurden nun die 5-Jahresdaten dieser Studie präsentiert [15]. Interessant ist hierbei nicht die Bestätigung der bereits bekannten Studienergebnisse, sondern mögliche neue Antworten auf die 2 folgenden Fragen, die in der täglichen Praxis relevant sind: Wird im langfristigen Verlauf ein Plateau erreicht? Ist ein Absetzen der Immuntherapie sicher und vertretbar?

Nach dem Betrachten der 5-Jahresverläufe muss man festhalten, dass auch nach einer langen Remissionsdauer unter der Immuntherapie eine Progression eintreten kann; ein Plateau wird nicht erreicht. Selbstverständlich ist ein 5-Jahresüberleben von 31,9% mit einem PFS von 22,8% nach 3 Jahren bei einem metastasierten NSCLC ein sehr gutes Ergebnis (Abb. 4). Doch würde dies vielleicht noch besser aussehen, wenn die Immuntherapie kontinuierlich verabreicht worden wäre 12 Patienten, die die 2-jährige Therapie mit Pembrolizumab wie vorgesehen beendet hatten, hatten in der Folge einen Tumorprogress und erhielten dann erneut Pembrolizumab. Von diesen erreichten (nur) 4 Patienten erneut eine Remission, (nur) 5 Patienten schlossen die 2. Therapieperiode ab. 3 Patienten überlebten bis zum Datenschluss, ohne dass eine Folgetherapie notwendig geworden wäre.

”Die Frage, ob man eine Immuntherapie nach einer langen Remissionsdauer sicher absetzen kann, würde randomisierte Absetzstudien erfordern. Aus den hier präsentierten Daten kann aber nicht abgeleitet werden, dass eine erreichte Remission nach der Beendigung der Therapie sicher aufrechterhalten wird.” PD Dr. med. Marcel Wiesweg

Abb. 4: KEYNOTE-024-Studie: Es zeigten sich positive Langzeitüberlebensdaten nach einer Immuntherapie mit Pembrolizumab (modifiziert nach [15]).

Mutationen in den STK11-Genen (STK11: Serin-Threonin-Kinase 11) und den KEAP1-Genen (KEAP1: kelchähnliches ECH-assoziiertes Protein 1), die typischerweise als Co-Mutationen im KRAS-mutierten Adenokarzinom der Lunge zu beobachten sind, wurden in einer hochrangigen Publikation als prädiktive Marker für eine primäre Resistenz gegenüber der Immuntherapie postuliert [16]. Zahlreiche weitere retrospektive Analysen wiesen zuletzt jedoch eher auf nachteilige Effekte unter allen Therapievarianten im Sinne eines prognostischen Faktors hin. Die einzige Ausnahme blieb eine Post-hoc-Analyse der KEYNOTE-042-Studie (NCT02220894), bei der Patienten mit PD-L1-positivem NSCLC unter der Therapie mit Pembrolizumab ein ähnliches OS unabhängig vom STK11-Mutationsstatus aufwiesen [17]. Auf dem virtuellen ESMO-Kongress 2020 folgte nun eine entsprechende Analyse der Phase-III-Studie IMpower150 (NCT02366143) [18]. Die Randomisierung erfolgte dabei in folgende 3 Therapiearme: in Atezolizumab (A) + Carboplatin/Paclitaxel (CP), in Atezolizumab + Bevacizumab + Carboplatin/Paclitaxel (ABCP) und in Bevacizumab + Carboplatin/Paclitaxel (BCP).

Die Subgruppe mit einer KRAS-Mutation und einer STK11- oder KEAP1-Co-Mutation wies im Vergleich mit dem KRAS-Wildtyp oder der KRAS-Mutation ohne eine STK11/KEAP1-Co-Mutation das mit Abstand schlechteste OS auf (ABCP: 11,1 Monate vs. 19,0 Monate in der Gesamtpopulation). Der Quadrupel-Arm ABCP konnte jedoch in dieser ungünstigen Subgruppe die besten Ergebnisse erreichen; für das PFS waren sie sogar signifikant (HR 0,49 ABCP vs. BCP). Hier bestätigt sich somit der Eindruck, dass die STK11/KEAP1-Co-Mutation einen prognostischen Effekt mit einem Wirksamkeitssignal für die Hinzunahme von Atezolizumab und Bevacizumab zur Chemotherapie haben.

Zur Therapie des metastasierten NSCLC mit einer hohen PD-L1-Expression (PD-L1-TPS ≥ 50%) stehen gemäß der Zulassung sowohl die Chemoimmunkombination als auch die Monotherapie mit Pembrolizumab zur Verfügung, wobei der Gemeinsame Bundesausschuss der Chemoimmunkombination bei Plattenepithelkarzinomen den Zusatznutzen bisher versagt hat. Einen direkten randomisierten Vergleich hat es nie gegeben. Eine retrospektive Arbeit aus Israel trat nun an, diese Lücke zu füllen [19]. Dabei wurden von insgesamt 256 Teilnehmern 203 Patienten mit der Pembrolizumab-Monotherapie behandelt und 53 Patienten erhielten Pembrolizumab in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie. In allen Fällen lag eine Ausgangshistologie vor. Es ergab sich bei der sicherlich unzureichenden statistischen Power im OS kein signifikanter Vorteil, jedoch zeigte sich ein Trend zugunsten der Chemoimmunkombination (medianes OS: 20,4 Monate vs. 12,5 Monate; p = 0,08). Interessanterweise wird dieser Effekt überwiegend von den weiblichen Patienten getragen (hier p = 0,02; HRs nicht berichtet). Diese Arbeit sollte also zu deutlich größeren retrospektiven Analysen Anlass geben, um mögliche Subgruppen zu identifizieren, die eher von einer sicherlich toxischeren Chemoimmunkombination profitieren.

Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder mit Hepatitis B oder C werden regelhaft von Studienteilnahmen ausgeschlossen. Dementsprechend fehlen für diese Patientengruppen auch randomisierte Daten zur Wirksamkeit und Toxizität der Immuntherapie. Trotzdem sollte auch diesen Patienten eine wirksame und indizierte Therapie nicht vorenthalten werden. In der französischen Phase-II-Studie CHIVA2 (NCT03304093) wurden HIV-positive Patienten (n = 16) mit fortgeschrittenem NSCLC, die unter einer antiviralen Therapie eine niedrige Viruslast aufwiesen und die nach einer platinbasierten Chemotherapie eine Progression erlitten hatten, mit Nivolumab behandelt [20]. Es ergaben sich bei dieser Untersuchung keine neuen Sicherheitssignale. Die Wirksamkeit und die Toxizität entsprachen der Erwartung aus den großen Studien.

Fazit

  • Die 5-Jahresdaten zur Immuntherapie bei Patienten mit NSCLC mit hoher PD-L1-Expression (KEYNOTE-024-Studie) bestätigen zwar die langfristige Wirksamkeit, beantworten aber nicht die Frage, ob und wann ein Absetzen sicher möglich ist.
  • STK11- und KEAP-Co-Mutationen scheinen eher ein prognostischer Marker und weniger ein negativer Prädiktor für das Ansprechen auf die Immuntherapie zu sein. Es besteht daher kein Grund, diesen Patienten eine Immuntherapie beziehungsweise eine Therapie mit einer Chemoimmunkombination vorzuenthalten.
  • Die Daten der CHIVA2-Studie zeigen, dass HIV-positive Patienten durchaus mit einer Immuntherapie behandelt werden können.

”Das Ansprechen auf die Immuntherapie ermöglicht einem relevanten Anteil unserer Patienten eine langfristige Krankheitskontrolle.” PD Dr. med. Marcel Wiesweg

Zielgerichtete Therapien

KRAS-Mutationen stellen das häufigste dominante Onkogen beim metastasierten NSCLC und zahlreichen anderen soliden Tumoren dar. Nachdem über Jahrzehnte die Suche nach einer direkten oder indirekten zielgerichteten Therapieoption erfolglos geblieben war, gelang in den letzten Jahren schließlich die Entwicklung einer neuen Substanzklasse – und zwar spezifisch für den häufigsten Mutationssubtyp im NSCLC KRAS p.G12C. Für die in der klinischen Entwicklung am weitesten fortgeschrittene Substanz Sotorasib (AMG 510) waren bereits beim letztjährigen ASCO-Kongress vielversprechende Daten zur Gesamtansprechrate (ORR) bei einer kleinen Patientenpopulation präsentiert worden [21]. Beim diesjährigen ESMO-Kongress [22] und parallel dazu auch im New England Journal of Medicine [23] konnten nun auch Daten von Sotorasib zur Ansprechrate, zur Dauer des Ansprechens und zum PFS beim NSCLC publiziert werden. Diese helfen dabei, den voraussichtlichen Stellenwert dieser Substanz besser einzuschätzen.

In der Phase-I-Studie CodeBreak 100 (NCT03600883) wurden insgesamt 59 Patienten mit teils umfangreich vorbehandeltem NSCLC (ein Drittel mit 4 oder mehr Therapielinien) in mehreren Kohorten mit einer steigenden Sotorasib-Dosis behandelt. Da keine dosislimitierenden Toxizitäten auftraten, war die für die Expansionsphase und die Phase II gewählte Dosis von 960 mg/Tag die höchste der getesteten Dosen. Wie für ein mutationsspezifisch wirksames und die KRAS-Wildtypform aussparendes Medikament erhofft, schien Sotorasib sehr gut verträglich mit überwiegend leichtgradigen gastrointestinalen Nebenwirkungen. Als Toxizitäten ≥ Grad 3 traten bei 5% der Patienten Diarrhöen und ansonsten ausschließlich Laborwertveränderungen auf, wobei insbesondere die Anstiege der Transaminasen bei 5 bis 10% der Patienten auffällig waren. Über alle Dosislevel zeigte sich ein gutes Ansprechen mit einer ORR von 32,2% und einer Krankheitskontrollrate (DCR) von 88%, die sich in ein medianes PFS von 6,3 Monaten übersetzten. Bei dem Drittel der Patienten mit einem objektiven Ansprechen blieb dieses für 10,9 Monate (Median) aufrechterhalten. Die Substanz zeigte somit in einem stark vorbehandelten Kollektiv vielversprechende Daten mit einem günstigen Nutzen-Risiko-Profil und wird aktuell in weiteren Studien als Monotherapie und in verschiedenen Kombinationen mit anderen Substanzen erprobt.

”Es scheint unzweifelhaft, dass die KRAS-G12C-Inhibition unser zielgerichtetes Portfolio erweitern wird. Zu klären ist, in welcher Therapielinie und möglicherweise auch in welcher Kombination wir das erhebliche Potenzial dieses Wirkprinzips am besten nutzen können.” PD Dr. med. Marcel Wiesweg

Der bispezifische EGFR- und MET-bindende Antikörper Amivantamab (MET ist ein für die Rezeptortyrosinkinase c-MET kodiertes Protoonkogen) stellt ein neues Therapieprinzip beim NSCLC mit EGFR-Mutation dar. Durch Bindung der extrazellulären Domäne werden zahlreiche intrazellulär lokalisierte Resistenzmechanismen umgangen. Dies geschieht durch immunvermittelte Effekte und Rezeptorhemmung. Die Substanz zeigte, wie auf vorhergehenden Kongressen berichtet [24, 25], bereits als Monotherapie bei Patienten ohne TKI-Therapieoption (entweder erworbene Resistenz unter TKIs oder primäre Resistenz bei Exon-20-Insertionen) Wirksamkeit. Nun wurden die Daten der Kombination aus Amivantamab mit dem Drittgenerations-TKI Lazertinib präsentiert (Phase-I-Studie CHRYSALIS, NCT02609776) [26]. Diese Kombination scheint rational, weil sie das neuartige Therapieprinzip zusammen mit einer bestmöglichen intrazellulären Kinaseinhibition zur Anwendung bringt. Erfreulicherweise konnten in der Kombination die gleichen Dosierungen wie in der jeweiligen Monotherapie verabreicht werden, wobei dieses Regime eine sicherlich relevante, aber handhabbare anti-EGFR-typische Toxizität (Dosisunterbrechungen und -reduktionen bei je 19%) aufweist. Die Patienten, die unter Therapie mit Osimertinib einen Tumorprogress aufgewiesen hatten, konnte eine ORR von 36% und eine DCR von 60% erreichen. Die Daten zum PFS und zur Ansprechdauer waren noch unreif und wurden nicht gezeigt, jedoch schien – bis auf eine kleine Gruppe mit sehr raschem Tumorprogress – die Mehrheit der Patienten über mehrere Monate und anhaltend zu profitieren. Die weitere klinische Entwicklung dieser Substanzkombination wird zum einen die Erstliniensituation und zum anderen die Patientengruppe mit einem Progress nach der Therapie mit Osimertinib und einer platinbasierten Chemotherapie evaluieren.

Zurzeit sind mit Alectinib, Brigatinib, Ceritinib und Crizotinib (alphabetische Reihung) 4 Substanzen zur Erstlinientherapie des NSCLC mit ALK-Translokation (ALK: anaplastische Lymphomkinase) zugelassen. Crizotinib war die erste zugelassene Substanz und zeigte sich in der Folge Alectinib und Brigatinib in deren jeweiligen Zulassungsstudien unterlegen [27, 28]. Im indirekten numerischen Vergleich aller Studien weisen Alectinib und Brigatinib die besten Effektivitätsdaten (PFS, ORR, ZNS-Ansprechen) auf [29]. Lorlatinib, das die breiteste Wirksamkeit gegenüber identifizierten Resistenzmutationen aufweist, ist bisher nur für die Situation nach einer Resistenz gegenüber einem anderen TKI zugelassen. Bei einer Extrapolation von Erfahrungen mit anderen zunächst resistenzspezifischen Substanzen, die schließlich den Weg in die Erstlinie fanden, wie etwa Osimertinib, stellt sich auch für Lorlatinib die Frage nach der optimalen Sequenz.

Auf dem diesjährigen ESMO-Kongress wurden nun auch für Lorlatinib die Daten der Phase-III-Erstlinienstudie CROWN (NCT03052608) präsentiert [30]. Bei einem randomisierten Vergleich mit Crizotinib bestand für Lorlatinib ein klarer PFS-Vorteil (HR 0,28; 95-%-KI: 0,191–0,413; stratifiziertes einseitiges p < 0,001). Die Wahl von Crizotinib – der schwächsten dieser Substanzen – als Komparator macht ein Erreichen des primären Endpunkts sehr wahrscheinlich, scheint aber aus klinischer und ethischer Sicht vom heutigen Standpunkt aus fragwürdig. Ein Vergleich mit den anderen zugelassenen Substanzen ist somit wieder nur indirekt möglich. Dieser gibt jedoch vorsichtige Hinweise darauf, dass Lorlatinib in der Erstlinie seinen Platz finden könnte. Nach 12 Monaten betrug das PFS 78,1% gegenüber 68,4% in der ALEX-Studie (Alectinib) [31] und 67% in der ALTA-1L-Studie (Brigatinib) [32]. Zu beachten ist ein eigenständiges und hochrelevantes Toxizitätsprofil von Lorlatinib – mit psychiatrischen Effekten, Polyneuropathien und Fettstoffwechselstörungen. Toxizitäten von Grad 3 und 4 traten bei 72% der mit Lorlatinib behandelten Patienten auf, eine temporäre Unterbrechung der Einnahme war bei 49% und ein toxizitätsbedingter Therapieabbruch bei 7% notwendig.

”Die Überlegenheit von Lorlatinib gegenüber Crizotinib ist sonnenklar. Die eigentliche Frage ist der Stellenwert von Lorlatinib im Vergleich mit den neueren Substanzen. Angesichts der Toxizität wären hier randomisierte Vergleichsstudien mit einem starken Komparator wünschenswert, um den Einsatz von Lorlatinib in der Erstlinie zu rechtfertigen.” PD Dr. med. Marcel Wiesweg

EGFR-Exon-20-Insertionen (EGFR-exon20ins) [33] und die molekular analogen ERBB2-Insertionen (Gen: ERBB2 [v-erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2], Genprodukt: HER2) [34] waren bisher eines der „Stiefkinder“ der zielgerichteten Therapie beim NSCLC. Das Profil der Patienten mit EGFR-exon20ins (weiblich, asiatisch, Nichtraucher) entsprach ganz dem Profil der Patienten mit klassischen EGFR-Mutationen, allerdings hatten Patienten mit EGF-exon20ins bisher das Nachsehen, da die krankheitsverursachenden Mutationen auch die ATP-Bindungstasche (ATP: Adenosintriphosphatase) verändern und die verfügbaren EGFR-TKIs keine oder keine klinisch ausreichende Wirksamkeit aufweisen.

Erfreulicherweise befinden sich nun mehrere Substanzen mit einem angepassten molekularen Design in der klinischen Entwicklung. Der TKI Poziotinib, ein präklinisches Modellmolekül eines ERBB2-wirksamen TKIs [35], wurde in einer internationalen Multikohortenstudie an Patienten in verschiedenen klinischen Situationen mit EGFR-exon20ins und ERBB2-Mutationen getestet. Schon zum ASCO-Kongress wurden die EGFR-exon20ins-Daten präsentiert [36]. Visuell im Wasserfalldiagramm erscheint Poziotinib als wirksame Substanz, weist aber nur eine ORR von 14,8% und ein PFS von 4,2 Monaten auf. Jetzt folgten Daten aus der Phase-II-Studie ZENITH20-2 (NCT03318939) – und zwar aus der Kohorte, die aus vorbehandelten Patienten mit ERBB2-mutiertem NSCLC bestand [37]. Diese Daten bestätigten, dass es sich bei Poziotinib um eine wirksame Substanz handelt (ORR 27,8% für alle 90 Patienten), die jedoch nur ein moderates medianes PFS von 5,5 Monaten aufweist. Limitierend scheint die erhebliche anti-EGFR-typische Toxizität zu sein: Grad-3-Diarrhöen und Grad-3-Stomatitis bei je einem Viertel der Patienten, Dosisunterbrechungen bei 87% und Dosisreduktionen bei 78% der Patienten. In der Zusammenschau mit der für eine zielgerichtete Therapie moderaten Wirksamkeit muss die Zukunft der Substanz daher skeptisch beurteilt werden.

Im Vergleich damit günstigere Daten – jedoch weiterhin nur zu ausgewählten Subgruppen der Phase-I/II-Studie (NCT02716116) (Vorliegen einer EGFR-exon20ins, n = 28, Therapie in der höchsten Dosisstufe 160 mg/d) – waren der Präsentation bezüglich Mobocertinib (TAK-788) zu entnehmen [38]. Hier wurde eine ORR von 43%, eine Krankheitskontrolle bei 86% und eine mediane Dauer des Ansprechens von 13,9 Monaten berichtet. Informationen zur Wirksamkeit bei ERBB2-Mutationen stehen weiterhin aus. Was die Toxizität betrifft, ist zwar mit eher milder anti-EGFR-typischer kutaner Toxizität, jedoch mit relevanten Diarrhöen zu rechnen. Die Substanz wird aktuell in einer Phase-III-Studie (NCT04129502) für den Einsatz in der Erstlinie im Vergleich zu Standardchemotherapie getestet.

In der gleichen Session wurden die Ergebnisse von Studien zu 2 weiteren Substanzen mit einem neuartigen Wirkmechanismus und frühen Wirksamkeitssignalen präsentiert – und zwar waren dies die Daten aus der RAIN-701-Studie (NCT03805841) zu Tarloxotinib, einem hypoxieaktivierten TKI-Prodrug [39], sowie die Daten aus einer Phase-I-Studie (NCT03260491) zu Patritumab-Deruxtecan (U3-1402), einem HER3-Antikörper-Drug-Konjugat (HER3 ist auch bekannt als Rezeptortyrosin-Proteinkinase erbB-3) [40]. Vom ASCO-Kongress sind zudem noch sehr hoffnungsvolle Daten für ein HER2-Antikörper-Drug-Konjugat in Erinnerung [41]. Es besteht daher die Hoffnung, dass Patienten mit EGFR-exon20ins oder ERBB2-Mutation zukünftig die Option einer zielgerichteten Therapie offensteht.

Fazit

  • Die KRAS-G12C-Inhibition mit Sotorasib zeigt überzeugende klinische Daten und wird Eingang in die Standardtherapie finden.
  • Mit Lorlatinib stellt sich eine weitere Substanz für die Erstlinientherapie des ALK-translozierten NSCLC auf.
  • Es gibt vielversprechende neue Substanzen für die Therapie der EGFR-Mutationen in der Resistenzsituation und für Exon-20-Insertionen.

Quellen

  1. Le Pechoux C et al. An international randomized trial, comparing post-operative conformal radiotherapy (PORT) to no PORT, in patients with completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) and mediastinal N2 involvement: Primary end-point analysis of LungART (IFCT-0503, UK NCRI, SAKK) NCT00410683. Presented at Presidential Symposium II, ESMO Virtual Congress 2020, LBA3_PR.
  2. Antonia SJ et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 2017; 377: 1919-1929.
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