ESMO 2015

Neues zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms

In der MPACT-Studie konnte unter nab-Paclitaxel+Gemcitabin im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie ein signifikanter Überlebensvorteil von 8,7 vs. 6,6 Monate (p < 0,001) erreicht werden [2]. Im Rahmen des ESMO-Kongresses wurde eine Reihe weiterer Subgruppenanalysen publiziert. So untersuchten wir in einer Arbeit den Einfluss der Behandlungsdauer auf das Überleben der Patienten [3]. Dabei wurden Patienten, die bis zum Progress mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin behandelt wurden (PD), verglichen mit Patienten, bei denen die Behandlung vorzeitig auf Grund von Nebenwirkungen beendet werden musste (AE). Das mediane Überleben lag in der PD-Gruppe bei 9,8 Monaten im Vergleich zu 7,7 Monaten in der AE-Gruppe (Abb. 1 und Abb. 2). Vermehrte Nebenwirkungen traten im Verlauf der längeren Behandlung nicht auf. Insgesamt unterstützen diese Daten ein optimales Nebenwirkungsmanagement, um möglichst eine Therapie bis zum Progress durchzuführen und so einen maximalen Therapieeffekt zu erreichen.

Abb. 1 MPACT-Studie: Gesamtüberleben der Patienten, die bis zum Progress mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin bzw. Gemcitabin behandelt worden waren (modifiziert nach Vogel A et al., Poster Session: Gastrointestinal Malignancies - Noncolorectal Cancer, ESMO Congress 2015, #2358 [3].

Abb. 2 Subgruppenanalyse der MPACT-Studie: Gesamtüberleben der Patienten, bei denen die Behandlung mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin bzw. Gemcitabin vorzeitig auf Grund von Nebenwirkungen beendet werden musste (modifiziert nach Vogel A et al., Poster Session: Gastrointestinal Malignancies - Noncolorectal Cancer, ESMO Congress 2015, #2358 [3]).

In einer weiteren aktuellen Analyse der Daten der MPACT-Studie wurde der Einfluss des Karnofsky-Index (KPS) zu Beginn der Therapie und im weiteren Verlauf untersucht. Dabei zeigte sich, dass sowohl bei Patienten in gutem (KPS-Score 90–100) als auch in etwas schlechterem Allgemeinzustand (KPS-Score 70–80) bei Behandlungsbeginn die Therapieintensivierung mit nab-Paclitaxel zu einem signifikant geringeren Abfall und deutlich längeren Erhalt des Karnofsky-Index führte [4].

In einer randomisierten Phase-II-Studie (AFUGEM) untersuchten Kollegen aus Frankreich [5], ob das in der MPACT-Studie verwendete Gemcitabin (NABGEM) durch infusionales 5-Fluorouracil (NABFU) ersetzt werden kann. Als Rationale für diese Studie wurden Daten aus dem adjuvanten Setting angeführt, in denen eine negative prädiktive Bedeutung von „human equilibrative nucleoside transporter 1“ (hENT1) für Gemcitabin gezeigt werden konnte. Insgesamt wurden 114 Patienten mit unbehandeltem metastasiertem Pankreaskarzinom 1:2 randomisiert und entweder mit 1.000 mg/m² Gemcitabin (an den Tagen 1, 8 und 15) oder mit LV/5-FU (Leucovorin 400 mg/m², 5-FU-Bolus 400 mg/m², gefolgt von 2.400 mg/m² 5-FU über 46 Stunden an den Tagen 1 und 15) in Kombination mit 125 mg/m² nab-Paclitaxel (an den Tagen 1, 8 und 15) behandelt. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach 4 Monaten. In der Modified-Intention-to-treat-Analyse wurde die angestrebte 4-Monats-PFS-Rate von 50 % mit dem 5-FU-basierten Regime erreicht. Die Ansprechrate lag in beiden Armen mit 35,1 % (NABFU) vs. 39,5 % (NABGEM) relativ hoch. Das mediane PFS lag bei 6,4 (NABFU) vs. 4,9 (NABGEM) Monaten, das mediane Gesamtüberleben (OS) bei 11,6 (NABFU) vs. 9,2 Monaten (NABGEM) (Abb. 3). Hinsichtlich schwerwiegender Nebenwirkungen zeigten sich nur kleinere Unterschiede zwischen beiden Therapiekombinationen. Insgesamt bestätigen die Phase-II-Daten die Ergebnisse aus der MPACT-Studie und lassen eine ähnliche Wirksamkeit für eine Kombination von LV/5-FU mit nab-Paclitaxel vermuten.

Abb. 3 Vergleich der Therapieregime NABFU und NABGEM in Kombination mit nab-Paclitaxel als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom (modifiziert nach Bachet JB et al., Poster Session: Gastrointestinal Malignancies - Noncolorectal Cancer - Localised/Local Regional; ESMO Congress 2015; #2355 [5]).

In einer multizentrischen, retrospektiven Analyse untersuchten italienische Kollegen den Einsatz von nab-Paclitaxel+Gemcitabin außerhalb von Studienbedingungen [6]. Ein Fokus lag dabei auf älteren und fragilen Patienten vor dem Hintergrund, dass Studienpatienten häufig wesentlich jünger und fitter als „real life“-Patienten sind. In dem gesamten Kollektiv (mit allerdings auch nur einem medianen Alter von 67 Jahren) zeigte sich eine der MPACT-Studie vergleichbare, vielleicht etwas höhere, Aktivität mit einer Ansprechrate von 31 % und einem medianen PFS sowie einem medianen OS von 6,7 bzw. 11,3 Monaten. 15 % der Patienten waren 75 Jahre oder älter, 18 % waren mit einem ECOG 2 in einem etwas schlechteren Allgemeinzustand. Es zeigte sich kein signifikant schlechteres Überleben bei älteren Patienten oder bei Patienten mit ECOG 2 (Abb. 4) [7].

Abb. 4: nab-Paclitaxel+Gemcitabin bei „real life“-Patienten. Kein signifikant schlechteres Überleben bei älteren Patienten (links) oder bei Patienten mit ECOG 2 (rechts) (modifiziert nach Giordano G et al., Poster Session: Gastrointestinal Malignancies - Noncolorectal Cancer, ESMO Congress 2015, #2335 [7]).

Eine retrospektive Analyse mit 211 Patienten beleuchtete die Fragestellung, wie viele Patienten aus einem Real-Life-Kollektiv formal in die großen Phase-III-Studien NCIC (Gemcitabin-Erlotinib), MPACT (nab-Paclitaxel+Gemcitabin) und PRODIGE (FOLFIRINOX) hätten eingeschlossen werden können [8]. Dabei zeigte sich, dass nur 121 (57 %) die Ein- und Ausschlusskriterien für die Gemcitabin-Erlotinib-Studie, 50 (24 %) für die nab-Paclitaxel+Gemcitabin-Studie sowie 34 (16 %) für die FOLFIRINOX-Studie erfüllt hätten. Hauptgründe gegen einen Studieneinschluss waren schlechter ECOG, eine lokal fortgeschrittene Erkrankung sowie erhöhte Bilirubinspiegel.

Die Kombination von nab-Paclitaxel+Gemcitabin wird zunehmend die Chemotherapiegrundlage für eine Reihe neuer innovativer Substanzen. Die Tumorstromadepletion ist möglichweise ein wichtiger Wirkmechanismus von nab-Paclitaxel, mit dem die Verteilung von Gemcitabin im Tumor verbessert wird. Pegylierte rekombinante PEG PH20 stellt dahingehend eine weitere aussichtsreiche Substanz dar, die über einen Abbau von Hyaluronsäure zu einer Stromaauflockerung führen soll. Ähnlich wie beim ASCO-Meeting wurden nun auch auf dem ESMO-Kongress Daten aus der Interimsanalyse der Phase-II-Studie berichtet, in der 135 Patienten mit PEG PH20 plus nab-Paclitaxel+Gemcitabin bzw. nur mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin behandelt wurden [9]. Neben einem häufigeren Auftreten von venösen Thrombosen zeigte sich insbesondere eine erhöhte Rate von Fatigue, Übelkeit, Anämie und Ödemen. Patienten mit hohem Hyaluronsäuregehalt in den Tumoren wiesen eine deutlich höhere Ansprechrate (52 % vs. 24 %) und ein längeres PFS (9,2 vs. 4,3 Monate) auf. Obwohl die Therapie bei 12 von 23 Patienten wegen der erhöhten Rate an Thrombosen vorzeitig gestoppt wurde, ließ sich ein Trend zu einem besseren medianen OS (12 vs. 9 Monate) nachweisen. Die Thrombosen ließen sich nach Protokollamendment durch Enoxaparinprophylaxe kontrollieren.

Abschließend wurde in einer Metaanalyse aus 28 Studien mit insgesamt 3.718 Patienten die Wirksamkeit einer gegen den „epidermal growth factor receptor" (EGFR) gerichteten Therapie beim Pankreaskarzinom untersucht. Dabei konnte erneut gezeigt werden, dass nicht selektionierte Patienten – insbesondere Patienten mit einer KRAS-Mutation und metastasierter Erkrankung – nicht von einer Therapie mit EGFR-Inhibitoren profitieren [10].

„Auch nach dem ESMO-Kongress 2015 stellen die Kombination von nab-Paclitaxel+Gemcitabin sowie das FOLFIRINOX-Schema den Standard für die Erstlinientherapie des fortgeschritten Pankreaskarzinoms dar.“ Prof. Dr. med. Arndt Vogel

Fazit

• Eine längere Behandlung mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin bis zum Progress ist sicher und in der MPACT-Studie mit einem längeren Überleben assoziiert.
• nab-Paclitaxel+Gemcitabin erlaubt im Vergleich mit einer Gemcitabin-Monotherapie einen längeren Erhalt des Karnofsky-Index.
• Der Einsatz von LV/5-FU in Kombination mit nab-Paclitaxel ist sicher und zeigt mindestens eine ähnliche Aktivität wie die Kombination mit Gemcitabin.
• Nur ein Viertel der Patienten in einer Real-Life-Kohorte erfüllt formal die Einschlusskriterien der PRODIGE(FOLFIRINOX)- und MPACT(nab-Paclitaxel+Gemcitabin)-Studien, sodass Sicherheit und Effektivität der intensiveren Therapien auch bei den übrigen Patienten geprüft werden sollte.
• nab-Paclitaxel+Gemcitabin scheint auch bei älteren (>= 75 Jahre) und fragileren (ECOG 2) Patienten sicher und effektiv zu sein.

Neues zur Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms

In der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms wird seit einigen Jahren häufig die Kombination von 5-FU und Oxaliplatin nach Gemcitabinversagen eingesetzt. Erwartet wird derzeit auch noch die Zulassung von nanoliposomalem (nal-) Irinotecan zur Behandlung des metastasierten PDAC, ebenfalls nach Versagen einer Gemcitabin-basierten Therapie. Der Einsatz einer Zweitlinientherapie nach FOLFIRINOX oder nab-Paclitaxel+Gemcitabin ist bislang noch nicht gut definiert. In einer retrospektiven Aufarbeitung von 137 Patienten (108 mit FOLFIRINOX) erhielten 71 Patienten eine Zweitlinientherapie. Diese wurde in der Mehrzahl der Patienten Gemcitabin-basiert durchgeführt, teilweise in Kombination mit Oxaliplatin, Capecitabin oder nab-Paclitaxel. Bei einer Ansprechrate von 8 %, einem medianen PFS von 2,8 Monaten und einem medianen OS von 6,2 Monaten zeigte sich am ehesten bei Patienten mit niedrigerem CA19-9 eine gewisse Wirksamkeit [11].

Quellen

1. Conroy T et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1817–1825.
2. Von Hoff DD et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013; 369: 1691–1703.
3. Vogel A et al. Efficacy and safety of nab-Paclitaxel (nab-P) plus gemcitabine (Gem) vs gem alone in patients (Pts) with metastatic pancreatic cancer (MPC) treated to progressive disease (PD) in the phase III MPACT trial. Poster Session: Gastrointestinal Malignancies - Noncolorectal Cancer, ESMO Congress 2015, #2358.
4. Chiorean EG et al. Impact of nab-paclitaxel (nab-P) plus gemcitabine (G) vs gemcitabine alone on Karnofsky performance status (KPS) in metastatic pancreatic cancer patients with good or poor performance status at baseline: A post-hoc analysis of the MPACT trial. Poster Session: Gastrointestinal Malignancies - Noncolorectal Cancer- Localised/Local Regional; ESMO Congress 2015; #2346.
5. Bachet JB et al. Nab-paclitaxel plus gemcitabine or plus simplified LV5FU2 as first-line therapy in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma. A GERCOR randomized phase II study (AFUGEM). Poster Session: Gastrointestinal Malignancies - Noncolorectal Cancer - Localised/Local Regional; ESMO Congress 2015; #2355.
6. Giordano G et al. Nab Paclitaxel (Nab-P) and Gemcitabine (G) as first line chemotherapy (CT) in advanced pancreatic cancer (APDAC) patients (pts): An Italian "real life" study. Poster Session: Gastrointestinal Malignancies - Noncolorectal Cancer, ESMO Congress 2015, #2334.
7. Giordano G et al. Analysis of activity, efficacy and safety of first line Nab Paclitaxel (Nab-P) and Gemcitabine (G) in advanced pancreatic cancer (APDAC) frail and elderly patients (pts). Poster Session: Gastrointestinal Malignancies - Noncolorectal Cancer, ESMO Congress 2015, #2335.
8. Aknoundova D et al. A study of the representativity of the NCIC, PRODIGE and MPACT phase III trials of gemcitabine-erlotinib, FOLFIRINOX and gemcitabine-nab-paclitaxel in patients with advanced pancreatic cancer treated in a real-life setting. Poster Session: Gastrointestinal Malignancies - Noncolorectal Cancer- Localised/Local Regional; ESMO Congress 2015; #2325.
9. Hingorani S et al. High response rate and progression free survival with PEGylated recombinant human hyaluronidase added to Nab-Paclitaxel/Gemcitabine in stage IV previously untreated pancreatic cancer patients with high-HA tumors: Interim results of a randomized Phase 2 study. Presented at Poster Session: Gastrointestinal Malignancies - Noncolorectal Cancer, ESMO Congress 2015, #2321.
10. McNamara MG et al. Targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) in addition to chemotherapy in patients (pts) with advanced pancreas cancer: A systematic review and meta-analysis. Poster Session: Gastrointestinal Malignancies - Noncolorectal Cancer, ESMO Congress 2015, #2293.
11. Vivaldi C et al. Second-line treatment after disease progression following first-line chemotherapy with modified FOLFIRINOX in advanced pancreatic cancer patients. Poster Session: Gastrointestinal Malignancies - Noncolorectal Cancer, ESMO Congress 2015, #2362.

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Mammakarzinom – adjuvante Therapie

Neben klassischen histopathologischen Faktoren (Grading, Ki 67) können Genexpressionsanalysen zur genaueren Abgrenzung des hormonrezeptorpositiven (HR+) Mammakarzinoms und zur Unterscheidung zwischen Luminal-A- und Luminal-B-Tumoren eingesetzt werden. Diese sichere Einordnung ist für die Planung der adjuvanten Therapie und insbesondere für die Empfehlung einer Chemotherapie in dieser Patientengruppe von großer Bedeutung.

Die Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie Mamma (AGO Mamma) empfiehlt den Einsatz von Genexpressionsanalysen bei ausgewählten Patientengruppen, wenn alle anderen Kriterien keine klare Therapieentscheidung zulassen. Bei der Vielzahl an Tests ist unklar, welcher der geeignetste ist. Valide Ergebnisse liegen für den „Oncotype DX Recurrence Score“ (RS) vor, jedoch fehlten bislang prospektive Daten. Die mit Spannung erwartete TAILORx-Studie wurde von J. Sparano auf dem diesjährigen ESMO-Kongress vorgestellt [2]. Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2- und nodalnegativem Brustkrebs mit intermediärem Risiko (die primär eine Chemotherapieindikation gehabt hätten) wurden mittels RS in eine Gruppe mit niedrigem und eine Gruppe mit hohem Risiko eingeteilt. Vorgestellt wurden die Ergebnisse der Patientinnen mit niedrigem Risiko, die eine rein endokrine Therapie erhalten hatten. Von den insgesamt 10.273 eingeschlossenen Patientinnen hatten knapp 16 % ein niedriges Risikoprofil (RS 0–10). Das krankheitsfreie 5-Jahres-Überleben lag bei 93,8 % (einschließlich Lokalrezidiven und Sekundärkarzinomen), das fernmetastasenfreie Überleben lag sogar bei 99,3 %. Das Gesamtüberleben betrug nach 5 Jahren 98 % (Abb. 1).

Damit konnte erstmals gezeigt werden, dass Patientinnen, die nach den histopathologischen Kriterien eine Chemotherapie erhalten hätten, aber mittels Oncotype-DX-Test einen niedrigen RS erzielten und rein endokrin therapiert wurden, nach 5 Jahren eine sehr niedrige Rezidivrate aufwiesen.

Abb. 1: 5-Jahres-Ergebnisse der TAILORx-Studie für Patientinnen mit HR+, HER2-negativem, nodalnegativem Brustkrebs und laut RS niedrigem Risiko (modifiziert nach Sparano J, Presidential Session: Presidential Session III; ESMO Congress 2015; #5BA [2]).

Zum gleichen Thema wurden von O. Gluz die ersten prospektiven Überlebensdaten der Plan-B-Studie der Westdeutschen Studiengruppe (WSG) vorgestellt [3]. Die Studie untersuchte einerseits den Stellenwert einer anthracyclinfreien Chemotherapie für HER2-negative Tumore und andererseits das Outcome für HR+-Patientinnen, bei denen aufgrund eines niedrigen RS auf die Chemotherapie verzichtet wurde. Hierzu wurden diese Patientinnen mittels Oncotype-DX-Test in eine hohe oder niedrige Risikogruppe stratifiziert (RS > 11 vs. =< 11). Im Gegensatz zur TAILORx-Studie wurden auch nodalpositive Patientinnen (< 4 Lymphknoten) eingeschlossen. Die lokalen pathologischen Ergebnisse wurden durch eine zentrale Pathologie überprüft. Dabei zeigte sich eine gute Übereinstimmung des Hormonrezeptor- und des HER2-Status, jedoch eine hohe Abweichung im Bereich des Gradings. Auch der Vergleich der Subtypen (Luminal A und B) mit dem RS zeigte, dass die Gentestergebnisse häufig nicht mit dem histopathologischen Ergebnis übereinstimmen. Das krankheitsfreie 3-Jahres-Überleben von 98 % zeigte – übereinstimmend mit der TAILORx-Studie – sehr gute Ergebnisse für die Gruppe mit niedrigem Risiko, welche rein endokrin therapiert wurde (Abb. 2).

Abb. 2: Ergebnisse der Plan-B-Studie für HER2-negative Mammakarzinome. Die Gruppe mit niedrigem Risiko (nach RS) wurde rein endokrin therapiert, alle anderen Gruppen erhielten nach Randomisierung eine anthracyclinhaltige bzw. eine anthracyclinfreie Chemotherapie (modifiziert nach Gluz O et al., Poster Session: Breast Cancer - Early Disease; ESMO Congress 2015; #1937 [3]).

Auch die englische Optima-Studie beschäftigt sich mit dem Nutzen von Genexpressionsanalysen bei Hochrisikopatientinnen [4]. Dabei wurde in einer Pilotstudie der Vergleich von 5 Assays durchgeführt, bei dem sich nur in 39 % eine Übereinstimmung hinsichtlich des Risikoscores bei der einzelnen Patientin fand. Im Rahmen einer Kostenanalyse wurde festgestellt, dass Tests, die den Nutzen einer Chemotherapie voraussagen können, wahrscheinlich kosteneffektiv sind.

Fazit

• Genexpressionsanalysen können bei HR+-Patientinnen zur Einschätzung des Risikoprofils eingesetzt werden, wenn dies nicht sicher mittels histopathologischer Untersuchung möglich ist. Eine rein endokrine Therapie der Patientinnen mit niedrigem Risiko ist eine sichere Alternative zur chemoendokrinen Therapie, unnötige Toxizitäten können so vermieden werden. Welcher Test der beste ist, kann noch nicht abschließend gesagt werden. Die meisten Daten liegen bislang für den Oncotype-DX-Test vor.

„In unserem Brustzentrum setzen wir Genexpressionsanalysen ein, wenn wir nicht sicher zwischen Luminal-A- und -B-Karzinomen unterscheiden können, also bei Ki-67-Werten zwischen 15 und 25. Dadurch können wir unnötige Chemotherapien vermeiden.“ Dr. med. Dagmar Langanke

Metastasiertes Mammakarzinom

Bei einer neu aufgetretenen Metastasierung wird aufgrund eines möglichen Rezeptorwechsels (in bis zu 46 % [5]) immer eine Biopsie der Metastase empfohlen (Leitlinie AGO Mamma). Zum besseren Verständnis von ursächlichen Faktoren für Metastasierungen beim Mammakarzinom trug der Beitrag von Frau L. Yates bei [6]. In der vorgestellten Studie wurden 253 Gewebsproben aus Metastasen oder Rezidiven sequenziert und mit Daten von Primärtumoren verglichen. Es wurden 11 Gene identifiziert, die im Vergleich zum Primärtumor in den Metastasen verstärkt exprimiert wurden (z. B. PI3K-AKT-Signalweg, P53, Östrogenrezeptor-Signalweg). Diese sogenannten Treibermutationen können sich im Laufe der Erkrankung ändern und eine Ursache für ein Therapieversagen sein.

Auch der Beitrag von Herrn W. Janni, der die ersten Daten der DETECT-Studiengruppe vorstellte, untermauerte die Hypothese einer Veränderung der Tumorbiologie im Lauf der Erkrankung [7]. Es wurden Blutproben von 1.123 Patientinnen mit HER2-negativem Mammakarzinom hinsichtlich des Auftretens von zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) untersucht. 63 % dieser Patientenkohorte wiesen CTCs auf, besonders häufig fanden sie sich bei lobulären Karzinomen und bei Tumoren mit hohem Nodalbefall. Diskordanzen zwischen HER2-negativem Primärtumor und zirkulierenden Tumorzellen wurden in 18,8 % der Fälle nachgewiesen. Das Auftreten HER2-positiver CTCs war besonders häufig mit hormonrezeptorpositiven und lobulären Karzinomen assoziiert. Inwieweit eine Anti-HER2-gerichtete Therapie in dieser Patientengruppe wirksam ist, untersucht derzeit die DETECT-III-Studie.

Fazit

• Biopsien der Metastase sind primär und im Verlauf der Erkrankung sinnvoll, um den Treiber der Metastasierung zu finden und die Therapie anzupassen. Damit wird die Empfehlung der AGO-Kommission Mamma weiter untermauert. Aus Genprofilen einer Metastase können jedoch noch keine klinischen Schlüsse gezogen werden.

„Im klinischen Alltag gelingt es leider nicht immer, eine suffiziente Histologie aus der Metastase zu gewinnen.“ Dr. med. Dagmar Langanke

Neue Therapien werden nicht nur nach ihrer Wirksamkeit bewertet, sondern auch hinsichtlich der Lebensqualität für die Patientin. Die Analyse der Lebensqualität (patient reported outcome) der Paloma-3-Studie zeigte sehr gut, dass der Einsatz von Palbociclib + Fulvestrant beim HR+/HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom gegenüber dem Vergleichsarm Placebo + Fulvestrant zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität führte (Abb. 3) [8]. Auch Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen waren gegenüber dem Vergleichsarm signifikant geringer. Damit erreichte die Paloma-3-Studie auf der ESMO-Nutzen-Nebenwirkungsskala [9] optimale Werte.

Abb. 3: Zeit bis zur Verschlechterung der Schmerzwerte unter Palbociclib (PAL) + Fulvestrant (FUL) versus Placebo (PBO) + Fulvestrant (FUL). Erhebung mittels EORTC-QLQ-C30-Fragebogen [10] (modifiziert nach Harbeck N, Poster Discussion Session: Breast Cancer; ESMO Congress 2015; #1815*** [8]).

Fazit

• Palbociclib ist der erste CDK-4/6-Inhibitor, der in Kombination mit Letrozol aufgrund der sehr guten Daten der Paloma-1-Studie bereits Anfang dieses Jahres in den USA für das metastasierte postmenopausale hormonabhängige HER2-negative Mammakarzinom zugelassen wurde. Wann das Medikament in Deutschland zugelassen wird, ist noch unklar.

Der Stellenwert von Avastin in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms wurde beim ESMO-Kongress durch zwei Studien bestätigt. In der TURANDOT-Studie wurde Bevacizumab-Paclitaxel (Bev-Pac) versus Bevacizumab-Capecitabin (Bev-Cap) als Erstlinientherapie beim HER2-negativen lokal rezidivierten oder metastasierten Brustkrebs getestet [11]. Das Gesamtüberleben im Bev-Cap-Arm lag bei 26,1 Monaten gegenüber dem Bev-Pac-Arm mit 30,2 Monaten und war damit dem Standardarm nicht signifikant unterlegen. Die MERiDiAN-Studie  bestätigte die konsistenten Daten von Bevacizumab-Paclitaxel beim HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom mit einem progressionsfreien Überleben von 11 Monaten [12]. VEGF-A im Plasma konnte hingegen nicht als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf die Therapie bestätigt werden.

Fazit

• Mit Capecitabin bietet sich ein weiterer wirksamer Kombinationspartner für Avastin an, insbesondere wenn die Patientin eine Therapie ohne Haarverlust präferiert. Ein prädiktiver Marker für das Ansprechen von Avastin wurde bislang nicht gefunden.

„Avastin besitzt unverändert einen Stellenwert in der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms, besonders beim triple negativen Typ.“ Dr. med. Dagmar Langanke

Eine multizentrische italienische Studie mit 215 Patientinnen untersuchte den Einsatz von nab-Paclitaxel in dreiwöchentlicher (260 mg/m²) versus wöchentlicher Applikation (125 mg/m²) [13]. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der Gesamtpopulation 7,8 Monate, die klinische Benefitrate lag bei 82 %. Die Nebenwirkungen waren moderat, am häufigsten traten Fatigue, Neutropenie, Leukopenie, periphere Neuropathie und Alopezie auf. Die mediane Behandlungszeit betrug 6 Monate. Die Subgruppenanalyse ergab ein gutes Ansprechen auf nab-Paclitaxel, unabhängig von Alter, Metastasenlokalisation, vorangegangener Taxanbehandlung, Therapielinie oder Dosierschema. Die Autoren empfehlen entsprechend ihrer Daten, nab-Paclitaxel in früheren Therapielinien einzusetzen. Sie schlussfolgerten, dass nab-Paclitaxel sowohl wöchentlich als auch dreiwöchentlich appliziert eine wirksame Therapie darstellt und insbesondere auch eine Option für ältere Patientinnen (>= 65 Jahre) ist. Sie empfehlen für die klinische Praxis, dass nab-Paclitaxel die bevorzugte Behandlung beim  triple negativen und hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom sein sollte, auch bei Vorbehandlung mit Taxanen.

Die Daten der PERUSE-Studie [14] zeigten, dass nab-Paclitaxel als Kombinationspartner mit Trastuzumab und Pertuzumab in der Behandlung des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms eingesetzt werden kann. Es wurden neben Docetaxel als bekanntem Kombinationspartner der Zulassungsstudie (Cleopatra-Studie[15]) auch Paclitaxel und nab-Paclitaxel getestet. Die Verträglichkeit von Paclitaxel und nab-Paclitaxel war gegenüber Docetaxel besonders hinsichtlich der Neutropenie deutlich überlegen (Abb. 4). Unerwartete Nebenwirkungen traten nicht auf. D. Miles schlussfolgerte, dass die duale Blockade auch mit Paclitaxel oder nab-Paclitaxel gut möglich und tolerabel ist.

Abb. 4: Vergleich der häufigsten Nebenwirkungen unter verschiedenen Therapieregimen. Daten der PeruSe-Studie für die Behandlung des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms (modifiziert nach Miles D, Poster Discussion Session: Breast Cancer; ESMO Congress 2015; #1816*** [14]).

Fazit

• Aufgrund der sehr guten Wirksamkeit und Verträglichkeit, der kurzen Infusionszeit und fehlender Hypersensitivitätsreaktionen ist nab-Paclitaxel in der metastasierten Situation Paclitaxel vorzuziehen.

„Im Leipziger Brustzentrum setzen wir nab-Paclitaxel auch im adjuvanten Setting alternativ zu Paclitaxel ein, wenn eine Kontraindikation für den alkoholhaltigen Lösungsvermittler besteht (z. B. bei Alkoholikerinnen) oder bei Typ-II-Diabetikern, die unter einer Metforminmedikation stehen (Arzneimittelinteraktion).“ Dr. med. Dagmar Langanke

Quellen

1. Heil J et al. Outcome analysis of patients with primary breast cancer initially treated at a certified academic breast unit. Breast 2012; 21: 303–308.
2. Sparano J. Prospective trial of endocrine therapy alone in patients with estrogen-receptor positive, HER2-negative, node-negative breast cancer: Results of the TAILORx low risk registry. Presidential Session: Presidential Session III; ESMO Congress 2015; #5BA.
3. Gluz O et al. Clinical impact of risk classification by central/local grade or luminal-like subtype vs. Oncotype DX®: First prospective survival results from the WSG phase III planB trial. Poster Session: Breast Cancer - Early Disease; ESMO Congress 2015; #1937.
4. Stein R. Results of the OPTIMA (Optimal Personalized Treatment of early breast cancer usIng Multi-parameter Analysis) prelim study. Proffered Paper Session: Breast Cancer - Early Disease; ESMO Congress 2015; #1809.
5. Richter S et al. Meta Analysis of Discordant HER2 Status in Matched Primary and Metastatic Breast Cancer. Thirty-Fourth Annual CTRC‐AACR San Antonio Breast Cancer Symposium‐‐ Dec 6‐10, 2011; San Antonio; PD05-05.
6. Yates L. The driver landscape of breast cancer metastasis and relapse. Proffered Paper Session: Breast Cancer - Advanced Disease; ESMO Congress 2015; #1804.
7. Janni W. Association between HER2-phenotype on circulating tumor cells and primary tumor characteristics in women with metastatic breast cancer. Proffered Paper Session: Breast Cancer - Advanced Disease; ESMO Congress 2015; #1805.
8. Harbeck N. A double blind phase 3 trial of fulvestrant with placebo or palbociclib in pre- and post-menopausal women with hormone receptor-positive (HR+ve), HER2-negative (HER2-ve) metastatic breast cancer (MBC) that progressed on prior endocrine therapy (PALOMA 3): Detailed analysis of patient-reported outcomes. Poster Discussion Session: Breast Cancer; ESMO Congress 2015; #1815***.
9. Cherny NI et al. A standardised, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS). Ann Oncol 2015; 26: 1547–1573.
10. EORTC QLQ-C30 quality of life questionnaire.
11. Brodowicz T. Final results for overall survival (OS), the primary endpoint of the CECOG TURANDOT prospective randomised trial evaluating bevacizumab-paclitaxel (BEV-PAC) vs BEV-capecitabine (CAP) for HER2-negative locally recurrent/metastatic breast cancer (LR/mBC). Proffered Paper Session: Breast Cancer - Advanced Disease; ESMO Congress 2015; #1800.
12. Miles D. First results from the double-blind placebo (PL)-controlled randomised phase III MERiDiAN trial prospectively evaluating plasma (p)VEGF-A in patients (pts) receiving first-line paclitaxel (PAC) +/- bevacizumab (BV) for HER2-negative metastatic breast cancer (mBC). Poster Spotlight Session: Breast Cancer; ESMO Congress 2015; #1866***.
13. Palumbo R et al. Moving beyond clinical trials: A real word multicenter Italian experience with albumin-bounded Paclitaxel (nab-Paclitaxel) in metastatic breast cancer. Poster Session: Breast Cancer - Advanced Disease; ESMO Congress 2015; #1872.
14. Miles D. Preliminary safety results from PERUSE, a study of 1436 patients (pts) treated with first-line pertuzumab (P) combined with trastuzumab (H) and taxane therapy for HER2-positive locally recurrent/metastatic breast cancer (LR/mBC). Poster Discussion Session: Breast Cancer; ESMO Congress 2015; #1816***.
15. Swain SM et al. Incidence of central nervous system metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer treated with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel: results from the randomized phase III study CLEOPATRA. Ann Oncol 2014; 25: 1116–1121.

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Prädiktive Marker für das Gesamtüberleben bei der Chemo-Radiotherapie des NSCLC

A. Boros präsentierte Daten zum Einfluss von EGFR-, KRAS- und BRAF-Mutationen oder der ALK-Translokation auf das Therapieergebnis bei der Chemoradiotherapie als Standardtherapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (EGFR = epidermal growth factor receptor; KRAS = Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog; BRAF = v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1; ALK = anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase) [1]. Ein signifikanter Einfluss auf das Gesamtüberleben wurde für keine der genannten molekularen Veränderungen gefunden.

Immuntherapeutische Optionen bei der Behandlung des NSCLC

Das Prinzip der „Immuncheckpointinhibition“ hat nach der Zulassung von Substanzen wie Nivolumab, Pembrolizumab und Ipilimumab für die Behandlung des Melanoms kürzlich auch Einzug in die Therapie des Bronchialkarzinoms gehalten (Nivolumab), allerdings im Moment aufgrund der Studienlage bzw. der Zulassungsprozesse zunächst nur für die Behandlung von Plattenepithelkarzinomen. Die Suche nach Kombinationsmöglichkeiten für diese Therapieoption läuft bereits auf Hochtouren und laufend kommen neue Daten und Erkenntnisse hinzu. Gesucht wird nach Kombinationen mit Chemotherapie, molekularer Therapie und Radiotherapie. Wie es scheint, erhöht die Strahlentherapie die Immunogenität der Tumorzellen für das Immunsystem, das durch die Immuncheckpointinhibitoren „befreit“ wurde. Nun gilt es, die bestmöglichen Kombinationspartner zu identifizieren.

S. Demaria stellte Daten vor, die den Schluss nahelegen, dass eine Bestrahlung die Tumorzellen in eine Art Vakzine verwandelt, dass also durch die Zellzerstörung Antigene freigesetzt werden, die das aktivierte Immunsystem weiter stimulieren [2]. Das geht in Mausmodellen soweit, dass T-Zellen, die zuvor gegen eine Antikörpertherapie mit dem sogenannten Anti-CTLA-4-Antikörper weitgehend resistent waren, durch eine zusätzliche Bestrahlung aktiviert werden konnten. Die präsentierten Daten zeigten eine gesteigerte Produktion des Zytokins Interferon und eine Aktivierung dendritischer Zellen. Insgesamt ist hier wohl von einer Synergie zwischen Bestrahlung und Anti-CTLA-4 auszugehen. Weitere klinische Untersuchungen zu dieser Therapiemöglichkeit müssen durchgeführt werden.

Weitere Vorträge zeigten, in welche Richtung die Weiterentwicklung von Immuntherapien gehen kann [3-5]: So können Formen der viralen Therapie zukünftig möglicherweise die bereits wirksame Immuntherapie weiter verbessern. Zudem wird das zunehmend differenzierte Verständnis der Aktivierung des Immunsystems (auch auf anderen Ebenen als den bislang therapeutisch beeinflussbaren) die Therapie weiter verändern – und immer komplexer machen. So sind für die Induktion einer besseren Immunantwort durch Bestrahlung offensichtlich nicht nur T-Zellen, sondern auch Makrophagen unabdingbar [6].

Die Interaktion zwischen Tumor und Immunsystem wird nicht nur durch den sogenannten programmierten Zelltod vermittelt, bei dem Tumorzellen Liganden ausbilden, die über Rezeptoren auf den Immunzellen zu deren Abtötung und damit zur Schwächung des Immunsystems führen (tumor counterattack). Das zeigte auch L. Islas-Vazquez in seiner Präsentation zur Produktion von TGF-beta (Transforming Growth Factor beta) durch TRegs, die sogenannten regulatorischen T-Zellen [7]. Diese regulatorischen T-Zellen können auch unter dem Einfluss des Tumors vermehrt TGF-beta produzieren, sodass das Immunsystem selbst zu seiner Schwächung beiträgt.

Zum Hintergrund: In den Anfängen der Erforschung von Interaktionen zwischen Tumor und Immunsystem Anfang der 90er-Jahre wurden immunsuppressive Faktoren identifiziert, die konstitutiv von verschiedenen Tumoren produziert wurden [8]. TGF-beta erwies sich als einer der stärksten immunsuppressiven Faktoren überhaupt. Man fand bei Patienten mit Bronchialkarzinom eine selektive Suppression der Zytokinsekretion, die der durch TGF-beta und IL-10 induzierbaren Zytokinsuppression entsprach [9]. Diese selektive Zytokinsuppression war unabhängig von der durchgeführten Therapie mit einem signifikant reduzierten Überleben verbunden. An eine therapeutische Anwendung war zu dieser Zeit jedoch nicht zu denken. Regulatorische T-Zellen waren damals noch unbekannt. Hinsichtlich der klinischen Bedeutung derartiger Befunde sei darauf verwiesen, dass kürzlich in einer Phase-III-Studie die Blockade von TGF-beta bei Patienten mit NSCLC zu deutlich verbesserten Überlebenszeiten geführt hat [10].

„Verschiedene weitere Ansätze zur Ausschaltung der tumorvermittelten Immunsuppression werden höchstwahrscheinlich in absehbarer Zukunft die bisherige Immuntherapie ergänzen und weiter verbessern.“ Priv.-Doz. Dr. Jürgen R. Fischer

Fazit

• Zukünftige Kombinationspartner für Immuncheckpointinhibitoren beim NSCLC können Chemotherapie, molekulare Therapie und Radiotherapie sein.
• Tumorbestrahlung kann durch Zellzerstörung zu einer Vakzinierung gegen Tumorzellen führen.
• Durch Modifikation der Interaktion zwischen Tumor und Immunsystem (Blockade von TGF-beta) kann zukünftig möglicherweise eine Verbesserung des Therapieergebnisses erreicht werden.

B. Higgs präsentierte in diesem Zusammenhang in einem "late breaking abstract", dass weitere Zytokine (in diesem Fall Interferon-gamma) die Wirkung einer Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren in zunehmend differenzierter Weise zu beeinflussen scheinen [11]. In den vorgestellten Daten korrelierte eine hohe intratumorale IFN-Genexpression mit der Wirksamkeit der Immuntherapie bei Patienten mit NSCLC. Waren sowohl PD-L1 als auch IFN-gamma hochexprimiert, stieg die Ansprechrate mit 46 % deutlich gegenüber der alleinigen Expression von PD-L1 (13 %) oder IFN gamma (11 %) an.

„Die Immunonkologie steht erst am Anfang. Kombinationen mit Chemotherapie und molekularer Therapie müssen geprüft werden und insbesondere ist zu erforschen, wie weitere immunologische Mechanismen für diagnostische und therapeutische Fortschritte nutzbar gemacht werden können.“ Priv.-Doz. Dr. Jürgen R. Fischer

Tyrosinkinaseinhibitoren

In einem Satellitensymposium zum NSCLC wurden die Tyrosinkinaseinhibitoren diskutiert. Danach können Erlotinib sowie Gefitinib und Afatinib weiterhin als Standardtherapie für Patienten mit Mutation im EGF-Rezeptor angesehen werden. Vorläufige Daten weisen darauf hin, dass durch die Kombination von Erlotinib mit Bevacizumab die Behandlungsergebnisse zukünftig verbessert werden könnten [12].

Perioperative Therapie des NSCLC

Klinisch relevant ist nach wie vor die Frage, ob eine Fernmetastasierung grundsätzlich eine Kontraindikation gegen ein chirurgisches Vorgehen darstellt. Im klinischen Alltag wird im onkologischen und chirurgischen Konsens häufig die Entscheidung getroffen, auch bei Oligometastasierung den Primärtumor und die Metastasen operativ zu entfernen. A. C. Toffart stellte zu dieser Fragestellung nun Daten vor, die dieses klinische Vorgehen stützen [13]: Bei synchronen isolierten Metastasen (SIM) führte die Operation zu tendenziell verbesserten Überlebenszeiten. Eine perioperative Chemotherapie ist dabei jedoch unabdingbar. So lag in dieser Arbeitsgruppe nach einer Operation in beiden Lungenflügeln die Überlebenszeit mit zusätzlicher Chemotherapie bei 21 Monaten, ohne Chemotherapie bei 10 Monaten (Abb. 1). Dieser durch die Chemotherapie erzielte Zusatznutzen überrascht etwas, sodass die Ergebnisse sicherlich einer weiteren Überprüfung bedürfen.

Abb. 1: Überlebenskurven von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit beidseitiger Operation: Vergleich mit vs. ohne Chemotherapie (modifiziert nach Toffart AC, Poster Discussion Session: Lung Cancer, ESMO Congress 2015, #3015*** [13]).

Eine wichtige Herausforderung ist zudem die Toxizität einer perioperativen Chemotherapie. Dabei ist zu beachten, unter welchen klinischen Bedingungen eine adjuvante Chemotherapie unter Beachtung möglicher Nebenwirkungen zu vertreten ist. Neuerdings steht mit nab-Paclitaxel auch für das NSCLC ein Taxan zur Verfügung, das unter anderem wegen seines überlegenen Toxizitätsprofils gegenüber herkömmlichen Taxanen, aber auch wegen seiner Wirksamkeit seit März 2015 in Europa zur Behandlung des NSCLC zugelassen ist. Die Hoffnung liegt nahe, mit dieser milderen Chemotherapie auch in der adjuvanten Situation behandeln zu können.

Miyata und Mitarbeiter sind dieser Frage in einer ersten Feasibility-Studie nachgegangen [14]. 40 Patienten mit NSCLC in den Stadien IB-IIIA im Alter von 20 bis 80 Jahren wurden mit einer adjuvanten Chemotherapie mit Carboplatin und nab-Paclitaxel (100 mg/m2 an den Tagen 1, 8, und 15) alle 4 Wochen für 4 Zyklen behandelt. Es zeigte sich eine gute nichthämatologische Verträglichkeit, allerdings traten – auch zur Überraschung der Autoren (Postergespräch) – vermehrt nichtfebrile Neutropenien auf, weshalb die Autoren für weiterführende Untersuchungen eine Dosisanpassung empfehlen.

Therapieoptionen in der palliativen Situation

Eine internationale Arbeitsgruppe aus verschiedenen Zentren unter Leitung von C. Gridelli dehnte die Frage nach der besseren Verträglichkeit einer Kombinationstherapie mit nab-Paclitaxel auf Patienten mit metastasiertem NSCLC aus [15]. Diese Therapie war besser verträglich und wirksamer als herkömmliches Taxan, wobei die Wirksamkeit durch die Ausdehnung über 6 Zyklen hinaus weiter gesteigert werden konnte (Tab. 1). Die Autoren betonen aber, dass dies exploratorische Daten sind. Die Ergebnisse können daher in erster Linie als hypothesengenerierend betrachtet werden, zeigen aber einen möglichen zukünftigen Weg für eine mildere systemische Behandlung in dieser palliativen Krankheitssituation.

Tab. 1: Wirksamkeit von nab-Paclitaxel+Carboplatin (nab-P/C) im Vergleich zu lösungsmittelbasiertem Paclitaxel+Carboplatin (sb-P/C): Signifikant besseres Ansprechen von nab-P/C nach ≤ 6 Zyklen und nach > 6 Zyklen (p = 0,032 bzw. p = 0,047) (modifiziert nach Gridelli C et al., presented at Poster Session: Lung Cancer – Metastatic Disease; ESMO Congress 2015; #3109 [14]).

„Insbesondere in der palliativen Situation beim NSCLC halte ich die Einführung von nab-Paclitaxel nicht nur aufgrund des milderen Nebenwirkungsprofils für eine hilfreiche Verbesserung, sondern darüber hinaus wird auch kein begleitendes Cortison mehr benötigt.“ Priv.-Doz. Dr. Jürgen R. Fischer

Auch die Frage nach der Erhaltungstherapie bleibt spannend. Soll die Behandlung in der palliativen Situation nach 4 bis 6 Zyklen Chemotherapie beendet und der Verlauf engmaschig kontrolliert werden oder ist eine Erhaltungstherapie sinnvoll? Lüers et al. präsentierten Daten von 221 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC nach einer Erstlinientherapie [16]. Bei Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhielten, konnte in 78 % (31/40) eine Zweitlinientherapie durchgeführt werden. Bei Patienten ohne Erhaltungstherapie war das nur in 65 % der Fälle (106/163) möglich. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass eine Erhaltungstherapie die Chancen erhöht, eine solche Zweitlinientherapie zu erhalten. Diese Ergebnisse werfen die Frage auf, ob nicht eine gewisse Anzahl von Patienten, die keine Erhaltungstherapie bekommen, sondern „lediglich“ verlaufskontrolliert werden, für eine Zweitlinientherapie verloren gehen.

„Wir müssen sehr viel stringenter dafür sorgen, dass wirklich alle Patienten regelmäßig und engmaschig nachgesorgt werden, um ihnen die Option einer Zweitlinientherapie offenzuhalten.“ Priv.-Doz. Dr. Jürgen R. Fischer

Fazit

• Eine Fernmetastasierung beim NSCLC muss nicht grundsätzlich eine Kontraindikation gegen eine operative Therapie sein. Eine perioperative Chemotherapie ist dabei jedoch unabdingbar.
• Bei der adjuvanten Chemotherapie spielt neben der Wirksamkeit auch die Verträglichkeit eine wichtige Rolle. nab-Paclitaxel+Carboplatin zeigt in der adjuvanten NSCLC-Behandlung bei guter Wirksamkeit ein überlegenes Toxizitätsprofil.
• Auch für die palliative Situation bei NSCLC ist nab-Paclitaxel+Carboplatin ein möglicher Weg für eine mildere systemische Behandlung.
• Patienten ohne Erhaltungstherapie sollten engmaschig beobachtet werden, um eine Tumorprogression rechtzeitig zu erfassen und eine Zweitlinientherapie beginnen zu können.

Neue Entwicklungen

Forster et al. präsentierten Daten zu einer weiteren begrüßenswerten Entwicklung, die den oralen Angiogeneseinhibitor Nintedanib betrifft [17]. Nintedanib ist in Kombination mit Docetaxel zur Zweitlinientherapie des Adenokarzinoms in Europa zugelassen. Forsters Gruppe kombinierte nun Nintedanib mit Cisplatin/Gemcitabin für die Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem squamösem NSCLC und fand in dieser Untersuchung Wirksamkeit und Toxizität überzeugend genug, um diese Indikation weiter zu untersuchen.

Quellen

1. Boros A. Chemo-radiation (CRT) and mutation profile in stage III Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC): An analysis of the prognostic value. Poster Spotlight Session: Lung Cancer; ESMO Congress 2015; #3025***.
2. Demaria S. Molecular basis for radiotherapy in synergy with immunotherapy. Special Session: Combining Radiation and Immunotherapy; ESMO Congress 2015.
3. Galon J. Is cancer immunosurveillance relevant? Scientific Symposium: Cellular Immunotherapy of Cancer; ESMO Congress 2015.
4. Figdor C. Making the most of dendritic cell-based immunotherapy. Scientific Symposium: Cellular Immunotherapy of Cancer; ESMO Congress 2015.
5. Harrington K. Radiotherapy, immunotherapy and virotherapy riddles. Special Session: Combining Radiation and Immunotherapy; ESMO Congress 2015.
6. Beckhove P. Learning radioimmunotherapy. Special Session: Combining Radiation and Immunotherapy; ESMO Congress 2015.
7. Islas-Vazquez L et al. LAP TGF-beta subset of CD4+CD25+CD127- Treg cells is increased and overexpresses LAP TGF-beta in lung adenocarcinoma patients. Poster Session: Immunotherapy of Cancer; ESMO Congress 2015; #529.
8. Fischer JR et al. Constitutive secretion of bioactive transforming growth factor beta 1 by small cell lung cancer cell lines. Eur J Cancer 1994; 30A: 2125–2129.
9. Fischer JR et al. Selective suppression of cytokine secretion in patients with small-cell lung cancer. Ann Oncol 1995; 6: 921–926.
10. Giaccone G et al. A phase III study of belagenpumatucel-L therapeutic tumor cell vaccine for non-small cell lung cancer (NSCLC). Presidential Session I: Best and Late Breaking Abstracts; ESMO Congress 2013; #LBA2.
11. Higgs B. High tumoral IFNγ mRNA, PD-L1 protein, and combined IFNγ mRNA/PD-L1 protein expression associates with response to durvalumab (anti-PD-L1) monotherapy in NSCLC patients. Proffered Paper Session: Immunotherapy in Cancer I; ESMO Congress 2015; #15LBA.
12. Dingemans AM. Biomarker testing: from zero to hero in NSCLC. Satellite Symposium: Roche - Clinical Insights in NSCLC: Beyond the Microscope; ESMO Congress 2015.
13. Toffart AC. Chemotherapy and complete surgical resection are prognostic factors of survival in stage IV NSCLC with synchronous isolated metastasis. Poster Discussion Session: Lung Cancer; ESMO Congress 2015; #3015***.
14. Miyata Y et al. A feasibility study of adjuvant chemotherapy with weekly nab-paclitaxel and carboplatin for completely resected non-small cell lung cancer. Poster Session: Lung Cancer - Localised/Local Regional; ESMO Congress 2015; #3028.
15. Gridelli C et al. nab-Paclitaxel (nab-P) plus carboplatin (C) as first-line treatment in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Clinical outcomes by treatment cycle. Poster Session: Lung Cancer - Metastatic Disease; ESMO Congress 2015; #3109.
16. Lüers A et al. Influence of maintenance therapy on incidence of 2nd line therapy and OS in NSCLC IV. Poster Session: Lung Cancer - Metastatic Disease; ESMO Congress 2015; #3056.
17. Forster M et al. Nintedanib in combination with cisplatin/gemcitabine as 1st-line therapy for advanced squamous non-small cell lung cancer. Poster Session: Lung Cancer - Metastatic Disease; ESMO Congress 2015; #3112.

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