ASCO-GI 2017

Neutrophilen-Lymphozyten-Ratio (NLR) und Plättchen-Lymphozyten-Ratio (PLR) als prognostische Marker beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom (LAPC)

Zur Abschätzung der Prognose beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom (borderline resektabel und irresektabel) untersuchte die Forschergruppe um Lee die Relevanz der Neutrophilen-Lymphozyten-Ratio (NLR) und der Plättchen-Lymphozyten-Ratio (PLR) als prädiktive Marker [2]. Im Rahmen ihrer Studie wurden bei 497 LAPC-Patienten, die eine neoadjuvante oder definitive Chemoradiotherapie erhalten hatten, vor Therapiebeginn NLR und PLR bestimmt. Es erfolgte eine Einteilung gemäß dieser Werte in vier Gruppen:

1. NLR < 2,44 (n = 248)
2. NLR ≥ 2,44 (n = 249),
3. PLR < 149 (n = 248)
4. PLR ≥ 149 (n = 249)

Verglichen wurden das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS). Das mediane OS lag bei 15,7 Monaten. In der NLR-Gruppe zeigte sich für die Patienten mit Werten ≥ 2,44 ein signifikant niedrigeres 1-Jahres-OS (p = 0,003) und 1-Jahres-PFS (p = 0,003). Auch in der PLR-Gruppe waren erhöhte PLR-Werte mit einem signifikant schlechteren 1-Jahres-OS (p = 0,029) und 1-Jahres-PFS (p = 0,027) assoziiert. Gemäß den Autoren stellen prätherapeutisch sowohl die NLR als auch die PLR ein prognostisches Tool zur Prognoseabschätzung beim LAPC dar.

Status quo beim metastasierten Pankreaskarzinom

Therapievarianten bei der Erstlinientherapie

Die britische Arbeitsgruppe um Philippa Corrie untersuchte im Rahmen einer Phase-II-Studie den Einfluss unterschiedlicher Applikationsmodi von nab-Paclitaxel (nab-P) in Kombination mit Gemcitabin (G) bei der Erstlinienbehandlung des metastasierten Pankreaskarzinoms [3]. Die Patienten erhielten randomisiert entweder nab-P und G gleichzeitig (concomitant; CON) oder sequentiell 24 Stunden versetzt (SEQ). Nach sechs Zyklen konnten Patienten, die vom jeweiligen Behandlungsregime profitierten, bis zum Progress mit dem gleichen Regime weiterbehandelt werden. Der primäre Endpunkt war das PFS (CT-Kontrolle alle acht Wochen). Zu den sekundären Endpunkten gehörten Sicherheit, Ansprechrate, OS und Quality of life (QoL). Es wurden 146 Patienten (71 SEQ, 75 CON) aus 19 Zentren randomisiert.

• Das mediane Alter betrug 66 (45–82) Jahre.
• Der Karnofsky-Index betrug 70 (12% der Patienten), 80 (27%), 90 (38%) oder 100 (24%).
• Die mediane Zahl an Zyklen lag bei vier (SEQ) bzw. drei (CON).
• 50 Patienten (34%) erhielten sechs Zyklen oder mehr (41% SEQ, 28% CON).
• Die meisten Patienten beendeten die Behandlung vor den geplanten sechs Zyklen wegen Progress/Tod (42% der Fälle) oder Toxizität (41%). Bis dato sind 109 Patienten verstorben.
• Folgende Nebenwirkungen (AEs) vom Grad 3 oder höher zeigten sich bei 10% der Patienten oder mehr (SEQ, CON): Neutropenie (54%, 30%), febrile Neutropenie (12%, 12%), Fatigue (22%, 16%), Erbrechen (7%, 11%) und Anämie (10%, 5%).
• G-CSF musste bei 35 Patienten (23 SEQ, 12 CON) appliziert werden.
• Das 6-Monats-PFS betrug bei SEQ 46,7% vs. CON 33,8%; passend dazu zeigte sich ein medianes PFS von 5,8 vs. 4,3 Monaten.
• Das 12-Monats-OS lag im SEQ-Arm bei 29,1% und im CON Arm bei 20,1%, das mediane OS entsprechend bei 10,1 vs. 7,9 Monaten.
• Die ORR (objective response rate) lag bei 44% (SEQ) bzw. 30% (CON).
• Der QoL-Status war mit 60,6 (SEQ) bzw. 63,4 (CON) in beiden Gruppen ähnlich.

Schlussfolgerung: Die sequentielle Gabe von nab-P und G konnte sowohl das PFS als auch das OS unter Erhaltung der Qol verbessern, allerdings auf Kosten myelosuppressiver Effekte.

Die Arbeitsgruppe um K. Watanabe aus dem National Cancer Center Hospital East (Chiba, Japan) untersuchte, welches der beiden Regime – FOLFIRINOX oder nab-Paclitaxel+Gemcitabin (nab-P+G) – die vorteilhaftere Erstlinientherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom (mPC) in der Praxis ist [4]. In einer retrospektiven Aufarbeitung von 133 Chemotherapie-naiven mPC-Patienten wurden Patienten entweder mit modifiziertem FOLFIRINOX (mFFX; reduzierte Dosis an Irinotecan 150 mg/m² ohne 5-FU-Bolus) oder nab-P+G behandelt. Im Vergleich mFFX vs. nab-P+G zeigte sich:

• 70 Patienten wurden mit mFFX, 63 Patienten mit nab-P+G behandelt.
• Demographische und Baseline-Daten waren in beiden Gruppen ähnlich.
• ECOG-Performance-Status 0–1: 100% vs. 99%
• Lebermetastasierung: 56% vs. 55%
• Peritoneale Metastasierung: 34% vs. 30%
• Vorherige biliäre Drainage: 21% vs. 17%
• Mediane Beobachtungszeit: 329 vs. 387 Tage
• Ältere Patienten (> 75 Jahre) waren seltener in der mFFX- als in der nab-P+G-Gruppe (4,3% vs. 14% [p = 0,04]).
• Die ORR war mit 28,6% vs. 55,5% im mFFX-Arm signifikant niedriger als im nab-P+G-Arm, der Unterschied in der Krankheitskontrollrate (DCR) unterschied sich mit 78,6% vs. 92,0% nicht signifikant.
• Das mediane OS lag bei 11,5 vs. 19,4 Monaten (p = 0,04).
• Das mediane PFS lag bei 5,7 vs. 6,9 Monaten (p = 0,05).
• Das Überleben nach einem Jahr war im nab-P+G-Arm signifikant höher als im mFFX-Arm (44% vs. 67%; p = 0,0006).

Bezogen auf die Nebenwirkungen waren Grad-3/4-Neutropenien (47% vs. 54%), Diarrhö (1,4% vs. 0%) und periphere Neuropathie (4,2% vs. 9,5%) in beiden Gruppen ähnlich. Die Rate an febriler Neutropenie (8,5% vs. 0%; p = 0,01), das Erfordernis einer G-CSF-Gabe (21% vs. 0%; p < 0,0001) und Anorexie (13% vs. 1,5%; p = 0,01) waren im mFFX-Arm signifikant häufiger.

Schlussfolgerung: nab-P+G zeigte eine bessere Wirksamkeit und bessere Überlebensdaten verglichen mit dem hier angewandten modifizierten FFX.

Welche Sequenz beim metastasierten Pankreaskarzinom?

G. Giordano et al. beschäftigte sich mit der Fragestellung der Wirksamkeit einer Erstlinientherapie mit nab-Paclitaxel (nab-P) und Gemcitabin (G) beim metastasierten Pankreaskarzinom (mPC) bei Patienten, bei denen die Therapie im Rahmen eines Rezidivs nach bereits durchgeführter adjuvanter Behandlung erfolgte [5]. Diese Fragestellung ist vor dem Hintergrund interessant, dass nur 5% der Patienten im nab-P+G-Arm in der Phase-III-MPACT-Studie eine vorherige adjuvante Behandlung erhalten hatten [6]. Ausgewertet bezüglich PFS und OS wurden retrospektive Daten von 400 mPC-Patienten mit und ohne vorherige adjuvante Behandlung, die nab-P+G als Erstlinientherapie erhalten hatten. In der Gesamtkohorte betrug das mediane OS 11,3 Monate, das mediane PFS 7 Monate. 108 der 400 Patienten (27%) hatten zuvor eine G-basierte adjuvante Behandlung erhalten mit einem medianen krankheitsfreien Überleben (DFS) von 15,5 Monaten. In der Gesamtpopulation zeigte sich in einer multivariaten Analyse, dass die adjuvante Vorbehandlung ein unabhängiger Prognosefaktor bezogen auf ein verbessertes OS (HR = 0,53; 95-%-KI: 0,40–0,66; p < 0,001) und ein verbessertes PFS darstellte (HR = 0,69; 95-%-KI: 0,49–0,89; p = 0,042). Das mediane OS war in der Gruppe mit adjuvanter Behandlung signifikant besser als bei Patienten ohne vorherige adjuvante Therapie (15,0 vs. 10,8 Monate). Ein ähnlicher Trend zeigte sich bezüglich des medianen PFS (7,9 vs. 6,8 Monate). Patienten mit einem längeren DFS nach adjuvanter Behandlung zeigten den größten Benefit hinsichtlich des medianen OS und des medianen PFS.

Diese Daten zeigen, dass eine adjuvante Vorbehandlung ein unabhängiger prognostischer Faktor bezogen auf eine Verbesserung des Überlebens ist. Die Autoren interpretieren das verbesserte Überleben als einen möglichen Effekt einer vorherigen radikalen Chirurgie. Unabhängig davon zeigte sich, dass Patienten mit G-basierter adjuvanter Vortherapie von einer palliativen nab-P+G-Kombination im Rahmen der Folgetherapie profitieren. nab-P+G ist auch bei Patienten mit adjuvanter Vortherapie Behandlungsstandard.

Eine retrospektive Arbeit zum Einsatz einer nab-Paclitaxel-basierten Zweitlinienchemotherapie beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) wurde von N. Dadi unter Nutzung der „Indiana University Simon Cancer Center (IUSCC) Cancer Registry“ vorgestellt [7]. Es wurden nur Patienten mit Zweitlinienchemotherapie eingeschlossen. Die Unterteilung erfolgte in a) nab-Paclitaxel-basierte (n = 47, 39%) und b) nicht-nab-Paclitaxel-basierte (n = 73, 61%) Zweitlinienchemotherapie. In der univariaten Analyse war eine nab-Paclitaxel-basierte Behandlung mit jüngerem Alter assoziiert. Das mediane PFS betrug 2,8 vs. 2,1 Monate, das mediane OS 7,5 vs. 4,7 Monate im Vergleich nab-Paclitaxel- vs. nicht-nab-Paclitaxel-basierter Zweitlinientherapie. Die multivariate altersadjustierte Analyse zeigte in der Gruppe mit nab-Paclitaxel-basierter Zweitlinientherapie ein signifikant verbessertes PFS und einen Hinweis auf eine Verbesserung des OS im Vergleich zur Gruppe mit einer nicht-nab-Paclitaxel-basierten Zweitlinienbehandlung.

Die Gruppe um M. Ozaka evaluierte retrospektiv ihre Daten hinsichtlich Effektivität und Verträglichkeit von modifiziertem FOLFIRINOX nach nab-P+G-Versagen beim metastasierten Pankreaskarzinom [8]. Untersucht wurden 23 Patienten mit zweiwöchentlicher Gabe von modifiziertem FOLFIRINOX (Oxaliplatin i.v. 85 mg/m², Irinotecan 150 mg/m², 5-FU-Infusion 2.400 mg/m² über 46 h, kein 5-FU-Bolus) bis zum Progress oder zur Toxizität. Die DCR betrug 66,7% (n = 17), die ORR 23,8% (n = 17). Das mediane PFS lag bei 4,3 Monaten, das mediane OS bei 9,3 Monaten. Bezogen auf das Startdatum der Erstlinientherapie mit nab-P+G betrug das mediane OS 18,8 Monate. Grad-3/4-Toxizitäten zeigten sich bei 30% der Patienten. Die Autoren schlussfolgern, dass bei Patienten, die fit für eine Zweitlinientherapie sind, modifiziertes FOLFIRINOX eine vielversprechende Behandlungsoption mit einem beherrschbaren Toxizitätsprofil nach nab-P+G-Versagen ist. Die Ergebnisse möchten die Autoren im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie bestätigen.

Fazit

• Durch eine sequentielle Gabe von nab-Paclitaxel und Gemcitabin scheint sich das mediane OS im Vergleich zur gleichzeitigen Gabe zu verbessern. Jedoch liegen die Daten mit 10,1 vs. 7,9 Monaten entweder deutlich unter oder deutlich über den MPACT-Phase-III-Daten. Außerdem zeigen beispielsweise Daten des US Oncology Network ein medianes OS von 10,2 Monaten für diese Kombination ohne toxische Sequenztherapie [9].
• An den Daten von K. Watanabe zeigt sich, dass in der Praxis FOLFIRINOX häufig bereits primär in modifizierter Form und nur bei jüngeren Patienten zum Einsatz kommt.
• Die Daten von Giordano zum Erstlinieneinsatz von nab-Paclitaxel+Gemcitabin nach adjuvanter Vorbehandlung sind interessant. Es zeigt sich, dass Patienten mit Gemcitabin-basierter adjuvanter Vortherapie von der palliativen nab-Paclitaxel+Gemcitabin-Kombination im Rahmen der Folgetherapie profitieren können. Inwiefern adjuvant vorbehandelte Rezidivpatienten einen Prognosevorteil gegenüber primär metastasierten Patienten haben, ist schwer abzuschätzen. Denn es ist unbekannt, wie engmaschig die Nachsorge bei den adjuvanten Patienten erfolgte und welchen Einfluss dieses Zeitintervall eines möglicherweise frühzeitig diagnostizierten Rezidivs vs. eines evtl. weit fortgeschrittenen primär metastatisch diagnostizierten Patienten hat.
• Interessanter sind die Daten für modifiziertes FOLFIRINOX nach Therapieversagen von nab-Paclitaxel+Gemcitabin. Sie zeigen, dass dieses Vorgehen möglich ist. Wichtig wäre es, den Begriff des „modifizierten“ zu standardisieren, um Daten vergleichbar zu machen.

“Die sequentiellen und alternierenden Therapiekonzepte, die derzeit in Studien häufig nur zum Teil zu prognostischen Verbesserungen führen, zeigen nicht unerhebliche toxische Effekte. Es stellt sich deshalb die Frage, die auch Philip A. Philip auf dem ASCO-GI 2017 im Rahmen eines Satellitensymposiums in den Raum stellte, ob man nicht sogar lieber früh die bekannten eingesetzten Backbones in reduzierter Dosis einsetzt, um weniger Therapieabbrüche und -pausen zu provozieren.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Neue Entwicklungen beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom

Die Sitzung „Molecular Stratification and Targeted Therapy” von Philip A. Philip aus dem Karamanos Cancer Institute der Wayne State University begann zunächst mit einem kurzen Überblick über Substanzen, die in den Jahren 2015 bis heute in klinischen Studien versagt haben (Tab. 1) [10].

Tab. 1: Übersicht über Substanzen, die seit 2015 in klinischen Studien versagt haben (modifiziert nach [10])

Diese Übersicht ist ein Hinweis darauf, dass wir bis dato die molekulare und klinikopathologische Komplexität des Pankreaskarzinoms noch nicht verstanden haben und dass die außerhalb der Tumorzellen ablaufenden Mechanismen eine wichtige Rolle spielen. In diesem Zusammenhang sprach Philip bezüglich des Stromatargetings die Substanz PEG PH20 an, die sich derzeit im Rahmen der HALO-Phase-III-Studie weiterhin in der klinischen Prüfung befindet (s. auch Bericht vom ESMO 2016 auf hematooncology.com). Auch sprach er die Rolle von Checkpointinhibitoren beim Pankreaskarzinom an, die bis dato in der Monotherapie keine Rolle bei dieser Erkrankung spielen, da es sich immunologisch um einen „kalten Tumor“ handelt. Um einen möglichen Erfolg im Rahmen einer immunonkologischen Therapie zu erzielen, muss es das Ziel sein, das Pankreaskarzinom für einen Angriff durch immunonkologische Therapeutika attraktiver zu gestalten.

Vielversprechende Kombinationen

Während in vorherigen Berichten auf haematonocology.com bereits die Möglichkeit der Kombination von PD-1/L1 mit einer Chemo- oder Radiotherapie in Bezug auf agonistische monoklonale anti-CD-40-Antikörper diskutiert wurde (siehe Berichte vom ESMO 2016 und ASCO-GI 2016), gibt es derzeit auch weitere Kombinationen, die Philip vorstellte. Dazu gehört zum Beispiel GVAX+CRS-207+/-Nivolumab (Phase II/NCT 02243371). GVAX ist ein Zellvakzin, das den humanen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) mit antineoplastischer Aktivität exprimiert – die Tumorzellen sind allogene Pankreaskarzinomzellen. Als zweite immunmodulatorische Substanz kommt CRS-207 zum Einsatz. Bei CRS-207 handelt es sich um das abgeschwächte Bakterium Listeria monocytogenes, das Mesothelin exprimiert (siehe Bericht vom ASCO-GI 2014).

Die Kombination Acalabrutinib (APC-196) +/- Pembrolizumab wird derzeit in einer Phase-II-Studie untersucht (NCT 02362048). Acalabrutinib ist ein oraler Inhibitor der Bruton‘s Tyrosinkinase (BTK).

Die Phase-II-Studie NCT 02558894 beschäftigt sich mit der Kombination aus Durvalumab mit Tremelimumab, also PD-L1+CTLA4. Im Rahmen der Phase-I-Studie NCT02311361 kommt zu der eben beschriebenen Kombination noch SBRT (stereotaktische Bestrahlung) hinzu, um das Pankreaskarzinom immunologisch attraktiver zu machen. Denn bei fehlender oder sehr niedriger Stromainfiltration mit T-Zellen, so postulierte Robert Vonderheide bereits in seiner Keynote-Lecture 2016 [11], liegen nur wenig erkennbare Tumorneoepitope vor. Eine alleinige PD-1/PD-L1-Inhibition ohne gleichzeitige Vakzinierung gegen Tumorepitope wird deshalb beim Pankreaskarzinom im Gegensatz beispielsweise zum malignen Melanom oder Bronchialkarzinom keinen wesentlichen Benefit bringen.

Bei der Kombination Durvalumab+Pexidartinib (Phase I, NCT 02777710) handelt es sich bei Pexidartinib um einen Small-Molecule-Receptor-Tyrosine-Kinase(RTK)-Inhibitor von KIT, CSF1R und FLT3 mit potentiell antineoplastischer Aktivität.

Philip wies auf die Rolle des Chemokins CCL2 und seines Rezeptors CCR2 hin. CCR2 vermittelt die myeloide Monozyten-/Makrophagen-Rekrutierung im Tumorenvironment. CCR2+ myeloide Suppressorzellen spielen eine Rolle bei Erkrankungsprogression, Metastasierung und Immunsuppression. Das Ansteuern von CCR2 hat zum Ziel, die chemotherapeutische Effektivität und die Antitumor-T-Zell-Antwort zu steigern. So wurde zum Beispiel bereits in einer Phase-I-Studie FOLFIRINOX in Kombination mit dem CCR2-Antagonisten PF-04136309 beim Borderline- oder lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom untersucht [12]. Dabei zeigte sich, dass eine CCR2-targeted Therapie mit PF-04136309 in Kombination mit FOLFIRINOX sicher und verträglich ist. Beispiele für weitere Studien sind die Phase-Ib/II-Studie NCT 02732938 mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin+/-PF-04136309 sowie die Phase-Ib-Studie NCT 02345408 mit FOLFIRINOX+CCX872-B.

Therapien für RAS-assoziierte Karzinome

Philip sprach auch die Rolle der PARP-Inhibition an, auf die im Rahmen des Berichtes weiter unten noch umfassend eingegangen wird. Gegen Ende seines Vortrages befasste er sich schließlich noch mit der Rolle der Veränderungen im RAS-Signalweg. Im Rahmen der RAS-Hemmung bei KRAS-mutierten Pankreastumoren wurde die negative Studie von Chung angesprochen [13]. Es handelt sich dabei um eine randomisierte Phase-II-Studie mit Selumetinib und MK-2206 (duale Blockade Mek und Akt) vs. mFOLFOX bei mit einer gemcitabinhaltigen Chemotherapie vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom. Aufgrund der hohen Rate an RAS-Mutationen und klinisch derzeit enttäuschenden Ergebnissen stellte er die NCI-RAS-Initiative vor. Da mehr als 30% aller menschlichen Karzinome – sogar 95% der Pankreaskarzinome und 45% der kolorektalen Karzinome – von Mutationen der Familie des RAS-Gens angetrieben werden, wurde 2013 durch das National Cancer Institute (NCI) diese RAS-Initiative gegründet, um Ansätze zu erforschen und Therapien für RAS-assoziierte Karzinome zu entwickeln.

nab-Paclitaxel+Gemcitabin (nab-P+G) beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom

Die Arbeitsgruppe um J. Lacy (Yale Cancer Center, New Haven) stellte die Interimsdaten der LAPACT-Phase-II-Studie zu DCR, AEs und QoL vor [14]. Bei der LAPACT-Studie handelt es sich um eine multizentrische Studie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin (nab-P+G) für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom. Die Studie wird vor dem Hintergrund durchgeführt, dass im Rahmen der Phase-III-MPACT-Studie Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom eine mehr als dreifache Schrumpfung im Bereich des Primärtumors mit nab-P+G im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie zeigten, was auf das Potential dieser Doublette bei der Behandlung lokal fortgeschrittener nicht metastasierter Pankreaskarzinome hinweisen kann. Therapie-naive Patienten mit nicht resektablem LAPC und einem ECOG von 0 oder 1 erhalten sechs Zyklen nab-P 125 mg/m² + G 1.000 mg/m² an den Tagen 1, 8, und 15 eines 28-Tage-Zyklus. Nach der initialen nab-P+G-Behandlungsphase können Patienten ohne Zeichen eines Tumorprogresses und ohne inakzeptable Nebenwirkungen die Behandlung mit nab-P+G fortsetzen, eine Chemoradiotherapie erhalten oder chirurgisch behandelt werden. Ein tumorchirurgischer Eingriff ist im Rahmen der Studie auch vor Beendigung von sechs Zyklen im Falle einer Major Response (Konversion zur Resektabilität) erlaubt. Bis dato wurden 47 Patienten im Rahmen der Studie behandelt. 28 von 47 (60%) haben die initiale Behandlung aus sechs Zyklen nab-P+G komplettiert, 19 der 47 (40%) haben sie unterbrochen. Der häufigste Grund für einen Therapieabbruch bei zehn von 47 Patienten (21%) waren Nebenwirkungen, dabei vor allem Neutropenie und Einschränkungen der Leberfunktion. Ein Progress zeigte sich bei drei der 47 Patienten (6%). Eine DCR von 16 Wochen oder mehr wurde bei 76% der Patienten beobachtet. Bei 13 Patienten zeigte sich eine partielle Remission (PR), bei 21 Patienten eine stabile Erkrankung (SD). 47% (n = 22) der Patienten wurden durch den behandelnden Arzt einer weiteren Therapie zugeführt: Vier Patienten (9%) wurden weiter mit nab-P+G behandelt, acht (17%) erhielten eine Chemoradiotherapie und zehn (21%) konnten einer Resektion zugeführt werden. Bezüglich der QoL zeigte sich eine Verbesserung von Appetit und Schmerzen, die übrigen Parameter zeigten sich bezogen auf den Symptomscore stabil. In der initialen Behandlungsphase mit nab-P+G beschrieben die meisten Patienten eine komplette Verbesserung bestimmter limitierender Faktoren wie Depression (ca. 80%), Obstipation (ca. 62%) und Erbrechen (ca. 93%). Die Analyse der Interimsdaten der LAPACT-Studie zeigt damit, dass nab-P+G bei LAPC verträglich ist und eine vielversprechende DCR bei stabilen QoL-Scores unter der Therapie aufweist.

Fazit

• Die LAPACT-Interimsdaten zeigen, dass nab-P+G beim nicht metastasierten lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom gut verträglich ist und eine vielversprechende Krankheitskontrollrate bei stabilen QoL-Scores aufweist. Das Design der LAPACT-Studie besticht durch seine Einfachheit und ist gleichzeitig mit den Optionen einer Chemoradiotherapie oder chirurgischen Intervention in der Folge sehr innovativ.

„Es ist extrem wichtig, Patienten mit einem lokalen nicht resektablen Pankreaskarzinom, die bildgebend noch keine Zeichen der Systematisierung zeigen, von den erkennbar metastasierten Patienten zu trennen – auch wenn die systemische Therapie häufig die gleiche ist. Vor allem ist es entscheidend, wie in der LAPACT-Studie rezidivierend zu prüfen, ob sich Optionen für eine Chemoradiotherapie oder chirurgische Interventionen im Verlauf ergeben.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

FOLFIRINOX (FFX), nab-Paclitaxel+Gemcitabin (nab-P+G) oder Gemcitabin (G) beim initial nicht resektablen lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom (uLAPC)

Die Gruppe um K. Chan aus Ontario untersuchte in einer populationsbasierten Studie auf Basis der „Cancer Care Ontario’s New Drug Funding Program“-Datenbank, die mit dem Ontario-Cancer-Register und anderen populationsbasierten Datenbanken verlinkt ist, das Outcome von Patienten, die mit FOLFIRINOX (FFX), nab-Paclitaxel+Gemcitabin (nab-P+G) oder Gemcitabin (G) bei initial nicht resektablen lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen (uLAPC) behandelt worden waren [15]. Zielparameter waren

1. das OS unter FFX vs. nab-P+G,
2. die Konversionsrate zu Resektabilität unter FFX vs. nab-P+G und
3. die Beantwortung der Frage, ob Patienten, die eine Resektion bekommen, auch bezogen auf das OS davon profitieren.

Alle Patienten in Ontario, die von April 2015 bis März 2016 eine Erstlinientherapie mit FFX, nab-P+G oder G bei der Indikation uLAPC bekamen, wurden ausgewertet (n = 147 Patienten). 61,2% wurden mit FFX, 27,2% mit nab-P+G und 11,6% mit G behandelt. Das mediane Follow-up lag bei 7,5 Monaten, das mediane OS wurde nicht erreicht. Das 6-Monats-Überleben lag bei 87,8% für FFX, 75,1% für nab-P+G und 76,4% für G. Eine Resektion konnte bei zwölf Patienten (8,2%) durchgeführt werden. Zehn (11,1%) davon wurden mit FFX und zwei (5,0%) mit nab-P+G behandelt (p = 0,34). Die chirurgische Resektion nach initial erfolgter Chemotherapie war in einer multivariablen Analyse nicht mit einer Verbesserung des OS verbunden (HR = 0,26; 95-%-KI: 0,03–1,98; p = 0,19). Die Autoren schlussfolgern, dass Patienten mit uLAPC, die mit FFX oder nab-P+G behandelt werden, ein angemessenes OS mit über 75-prozentigem Überleben nach sechs Monaten zeigen. Die Konversion zur Resektabilität scheint in der gegenwärtigen Analyse niedriger als in anderen monozentrischen Studien. Auch konnten diese kurzfristigen Daten keinen Benefit für die Operation zeigen, hierzu ist jedoch ein längeres Follow-up nötig.

„Es handelt sich um eine sehr interessante Fragestellung. Um diese zu beantworten, sind jedoch entweder prospektiv randomisierte Studien erforderlich oder Registerdaten mit großen Zahlen, um aussagekräftige Subgruppen zu haben.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

FOLFIRINOX und Chemoradiotherapie bei borderline resektablen Pankreaskarzinomen (BRPC)

Die Gruppe um Janet Murphy aus dem Massachusetts Cancer Center Boston untersuchte im Rahmen einer monozentrischen NCI-gesponserten Phase-II-Studie (NCT 01591733) FOLFIRINOX, gefolgt von einer individualisierten Radiotherapie, bei borderline (grenzwertig) resektablen Pankreaskarzinomen (BRPC) [16]. Die größte zuvor beschriebene Serie mit 22 Patienten ist die Alliance-A021101-Studie, in der bei 14 Patienten eine R0-Resektion durchgeführt werden konnte [17]. Patienten mit einem bioptisch gesicherten BRPC (NCCN-Kriterien) erhielten acht Zyklen FOLFIRINOX. Wenn der Tumor nach der Chemotherapie radiologisch als resektabel eingestuft wurde, erfolgte eine Kurzzeit-Chemoradiotherapie (CRT) in fünf (Protonen 25 GyE) oder zehn Fraktionen (Photonen 30 Gy) mit Capecitabin 825 mg/m² zweimal täglich. Wenn der Tumor noch Kriterien einer Gefäßangrenzung zeigte, erfolgte eine CRT mit 50,4 Gy mit einem vascular boost auf 58,8 Gy. Der primäre Studienendpunkt war die R0-Resektionsrate. Es konnten 50 Patienten eingeschlossen werden. 48 Patienten waren für die Analyse auswertbar. Die mediane Tumorgröße lag bei 37 mm (21–56). Die Tumorlokalisation war bei 36 (75%) im Pankreaskopf. 40 (83%) der evaluierbaren Patienten haben die Therapie komplettiert. Gründe für einen Therapieabbruch waren Patientenrücktritt, Arztentscheidung, Toxizität und Progress. Toxizitäten vom Grad 3 oder höher zeigten sich bei 21 (44%) Patienten. 27 (56%) hatten eine Kurzzeit-CRT, 13 (27%) eine Langzeit-CRT. Die R0-Resektionsrate lag bei 58% (28/40). Damit zeigt sich für die beschriebene Behandlung eine hohe R0-Resektionsrate.

„Diese Art der individualisierten Therapieformen bei grenzwertig resektablen Patienten ist sehr interessant. Allerdings ist die R0-Resektionsrate von 58% beim BRPC nicht außergewöhnlich hoch, wie von den Autoren interpretiert wird. Vergleichend kann hier auf eine schöne Übersichtsarbeit in 'Seminars in Oncology' von Aaron J. Franke 2015 verwiesen werden [18].“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Perioperatives mFOLFIRINOX bei resektablem Pankreaskarzinom

M. Cecchini stellte die Interimsergebnisse einer einarmigen Phase-II-Studie mit perioperativem mFOLFIRINOX bei resektablem Pankreaskarzinom vor [19]. Darin erfolgte die Behandlung mit sechs Zyklen mFOLFIRINOX alle zwei Wochen vor und nach einer Pankreasresektion. Parallel wurden präoperative FDG-PET- und CT-Untersuchungen zur Baseline und nach drei bzw. sechs Zyklen durchgeführt. Im Verlauf erfolgte das Follow-up mittels CT und CA-19-9-Bestimmung. Translational wurde zudem zirkulierende Tumor-DNA zur Baseline und zu multiplen Zeitpunkten im Verlauf bestimmt. 19 Patienten wurden eingeschlossen, ein Patient zog sein Einverständnis zurück. Das mediane Alter der Patienten betrug 64 Jahre. Bei 14 Patienten lag ein Pankreaskopfkarzinom vor, neun Patienten wurden mit einem Gallengangsstent versorgt. Zwei Patienten erhielten weniger als sechs präoperative Zyklen, jedoch nicht aus Gründen einer Progression oder wegen Nebenwirkungen. Für das Ansprechen zeigte sich (gemessen nach RECIST für die 17 Patienten, die drei oder mehr präoperative Zyklen erhalten haben): CR/PR 1 (6%), SD 15 (88%; 8 mit minor response, definiert als 10- bis 30-prozentige Schrumpfung in der target lesion) und Krankheitsprogression (PD) 1 (6%). Sechs von 14 Patienten (43%), bei denen ein FDG-PET durchgeführt wurde, zeigten eine mehr als 50-prozentige Abnahme des standardized uptake values (SUV). Zum Zeitpunkt der Datenpräsentation hatten zwei Patienten noch nicht die kompletten sechs präoperativen Zyklen abgeschlossen. 15 Patienten waren bereits operiert worden, zwei wurden intraoperativ als nicht resektabel eingeschätzt. 13 von 16 (82%) haben eine Resektion erhalten. Zwölf (92%) zeigten postoperativ eine R0-Situation. Das pathologische Staging zeigte zwei (15%), fünf (39%) bzw. sechs (46%) Patienten mit den Stadien I, IIA, bzw. IIB. Vier Patienten entwickelten ein Rezidiv und verstarben. Die Nebenwirkungen unterschieden sich nicht von den bereits bekannten und waren mit den im Protokoll vorgegebenen Dosisanpassungen beherrschbar. Die Rekrutierung der Studie soll bis auf 46 Patienten aufgestockt werden.

„Neoadjuvante Therapieformen bei resektablen und vor allem grenzwertig resektablen Patienten sind eine häufig geübte Praxis. Es sind allerdings weitere Ergebnisse aus randomisierten Phase-III-Studien notwendig, um dieses Vorgehen – von dem wir zumeist denken, dass es besonders beim grenzwertig resektablen Pankreaskarzinom sinnvoll ist – anhand harter Daten zu rechtfertigen. Hier heißt es, Patienten aktiv in Studien einzubringen.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Welche neuen Behandlungsmöglichkeiten können wir in der Zukunft erwarten?

Signalwege und Prozesse bei der Pathogenese des Pankreaskarzinoms

Volker Ellenrieder ging im Rahmen seiner Keynote-Lecture umfassend auf die wesentlichen Signalwege und -prozesse beim Pankreaskarzinom ein [20]. Er stieg hierbei mit einer Arbeit aus dem Jahr 2008 von Jones et al. ein [21]. Diese zeigte bereits, dass das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) von einer großen Anzahl genetischer Mutationen lebt, die aber in einer begrenzten Anzahl von Kernsignalwegen und -prozessen zusammenfinden (Abb. 1). Die Anteile an Signalwegkomponenten, die in jedem individuellen Tumor verändert sind, variieren jedoch erheblich. Das macht bereits deutlich, dass die Entdeckungen von neuen Substanzen, die genau in diese Prozesse eingreifen, Kernpunkte für neue Therapieansätze sind.

Abb. 1: Kernsignalwege und Kernprozesse, die in Verbindung mit der Pathogenese des Pankreaskarzinoms stehen (modifiziert nach [21])

Basierend auf genetischen Veränderungen und veränderten Transkriptionsprofilen sowie der Korrelation mit histopathologischen Veränderungen können mittlerweile verschiedene Subtypen des PDAC klassifiziert werden. Ellenrieder gab eine Übersicht über wichtige Meilensteine und Publikationen molekularer Subtypisierungen. Dabei verwies er auf die bereits 2011 erschienene Collison-Klassifikation, die einen quasi-mesenchymalen, einen exocrine-like und einen Classical-Typ unterscheidet [22]. Erwähnung fand auch die 2015 publizierte Moffitt-Klassifikation, die Basal-like-, Classical-, Activated-Stroma- und Normal-Stroma-Typ unterscheidet [23]. Die aktuellste Arbeit ist die 2016 erschienene Klassifikation von Bailey et al., die zwischen einem Pancreatic-progenitor-, Immunogenic-, ADEX(Acinar and endocrine differentiation)- und Squamous-Subtyp differenziert [24]. Der squamöse Subtyp findet sich in allen Klassifikationen wieder, da er sich deutlich von den anderen unterscheidet. Er geht mit einer besonders schlechten Prognose einher. In der Collison-Klassifikation entspricht er dem quasi-mesenchymalen Subtyp. Er ist zum Beispiel charakterisiert durch eine Inaktivierung von p53, spezifischen Chromatin-Modifikatoren sowie eine Hochregulation von beispielsweise EGFR, PDGRF sowie der Myc- und Met-Signalwege. In der Arbeit von Bailey [24] wird nochmal klar, dass 32 rekurrent mutierte Gene in den zehn in Abb. 2 dargestellten Signalwegen/Prozessen zusammenlaufen.

Abb. 2: Pathogenese des Pankreaskarzinoms: 32 rekurrent mutierte Gene laufen in zehn Signalwegen/Prozessen zusammen (modifiziert nach [24])

KRAS stellt mit 92% bekanntlich die häufigste Mutation dar. Es gibt eine Vielzahl von Studien mit Substanzen, die sowohl als direkte RAS-Inhibitoren oder beispielsweise durch Modifikationen im Downstream (RAS-RAF-MEK-Signalweg, PI3K- und mTOR-Signalweg) wirken – jedoch bis dato ohne klinischen Erfolg.

Ebenfalls dargestellt wurde der DNA-Reparatursignalweg (Defects of DNA Damage Response – kurz DDR). 9 bis 10 % der PDACs haben Keimbahn- oder somatische Mutationen im BRCA1- oder BRCA2-Gen. 24% zeigen Defekte im DDR, wie beispielsweise BRCA1/2, PALB2 oder ATM, oder zeigen einen genomisch instabilen Phänotyp mit DDR-Insuffizienz [25]. Die funktionelle Konsequenz dieser Veränderungen ist die Akkumulation genetischer Alterationen, die Förderung einer genomischen Instabilität und folglich eine Therapieresistenz. Es können aber auch, wie in der Publikation von Waddell et al. bereits dargestellt [25], BRCA-Veränderungen zu einer gesteigerten Platinsensibilität führen. Breast-Cancer-Typ 1 und 2, kurz BRCA1/2, sind Tumorsuppressorgene, die eine essentielle Rolle bei der fehlerfreien Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen spielen. Ein therapeutischer Eingriff in diesen Prozess ist derzeit am Beispiel der PARP-Inhibitoren gezeigt worden (PARP = Poly-ADP-Ribose-Polymerase), was sich in zahlreichen klinischen Studien widerspiegelt, unter anderem beim Pankreaskarzinom. Substanzen, die hier zum Einsatz kommen, sind beispielsweise Veliparib als Monotherapie und in Kombination mit einer Chemotherapie. So zum Beispiel in der Studie des Memorial Sloan Kettering Cancer Center von Eileen O`Reilly mit der Kombination aus Veliparib+Gemcitabin/Cisplatin als Erstlinientherapie beim Pankreaskarzinom im Stadium III/IV mit sowohl Germline(Keimbahn)- und somatischen BRCA1/2- oder PLAB2-Mutationen. Rucaparib wird im Rahmen der Rucapanc-Studie (Phase II) als Monotherapie beim Pankreaskarzinom geprüft. Ebenfalls hervorzuheben ist unter den zurzeit 14 bei Trials.gov gelisteten PARP-Inhibitor-Studien auf diesem Gebiet die Phase-III-POLO-Studie mit Olaparib als Erhaltungstherapie bei germline-mutierten BRCA-positiven Pankreaskarzinomen nach platinbasierter Erstlinientherapie, ebenfalls als Monotherapie.

Die epigenetische Regulationsebene

In der Folge ging Ellenrieder auf die epigenetischen Regulationsebenen ein, welche nach der Arbeit von Bailey et al. [24] in mehr als einem Drittel der Gewebeproben verändert waren. So werden beispielsweise drei verschiedene Typen von Chromatin-modifizierenden Enzymen unterschieden:

• Die Writer, welche Histone markieren (zum Beispiel Histonacetylasen [HAT] oder Histonmethyltransferasen [EZH2, MLL]).
• Die Eraser, welche die Markierung wieder Rückgängig machen können (zum Beispiel Histondeacetylasen [HDAC] oder Histondemethylasen [KDM6a]).
• Die Reader, welche eine Lesefunktion einnehmen (zum Beispiel Bromodomain BRD4). Sie führen zu keiner unmittelbaren Veränderung am Komplex, rekrutieren aber entsprechend Proteinkomplexe.

An Histon-modifizierenden Enzymen hat Ellenrieder den Komplex der HDACs (Histondeacetylasenim-Eraser-Komplex) hervorgehoben, da hier bereits eine Reihe medikamentöser Ansätze bestehen, die in der Mono- und in der Chemoimmun-Kombinationstherapie untersucht werden und in der Zukunft mögliche Optionen bieten könnten.

Ebenso bestehen auch mögliche medikamentöse Ansätze im Writer-Komplex, zum Beispiel bei den Methyltransferasen. So sind EZH2-Inhibitoren, wie EPZ-6438 oder GSK2816126, mögliche zukünftige Optionen. Sie greifen in den SWI/SNF-Komplex ein, der bei bis zu 14% der PDAC-Patienten mutiert ist.

Als Beispiel für Ansätze im Bereich des Reader-Komplexes („Bromodomain and Extraterminal Proteins“, kurz BET) beim Pankreaskarzinom wurde die BET-Inhibition mittels JQ1 und die Kombination von BET- plus HDAC-Inhibitor JQ1+SAHA [26] als vielversprechende Kombination im Rahmen von Mausmodellen und in Patient-derived-Xenograft-Modellen dargestellt.

Von der Vielzahl genetischer Alterationen wurden in der Folge der TGF-ß-Signalprozess angesprochen. Wnt und Notch wurden nicht weiter vertieft, wobei auch hier bereits medikamentöse Ansätze in der Testung auf dem Weg sind (siehe ESMO 2016 Kongressbericht).

Der TGF-ß-Signalweg

TGF-ß zeigt in der normalen Epithelzelle eine proliferationshemmende Wirkung. Nach Aktivierung des membranständigen TGF-ß-Rezeptors wird die SMAD-Transkriptionsfaktor-Kaskade aktiviert und in den Nukleus transloziert. Dort werden Prozesse beeinflusst, die beispielsweise bei der Encodierung von CDK-Inhibitoren eine Rolle spielen oder die die Formation und das Remodeling der extrazellulären Matrix beeinflussen [27]. Diese Prozesse sind in Tumorzellen beim Pankreas von großer Bedeutung, da in über 40% eine Inaktivierung von SMAD4 vorliegt und gerade bei sogenannten Late-Stage-Tumoren die Tumorsuppressorwirkung von TGF-ß in eine Promotorwirkung wechselt. Dadurch wird die sogenannte epithelial-mesenchymale Transition (EMT) eingeleitet, was das Tumorwachstum fördert. Im Rahmen des TGF-ß-Signalwegs wurde zudem auf NFATc1 (Nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1) eingegangen, der ebenfalls durch TGF-ß angesteuert wird. NFATc1 wird aktiviert in den Kern transloziert und über c-Myc-Wachstum stimuliert. NFATc1 wird bereits in PanIN(pankreatische intraepitheliale Neoplasie)-Läsionen exprimiert und – noch mehr als in Pankreaskarzinomvorläuferzellen – in fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen. Mehr als 70% von Pankreaskarzinomgeweben sind NFATc1-positiv [28]. Es greift in die Prozesse des Tumorzellwachstums, EMT, Entzündung und Immunregulation ein. Ein interessanter Aspekt ist dabei das Zusammenspiel mit STAT3, da der Stammzellinhibitor BBI-608 den Komplex aus NFAT und STAT3 destabilisiert. So greift diese Substanz, die unter dem Namen Napabucasin bekannt ist, in das Tumormikroenvironment ein. Eine Phase-III-Studie wird in Kürze mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin und BBI-608 beim metastasierten Pankreaskarzinom die Rekrutierung aufnehmen, eine Phase-Ib-Studie in Kombination mit Standardchemotherapie in der gleichen Indikation rekrutiert bereits.

Im Anschluss an die Beschreibung der Kernregulationsprozesse folgte eine kompakte Darstellung des Tumormikroenvironments, wobei auch auf den Stellenwert von Stromazellen, Stromasignalwegen, Immunregulation und extrazellulärer Matrixproteine (ECM) eingegangen wurde (Abb. 3).

Abb. 3: Das Tumormikroenvironment: Stromazellen, Stromasignalwege, Immunregulation und extrazelluläre Matrixproteine spielen eine wichtige Rolle (modifiziert nach [20])

Zusammenhang zwischen tumorinfiltrierenden T-Lymphozyten und der Krankheitsprognose

Die Arbeitsgruppe um Striefler von der Charite Universitätsmedizin Berlin evaluierte den prognostischen Effekt von CD8- und CD103-positiven Tumor-infiltrierenden T-Lymphozyten (TILs) in einer Kohorte von Pankreaskarzinompatienten der CONKO-001-Studie, die mit adjuvantem Gemcitabin behandelt wurden oder unter Beobachtung standen [29]. In 165 Gewebeproben wurden CD8- und CD103-positive TILs identifiziert und gezählt. Es folgte außerdem die Berechnung des Verhältnisses der intraepithelialen zu den gesamten CD103-positiven TILs. Eine höhere Anzahl (≥ 42 TILs) CD8-positiver Lymphozyten war im Vergleich zu einer niedrigen Anzahl mit einem signifikant längeren DFS und OS in der Gesamtstudienpopulation assoziiert (medianes DFS 12,8 vs. 7,4 Monate, p = 0,007; medianes OS 26,7 vs. 18,1 Monate, p = 0,018). Zudem ging ein Verhältnis intraepithelialer zu den gesamten CD103-positiven Lymphozyten von ≤ 0,3 ebenfalls mit einer signifikanten Verbesserung von DFS und OS in der Gesamtstudienpopulation einher (medianes DFS 6,5 vs. 11,8 Monate, p = 0,031; medianes OS 16,6 vs. 24,7 Monate; p = 0,009). Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen, dass die Präsenz von TILs in reseziertem Pankreaskarzinomgewebe einen wichtigen Prognosefaktor darstellt und somit weiter untersucht werden sollte.

Adjuvante Therapie bei Patienten mit Pankreaskarzinom

J. Kish et al. werteten Daten aus dem Inovalon-More2-Register bezüglich adjuvanter Chemotherapien beim resezierten Pankreaskarzinom (RPC) von 03/2012 bis 06/2015 aus [30]. Eine Chemotherapie mit Beginn innerhalb von 90 Tagen nach dem operativen Eingriff wurde als adjuvante Chemotherapie gewertet. 1.014 RPC-Patienten wurden in die Auswertung eingeschlossen. Das mittlere Follow-up betrug 12,9 Monate (Standardabweichung [SD] = 10,8). Das mittlere Alter lag zum Diagnosezeitpunkt bei 62,7 Jahren (SD = 13,0). 39,7% (n = 403) hatten eine kommerzielle Versicherung, 40,9% (n = 415) Medicare (öffentliche und bundesstaatliche Krankenversicherung innerhalb des Gesundheitssystems der USA für ältere oder behinderte Bürger) und 18,5% (n = 188) Medicaid (Gesundheitsfürsorgeprogramm für Personenkreise mit geringem Einkommen, Kinder, ältere Menschen und Menschen mit Behinderungen in den USA, das von den einzelnen Bundesstaaten organisiert und paritätisch zusammen mit der Bundesregierung finanziert wird). 54,4% (n = 552) erhielten eine Chemotherapie, 59,8% (n = 330) davon waren adjuvant. 37,4% (n = 379) der Patienten wurden zum Zeitpunkt der Resektion oder danach als metastatisch gewertet. Die Rate an Progressionen betrug 40,5% (n = 277) mit adjuvanter und 30,9% (n = 102) ohne adjuvante Therapie (p < 0,01). Unter allen resezierten Patienten lag die mediane Zeit bis zur Progression (TTP) bei 15,7 Monaten (95-%-KI: 13,8–26,0) mit 93,7% (n = 355) der Progressionen bei zwölf Monaten. Die mediane TTP lag bei Patienten mit adjuvanter Therapie bei 20,4 Monaten (95-%-KI: 15,5–NR) im Vergleich zu 17,7 Monaten (95-%-KI: 17,7–31,5) bei Patienten ohne adjuvante Therapie (p ≤ 0,0001). Die Studie zeigte somit eine signifikante Verlängerung der TTP von 2,7 Monaten für adjuvant behandelte Patienten. Die mediane TTP ist länger als beispielsweise in der ESPAC-1-Studie. Die Autoren schlussfolgern, dass diese Daten eine neue Baseline hinsichtlich neuer Studien mit adjuvanten Therapien darstellen und die Ergebnisse noch ausstehender Studien somit bessere Daten zeigen werden als historische Gruppen in der Adjuvanz.

„Die Verbesserung der Überlebensraten bei adjuvanter Therapie wurde bereits 2016 in der ESPAC-4-Studie für die Kombination aus Gemcitabin+Capecitabin gezeigt. Mit Spannung zu erwarten sind nun die Daten der APACT-Studie, einer randomisierten, unverblindeten, multizentrischen Phase-III-Studie zu nab-Paclitaxel+Gemcitabin im Vergleich zu Gemcitabin allein.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Neoadjuvante Therapie mit FOLFIRINOX und/oder nab-Paclitaxel+Gemcitabin beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom

Die Arbeitsgruppe um K. Turner aus dem Roswell Park Cancer Institute in Buffalo, NY, stellte ihre Ergebnisse bezüglich des Einsatzes neoadjuvanter Chemotherapie bei LAPC/BRPC vor [31]. In der Institution der Autoren wird FOLFIRINOX als Regime der Wahl in dieser Indikation (LAPC/BRPC) gegeben. nab-Paclitaxel+Gemcitabin (nab-P+G) wird bei Patienten eingesetzt, die für FOLFIRINOX nicht passen oder die radiologisch ein schlechtes Ansprechen und/oder signifikante Toxizitäten auf FOLFIRINOX entwickeln. Es handelt sich hierbei um eine retrospektive Aufarbeitung. Eingeschlossen wurden 39 Patienten mit BRPC oder LAPC, die FOLFIRINOX (oder ein modifiziertes Regime), nab-P+G oder beides vor der chirurgischen Resektion erhalten hatten. FOLFIRINOX wurde für vier bis sechs Zyklen, nab-P+G für zwei Zyklen gegeben. Acht Patienten erhielten FOLFIRINOX allein (medianes Alter 62 Jahre), 20 Patienten bekamen FOLFIRINOX und nab-P+G und bei elf wurde nur nab-P+G (medianes Alter 72Jahre) gegeben. 18 Patienten (46%) komplettierten die angestrebte Zykluszahl. 22 Patienten hatten Zeichen eines radiologischen und/oder Biomarker-Ansprechens. Eine chirurgische Exploration erfolgte bei 25 von 39 Patienten (64%), von denen 20 (51%) kurativ reseziert wurden – ohne postoperative Mortalität. Die R0-Resektionsrate lag bei 85%. Das mediane Follow-up betrug 20,7 Monate. Das mediane OS für resezierte Patienten wurde noch nicht erreicht. In der nicht resezierten Gruppe betrug es 13,5 Monate. Das 2-Jahres-OS für Patienten mit Resektion betrug 87% im Vergleich zu 16% bei Patienten ohne Resektion (p < 0,001). Die Autoren schlussfolgern, dass FOLFIRINOX und/oder nab-Paclitaxel+Gemcitabin als neoadjuvante Therapie von Patienten mit LAPC/BRPC gut toleriert wird, zu überzeugenden Daten bezüglich negativer Resektionsränder führt und signifikant das OS verbessert.

„Die kleine Patientenkohorte dieser Untersuchung ist zu gemischt (LAPC/BRPC, 4–6 Zyklen FFX vs. 2 Zyklen nab-P+G), als dass sich aus diesen auch am Poster nicht weiter aufgeschlüsselten Daten konkrete Handlungsanweisung ableiten lassen. Festgehalten werden kann jedoch, dass solche Patienten in Studien eingebracht werden müssen, um diese Konzepte und den Stellenwert der entsprechenden Regime in dieser Indikation zu evaluieren." Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Perioperative Therapie beim resektablen Pankreaskarzinom

Unter der Kategorie „Trials in Progress“ wurde die SWOG-S1505-Studie vorgestellt [32]. Vor dem Hintergrund, dass nach kurativer Therapie bei resektablen Pankreasadenokarzinomen die onkologischen Ergebnisse nicht optimal sind und 70–85% der Patienten ein systemisches Rezidiv bekommen, besteht hier Nachholbedarf. Das verbesserte OS in der metastasierten Situation durch den Einsatz von FOLFIRINOX und nab-Paclitaxel+Gemcitabin ist Grundlage, dies auch in der kurativen Situation anzuwenden. Jedoch ist es zumeist so, dass eine aggressive systemische Therapie nach einer großen Pankreasresektion schlecht durchführbar ist. Das Ziel muss also eine frühe Kontrolle der als systemisch einzuschätzenden Erkrankung bereits durch einen präoperativen Einsatz der Chemotherapie sein. Weiterhin ist es dadurch möglich, frühzeitig Chemotherapie-resistente Tumoren zu erkennen und hier prospektive Biomarkerstudien durchzuführen. Genau diese Problematik greift die SWOG-S1505-Studie auf. Es handelt sich um eine randomisierte Phase-II-Studie, in der Patienten mit histopathologisch bestätigtem, resektablem (zentrale radiologische Bewertung) und nicht metastasiertem Pankreaskarzinom untersucht werden. Die Behandlung umfasst präoperativ zwölf Wochen systemische Therapie, entweder mit mFOLFIRINOX (5-Fluorouracil-Infusion [kein Bolus], Irinotecan, Oxaliplatin) oder nab-Paclitaxel+Gemcitabin, gefolgt von der Operation und anschließenden zwölf Wochen identischer postoperativer Chemotherapie. Primärer Endpunkt ist das 2-Jahresüberleben unter Einsatz des “pick the winner”-Designs.

„Die SWOG-S1505-Studie wird voraussichtlich sehr interessante Daten bezüglich des Therapiekonzepts, der Wirksamkeit und der Machbarkeit der entsprechenden Regime in der genannten Indikation liefern.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Neue Kombinationen

nab-Paclitaxel+Gemcitabin+Cisplatin beim Pankreaskarzinom im Stadium IV

Genome von metastatischen Pankreaskarzinomen beherbergen häufig intrachromosomale Aberrationen. Sie zeigen Abnormitäten der DNA-Reparatur an, die eine besondere Sensitivität gegenüber DNA-schädigenden Substanzen haben, insbesondere gegenüber Platinverbindungen. Dies war die Rationale für die von der Arbeitsgruppe um Jameson durchgeführten Phase-Ib/II-Pilotstudie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin+Cisplatin bei Pankreaskarzinompatienten im Stadium IV [33]. Endpunkte der Studie waren Wirksamkeit und Sicherheit. Einschlussfähige Patienten mussten Chemotherapie-naiv sein, einen Karnofsky-Index von ≥ 70 und eine Lebenserwartung von ≥ zwölf Wochen haben sowie eine bildgebend messbare Erkrankung aufweisen. Die Dosierung waren bei nab-Paclitaxel 125 mg/m², bei Gemcitabin 1.000 mg/m² an Tag 1 und 8 eines 21-Tage-Zyklus, kombiniert mit drei verschiedenen Dosisleveln von Cisplatin (25, 37,5 oder 50 mg/m²), appliziert nach der nab-Paclitaxel-Infusion. Die maximal tolerierte Dosis und folglich Phase-II-Dosis von Cisplatin lag bei 25 mg/m². Es wurden 25 Patienten behandelt. Die häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie 76% (ohne schwere Blutungskomplikationen), Anämie 32%, Neutropenie 24%, Infektionen 20% und Diarrhö 16%. Eine periphere Neuropathie ≥ Grad 3 zeigte nur ein Patient. Nebenwirkungen vom Grad 5 waren: Infektion (1), Herzstillstand (1) und Schlaganfall (1). Die mediane Therapiezeit lag bei 5,5 Monaten. Gemäß der RECIST zeigten zwei Patienten (8,3%) eine komplette Remission (CR), 15 (62,5%) eine PR, vier (16,7%) eine SD und drei (12,5%) eine PD. Das mediane OS beträgt bis dato 16,5 Monate. Obwohl es sich um eine kleine Studie handelt, sind die hohen Ansprecharten und das enorme mediane OS ermutigend, sodass das Regime auf Patienten im Stadium IV ausgeweitet und auch im neoadjuvanten und adjuvanten Setting geprüft werden sollte.

„Diese Untersuchung zeigt einmal mehr, dass die Kombination aus nab-Paclitaxel+Gemcitabin ein attraktiver Backbone auch für die Kombination mit weiteren Zytostatika darstellt.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Nivolumab+nab-Paclitaxel+Gemcitabin beim Pankreaskarzinom

Wainberg et al. berichteten über ihre Interimsergebnisse in der Pankreaskohorte einer Phase-I-Studie mit Nivolumab (nivo)+nab-Paclitaxel (nab-P)±Gemcitabin (G) [34]. Arm A und B erhielten nivo+nab-P±G bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom. In Teil 1 der Studie wurde die Dosis-limitierende Toxizität (DLTs) von nivo+nab-P±G geprüft, in Teil 2 die Verträglichkeit und die Wirksamkeit (+G). Nachdem Teil 1/Arm A als sicher erachtet wurde, wurde Teil 1/Arm B begonnen. In Arm A erhielten Patienten mit einer vorherigen Chemotherapie nab-P 125 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Zyklus (qw 3/4) + nivo 3 mg/kg an den Tagen 1 und 15 eines 28-Tage-Zyklus. In Arm B erhielten behandlungsnaive Patienten zusätzlich zu dem Regime aus Arm A Gemcitabin 1.000 mg/m² qw 3/4. Seit Juni 2016 wurden elf bzw. sechs Patienten in Arm A bzw. B in Teil 1 behandelt. In Arm A wurden keine DLTs, in Arm B eine DLT beobachtet. Die häufigsten therapiebedingten Grad-3/4-Nebenwirkungen waren pulmonale Embolien, Neutropenie und Anämie bei zwei von elf Patienten (18%) in Arm A und Anämie bei zwei von sechs Patienten (33%) in Arm B. Neun Patienten beendeten die Therapie aufgrund eines Krankheitsprogresses (acht in Arm A, einer in Arm B). Tab. 2 zeigt das beste Gesamtansprechen (ORR) in Teil 1 der Studie. Die mediane Behandlungszeit liegt bei 12,6 bzw. 15,5 Wochen für Arm A bzw. B. Die Ergebnisse zeigen, dass die zusätzliche Gabe von nivo zu nab-P±G beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom durchführbar ist und die Antitumoraktivität ermutigend erscheint. Basierend auf den Ergebnissen von Teil 1, Arm B rekrutiert Teil 2 gegenwärtig Patienten.

Tab. 2: Nivolumab+nab-Paclitaxel+Gemcitabin beim Pankreaskarzinom: Bestes Gesamtansprechen (ORR) in Teil 1 (modifiziert nach [34])

Nivolumab+nab-Paclitaxel+Paricalcitol+Cisplatin+Gemcitabin (NAPPCG) beim metastasierten Pankreaskarzinom

Eine Arbeitsgruppe um E. Borazanci aus Scottsdale stellte unter Trials in Progress eine geplante Phase-II-Studie mit der Kombination aus Nivolumab+nab-Paclitaxel+Paricalcitol+Cisplatin+Gemcitabin (NAPPCG) beim unbehandelten metastasierten Pankreaskarzinom vor [35]. Die Zugabe von Cisplatin (C) zum Backbone nab-P+Gem hat bereits vielversprechende Daten in vorherigen Phase-Ib-Studien gezeigt [36]. In präklinischen Arbeiten zeigten Vitamin-D-Analoga eine Abnahme der myeloiden Suppressorzellen (MDSC) und der regulatorischen T-Zellen (Tregs). Das soll dazu führen, eine immunologisch günstigere Umgebung im Bereich des Tumors hinsichtlich einer Checkpointinhibitortherapie zu schaffen. Die Studie kombiniert nab-Paclitaxel, Cisplatin und Gemcitabin mit Paricalcitol und Nivolumab. Primärer Endpunkt ist die Wirksamkeit, sekundärer Endpunkt die Sicherheit.

TGF-β1-Inhibition und FOLFIRINOX beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom

J. Murphy et al. untersuchten FOLFIRINOX in Kombination mit einer TGF-ß1-Inhibition mit dem üblicherweise als Antihypertensivum eingesetzten AT1-Antagonisten Losartan beim LAPC [37]. Präklinische Daten geben Hinweise, dass die Inhibition des Renin-Angiotensin-Systems mit Losartan Einfluss auf die TGF-ß1-Aktivität nimmt und hierdurch die intratumorale Penetration der Chemotherapie durch einen Einfluss auf das desmoplastische Stromaremodeling und die vaskuläre Perfusion verbessert wird. In der gegenwärtigen Studie wurde die Durchführbarkeit der zusätzlichen Gabe von Losartan zu FOLFIRINOX bei LAPC (NCCN-Kriterien) geprüft. Es handelt sich um eine monozentrische, NCI-gesponsorte Phase-II-Studie. Die Patienten erhielten die Kombination für acht Zyklen. Wenn der Tumor radiologisch resektabel eingeschätzt wurde, erfolgte noch eine Kurzzeitchemoradiotherapie (CRT) in fünf Fraktionen (Protonen 25 GyE, Capecitabin 825 mg/m² 2 x tgl.). Wenn der Tumor noch Kriterien einer Gefäßangrenzung zeigte, erhielten die Patienten eine CRT mit 50,4 Gy mit einem vascular boost auf 58,8 Gy. Der primäre Endpunkt war die Anzahl an progressionsfreien Tumoren nach den acht Zyklen. 25 von 32 aufgenommenen Patienten konnten in die gegenwärtige Analyse eingeschlossen werden. 18 (72%) Patienten komplettierten die FOLFIRINOX/Losartan-Therapie, gefolgt von einer CRT. Zwei (8%) Patienten erhielten eine Kurzzeit-CRT, 16 (64%) eine Langzeit-CRT. Vier Patienten blieben irresektabel. Eine R0-Resektion konnte bei 13 (52%) Patienten erreicht werden. Aufgrund dieser Ergebnisse erfolgte die Expansion in eine Phase-II-Studie mit Endpunkt R0-Resektion.

Fazit

• nab-Paclitaxel+Gemcitabin kommt als Backbone sowohl in Kombinationsstudien mit weiteren Zytostatika als auch für die Kombination mit anderen Substanzen wie Checkpointinhibitoren oder Paricalcitol zum Einsatz.
• Auch FOLFIRINOX findet zunehmend als Kombinationspartner – wie hier mit Losartan und Radiotherapie – Eingang in erweiterte Behandlungsregime, wenn auch aufgrund des Toxizitätsprofils wahrscheinlich wesentlich seltener.
• Beide Backbones (nab-P+Gemcitabin und FOLFIRINOX) werden derzeit in Studien intensiv sowohl in der Palliation als auch in der Neoadjuvanz und Adjuvanz eingesetzt.

„Die Entwicklung neuer Substanzen und Kombinationstherapien bleibt ein spannendes Feld, gerade beim Pankreaskarzinom. Es bleibt zu hoffen, dass auch bei diesem Tumor durch die gegenwärtig intensive Forschungstätigkeit Ansprech- und Überlebensraten, wie sie in anderen Bereichen der Onkologie bereits möglich sind, erreicht werden können.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

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