ASCO 2021

4. bis 8. Juni, virtuell

Auch die diesjährige Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) fand – wie viele andere Weltkongresse während der Coronapandemie – im virtuellen Rahmen statt. Und auch in diesem Format konnte das wissenschaftliche Programm wieder überzeugen: Vom 4. bis 8. Juni wurden zahlreiche richtungsweisende Erkenntnisse aus der onkologischen Forschung präsentiert. Hier finden Sie die aktuellen Daten aus relevanten Studien zu den Indikationen Lungenkarzinom und Mammakarzinom.

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Liebe Kolleginnen und Kollegen,

auch im Jahr 2021 traf sich die internationale Forschungsgemeinschaft auf dem Gebiet der Onkologie coronabedingt wieder online, um vom 4. bis 8. Juni die Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) abzuhalten. Das Motto „Gerechtigkeit: Jeder Patient. Täglich. Überall.“ lässt erahnen, dass Mittel und Wege gefunden werden sollen, um möglichst allen Patienten einen Zugang zu den neuesten Krebstherapien zu verschaffen. Das umfangreiche wissenschaftliche Programm des Kongresses weckte die Hoffnung auf eine Vielzahl von neuen Erkenntnissen, die möglichst bald einen entscheidenden Einfluss auf die gängige Praxis haben und von denen viele Patienten schnell profitieren.

Diese Hoffnung wurde auf einigen Gebieten zumindest teilweise auch erfüllt. So konnten zum Beispiel auf dem Gebiet des Lungenkarzinoms durch die Einführung von zielgerichteten Therapieansätzen und Konzepten mit Chemoimmuntherapien spannende Entwicklungen beobachtet werden. Beim frühen Mammakarzinom brachte der diesjährige ASCO-Kongress sogar standardverändernde Erkenntnisse in der Hochrisikosituation bei einem Nachweis von BRCA1/2 oder bei einer tripelnegativen Histologie.

Wir hoffen, Ihr Interesse geweckt zu haben, und wünschen Ihnen eine abwechslungsreiche und informative Lektüre.

Mit kollegialen Grüßen

Dr. med. Melanie Janning, Abteilung für Personalisierte Onkologie mit Schwerpunkt Lungenkarzinom, Universitätsklinikum Mannheim, und Abteilung für Personalisierte Medizinische Onkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg

Prof. Dr. med. Diana Lüftner, Medizinische Klinik und Poliklinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité Campus Virchow-Klinikum, Humboldt-Universität zu Berlin

 

 

Therapie des kleinzelligen und nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms – Bericht vom virtuellen ASCO-Kongress 2021

Dr. med. Melanie Janning, Abteilung für Personalisierte Onkologie mit Schwerpunkt Lungenkarzinom, Universitätsklinikum Mannheim, und Abteilung für Personalisierte Medizinische Onkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg

Auch auf dem diesjährigen virtuellen Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurden erneut einige „practice-changing“-Studien vorgestellt. Spannend ist die Entwicklung in der (Neo-)Adjuvanz, in die sowohl zielgerichtete Therapien als auch Chemoimmuntherapie(Chemo-IO)-Konzepte Einzug halten. In der metastasierten Situation treibt uns vor allem die Frage an, welche Kombination in welcher Patientengruppe eingesetzt werden sollte. Bei den Treibermutationen wird es mit Sotorasib für KRAS-G12C-mutierte NSCLC-Patienten sehr wahrscheinlich auch in Europa bald eine neue Therapieoption geben.

Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms

Im Vergleich zum nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), welches wir vor allem mithilfe des erweiterten Einsatzes von neuen Sequenzierungstechnologien in unterschiedlichste molekulare Subgruppen aufteilen konnten [1], stand das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) lange zurück. Trotz der Verbesserung des Überlebens durch den Einsatz von Immuncheckpointinhibitoren (ICIs) behandeln wir hier doch immer noch eher nach dem „one drug fits all“-Prinzip. Wissenschaftler vom MD Anderson Cancer Center der Universität Texas, USA, haben Anfang des Jahres basierend auf Genexpressionsanalysen 4 unterschiedliche Subtypen mit potenziellen therapeutischen Targets definieren können [2]. Eine dieser Gruppen, die ASCL-1 (Achaete-scute Homolog 1), zeichnet sich unter anderem durch eine besonders hohe Expression von DLL3 (Delta-like Ligand 3) aus. DLL3 ist ein inhibitorischer Notch-Ligand und ein vielversprechendes Target, da es im Vergleich zu gesundem Gewebe beim SCLC hoch exprimiert ist. Als Posterbeitrag wurden jetzt neue Daten zu Sicherheit, Effektivität und Pharmakokinetik aus der Phase-I-Studie AMG 757 (NCT03319940) zum DLL3-BiTE® (BiTE®, bispezifischer T-Zell-Engager) vorgestellt [3]. 66 Patienten, die auf mindestens eine platinhaltige Therapie progredient waren, wurden eingeschlossen. Die meisten Patienten hatten 2 oder mehr vorherige Therapielinien erhalten, fast die Hälfte wurde bereits mit einem PD-1-/PD-L1-Inhibitor (PD-1 = Programmed Cell Death Protein 1; PD-L1 = Programmed Cell Death Ligand 1) behandelt. Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) traten bei 85% der Patienten (n = 56) auf, 18 Patienten hatten TRAEs ≥ Grad 3. Bei 3 Patienten musste die Therapie aufgrund von TRAEs abgebrochen werden. Ein Patient ist an einer Pneumonitis verstorben. Bei einem weiteren Patienten musste aufgrund einer Enzephalopathie Grad 3 die Therapie abgebrochen werden. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) ≥ Grad 3 trat bei einem Patienten auf. Die mediane Beobachtungszeit belief sich auf 11,2 Monate. 8 von 60 Patienten (13%) hatten eine bestätigte partielle Remission (PR). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,8 Monate. Die geschätzte Dauer des Ansprechens (DOR) war  Monate. Die Krankheitskontrollrate (DCR) betrug 47%. Die Studie ist aktuell weiter offen.


Fazit

  • Die Phase-I-Studie AMG 757 zeigt bisher ein akzeptables Nebenwirkungsprofil.
  • Die Ansprechrate erscheint zunächst gering, allerdings steht die finale Auswertung noch aus. Das schnelle Ansprechen und die DCR sind vielversprechend.
“Für diese stark vorbehandelten SCLC-Patienten zeigt die AMG-757-Studie mit dem DLL3-BiTE® vielversprechende erste Daten. Ob die Ansprechrate durch eine bessere Stratifizierung der Patienten (z. B. DLL3-Expression) verbessert werden kann, bleibt abzuwarten.“ Dr. med. Melanie Janning

In der „oral abstract session“ wurden Daten der Phase-III-Studie CALGB 30610 (Alliance)/RTOG 0538 (NCT00632853) vorgestellt [4]. Hintergrund dieser Studie ist die Tatsache, dass es vor allem in den USA einen Unterschied zwischen dem mit guter Evidenz belegten Bestrahlungsschema (45 Gy Gesamtdosis [GD] mit 1,5 Gy Einzeldosis [ED] 2-mal täglich (BID) über 3 Wochen; Intergroup-0096- oder Turrisi-Schema [5]) und der in der Praxis angewandten Bestrahlung gibt. Aus verschiedenen Gründen (Auslastung des Zentrums, Patientenwunsch) werden die meisten Patienten häufig mit Therapieregimen behandelt, bei denen nur 1-mal täglich (QD) bestrahlt wird. In die CALGB-30610(Alliance)/RTOG-0538-Studie wurden Patienten mit Limited Disease und N1/N2-Lymphknotenbefall eingeschlossen. Sie wurde bereits im März 2008 als initiale 3-armige Studie gestartet – und zwar mit einem Arm A mit einem BID-Behandlungsschema (45 Gy GD; 1,5 Gy ED BID) über 3 Wochen entsprechend des Intergroup-0096-Regimes [5] sowie mit 2 Therapiearmen mit je einem QD-Bestrahlungsschema (Arm B: Hochdosisradiotherapie mit 70 Gy GD [2,0 Gy ED über 7 Wochen] und Arm C: Standardfraktionierung 61,2 Gy GD [1,8 Gy ED über 5 Wochen]). Die primäre Hypothese lautete, dass eine thorakale Hochdosisradiotherapie das mediane Gesamtüberleben (mOS) im Vergleich zum Standardschema mit Applikation von 45 Gy GD (1,5 Gy BID) verbessert. Aufgrund von Rekrutierungsproblemen gab es mehrere Änderungen und Anpassungen des Studienprotokolls. Im März 2012 wurde Arm C (61,2 Gy GD [1,8 Gy ED]) geschlossen. Außerdem durfte nun auch Carboplatin (vorher nur Cisplatin) gegeben werden. Bis Dezember 2019 konnten dann insgesamt 638 Patienten randomisiert werden. Die mediane Follow-up-Zeit betrug 2,84 Jahre. Es gab keinen signifikanten Unterschied im mOS zwischen dem Arm A und Arm B (HR [Hazard Ratio] = 0,94; 95%-Konfidenzintervall [95%-KI]: 0,76–1,2; p = 0,9). Das mOS lag in Arm A bei 28,7 Monaten (95%-KI: 26,2–35,5) und in Arm B bei 30,5 Monaten (95%-KI: 24,4–39,6). Im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (PFS) gab es keinen Vorteil für Therapiearm B (HR = 0,96; 95%-KI: 0,78–1,18; p = 0,94). Das Toxizitätsprofil der beiden Kohorten war ebenfalls ähnlich, insbesondere die Rate für eine Ösophagitis ≥ Grad 3. Diese lag deutlich niedriger als in der initialen Intergroup-0096-Analyse [5].

Fazit

  • Das hochdosierte Bestrahlungsschema mit 70 Gy QD zeigt keinen Vorteil im Vergleich zum bisherigen Therapieregime mit 45 Gy BID.
“Betrachtet man die CALGB-30610(Alliance)/RTOG-0538D-Studie, so sind die lange Rekrutierungszeit, die verschiedenen Änderungen und Anpassungen des Therapieprotokolls, die möglicherweise veränderten Bestrahlungstechniken und der zunehmende Einsatz der PET-CT im Rahmen des Stagings kritisch zu bedenken. Allerdings ist dies die einzige Studie, in der untersucht wurde, ob eine höhere Gesamtdosis bei konventioneller Fraktionierung den Vorteil der Hyperfraktionierung wie bei Turrisi et al. ausgleichen kann. Offen bleibt, inwiefern diese Daten den Behandlungsalltag in Deutschland tatsächlich verändern, da wir doch eher das BID-Schema einsetzen und Kollegen aus Norwegen kürzlich in einer Phase-II-Studie einen Vorteil für die Therapie mit 60 Gy BID zeigen konnten [6].“ Dr. Med. Melanie Janning

NSCLC ─ Therapie in frühen Stadien

Während in der metastasierten Situation in den letzten Jahren fortlaufende Verbesserungen durch den Einsatz von zielgerichteten Therapien und ICIs berichtet werden konnten, schien bis vor Kurzem die Platindublette in der (neo-)adjuvanten Situation fest verankert zu sein [7]. Dies wird sich nun durch die unlängst erfolgte Zulassung von Osimertinib für die adjuvante Behandlung von Patienten mit EGFR-mutiertem (EGFR = epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor) NSCLC (EGFR-Exon-19-Deletion und EGFR-Exon-21-L858R-Punktmutation [= L858R]) nach kompletter Resektion in den Stadien IB–IIIA ändern (U.S. Food and Drug Administration [FDA] 12/20; European Medicines Agency 04/2021). Osimertinib wurde basierend auf der hervorragenden Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) zugelassen. Belastbare Daten zum OS liegen noch nicht vor [8]. Daher wurde die Frage, ob Osimertinib nur zu einer Verschiebung des Progresses führt oder dadurch tatsächlich mehr Patienten geheilt werden können, viel diskutiert. Vor diesem Hintergrund möchte ich 2 Studien vom diesjährigen ASCO-Kongress vorstellen, die bereits Daten zum OS nach dem Einsatz von EGFR-TKIs (TKI = Tyrosinkinaseinhibitor) in der (neo-)adjuvanten Situation vorweisen können.

Die multizentrische, randomisierte Phase-II-Studie EMERGING-CTONG1103 (NCT01407822) aus China wurde mit einer finalen Analyse zum OS vorgestellt [9]. In dieser Studie wurde der EGFR-TKI Erlotinib gegenüber Gemcitabin+Cisplatin in einem neoadjuvanten/adjuvanten Setting bei EGFR-mutierten NSCLC-Patienten im Stadium IIIA-N2 untersucht. 72 Patienten wurden eingeschlossen. Die mediane Follow-up-Zeit war 62,5 Monate. Das mOS lag im Erlotinib-Arm bei 42,2 Monaten versus 36,9 Monate im Gemcitabin+Cisplatin-Arm (HR = 0,83; 95%-KI: 0,47–1,47; p = 0,513). Auch in den prädefinierten Subgruppen (Alter, Geschlecht, Art der EGFR-Mutation) gab es keinen signifikanten Überlebensvorteil.

Fazit

  • Der initiale Vorteil im PFS für Erlotinib konnte nicht auf das OS übertragen werden.

Die japanische Phase-III-Studie IMPACT, WJOG6410L (UMIN000006252), hat den Einsatz des EGFR-TKI Gefitinib versus platinbasierte Chemotherapie (Cisplatin+Vinorelbin) in der Adjuvanz untersucht [10]. Es wurden 234 Patienten mit komplett reseziertem, EGFR-mutiertem NSCLC eingeschlossen. Die mediane Follow-up-Zeit betrug 71 Monate. Das mediane DFS (mDFS) war im Gefitinib-Arm numerisch überlegen (36 Monate vs. 25,2 Monate). Im Kaplan-Meier-Plot näherten sich die Kurven allerdings etwa 5 Jahre nach der Operation an, sodass es keinen signifikanten DFS-Unterschied gab (HR = 0,92; 95%-KI: 0,67–1,28; p = 0,63). Das mOS war in beiden Armen noch nicht erreicht, aber bisher ebenfalls nicht signifikant verlängert.

“Zusammen mit der ADJUVANT-CTONG1104-Studie (NCT01405079) [11] gibt es mit diesen beiden Studien nun insgesamt 3 Studien, die in der (Neo-)Adjuvanz konsistent keinen OS-Vorteil für den Einsatz von Erstgenerations-EGFR-TKIs anstelle einer Chemotherapie zeigen. Die Übertragbarkeit dieser Daten auf die Ergebnisse der ADAURA-Studie, die ein anderes Studiendesign aufweist und einen effizienteren EGFR-TKI einsetzt, ist nicht ganz einfach. Wir werden daher weiter auf die reiferen OS-Daten der ADAURA-Studie warten müssen.” Dr. med. Melanie Janning

Neben den zielgerichteten Therapien wird auch der Einsatz von ICIs in den frühen Tumorstadien auf verschiedenste Weise getestet. So wurden auf dem diesjährigen ASCO-Kongress nun die Ergebnisse der Phase-III-Studie IMpower010 (NCT02486718) präsentiert [12]. Dabei wurde die adjuvante Therapie mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab (16 Gaben, alle 3 Wochen) versus die „best supportive care“ (BSC) nach Resektion und adjuvanter Platindublette (Cisplatin plus Vinorelbin, Docetaxel, Gemcitabin oder Pemetrexed) in den Stadien IB–IIIA untersucht. Der primäre Endpunkt war das hierarchisch getestete DFS. Zunächst wurde die Subgruppe der Patienten mit einer PD-L1-Expression auf Tumorzellen (PD-L1-TC) ≥ 1% (Stadien II–IIIA) untersucht (Gruppe 1), dann alle randomisierten Patienten unabhängig vom PD-L1-Status (sog. „all-comer“, Stadien II–IIIA, Gruppe 2) und schließlich die Intention-to-treat(ITT)-Population (Stadien IB–IIIA, Gruppe 3). In der Gruppe der Patienten mit PD-L1-TC ≥ 1% zeigte sich ein signifikanter Vorteil im DFS für die Gabe von Atezolizumab (stratifizierte HR = 0,66; 95%-KI: 0,50–0,88; p = 0,0039). Das mDFS für Atezolizumab war noch nicht erreicht, im BSC-Arm konnte es auf 35,3 Monate geschätzt werden. Das mittlere 2-Jahres-Überleben lag im Atezolizumab-Arm bei 74,6% versus 61,0% im BSC-Arm (Abb. 1).

Abb. 1: IMpower010-Studie: Die Therapie mit Atezolizumab führt zu einer signifikanten Verlängerung des DFS bei den Patienten mit PD-L1-TC ≥ 1% (modifiziert nach [12]).

Der Effekt wurde in allen Subgruppen beobachtet. Die einzige Ausnahme wären möglicherweise Patienten mit fortgesetztem Nikotinabusus, allerdings war die Fallzahl in dieser Gruppe sehr gering. Bei etwa 10% der Patienten (n = 43) konnte das Vorliegen einer EGFR-Mutation nachgewiesen werden. Hier zeigte sich ein Trend für einen Vorteil von Atezolizumab, allerdings war dieser nicht signifikant (HR = 0,57; 95%-KI: 0,26–1,24). Zu beachten ist hier zum einen die sehr geringe Fallzahl und zum anderen die Tatsache, dass bei etwas weniger als der Hälfte der Patienten der Status der ALK (anaplastische Lymphomkinase) und des EGFR nicht bekannt war und dass diese „unbekannte“ Gruppe ebenfalls von Atezolizumab profitiert hatte. Eine genaue Aussage zum Effekt von Atezolizumab auf EGFR- und ALK-mutierte Patienten ist daher nicht zu treffen. Auch bei den „all-comer“-Patienten (Gruppe 2, unabhängig vom PD-L1-Status) zeigte sich ein signifikanter Vorteil (HR: 0,79; 95%-KI: 0,64–0,96). Die PD-L1-Subgruppenanalyse zeigte, dass der Effekt von Atezolizumab PD-L1-abhängig ist. Die HR war in der Gruppe PD-L1-TC ≥ 50 am besten (HR = 0,43; 95%-KI: 0,27–0,68). In der Subgruppe PD-L1-TC ≥ 1% ergab sich eine HR von 0,66 (95%-KI: 0,49–0,87) und in der Kohorte PD-L1-TC ≤ 1% lag die HR bei 0,97 (95%-KI: 0,72–1,31). Beim Nebenwirkungsprofil gab es keine großen Überraschungen, die Therapie war insgesamt gut verträglich.

Fazit

  • Der primäre Endpunkt der Studie, ein verbessertes DFS, wurde unter der Therapie mit Atezolizumab nach einer adjuvanten Chemotherapie bei resezierten NSCLC-Patienten in den Stadien II–IIIA erreicht.

In der randomisierten Phase-III-Studie CheckMate 816 (NCT02998528) wurde der Anti-PD1-Antikörper Nivolumab in Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie versus eine Chemotherapie alleine (jeweils 3 Zyklen) bei resektablem NSCLC (Stadien IB–IIIA, ohne bekannte EGFR-/ALK-Mutation) getestet. Es ist die erste Studie, die eine signifikante Verbesserung der pathologischen Komplettremission (pCR) nach dem Einsatz einer Immuntherapie (IO) in der Neoadjuvanz zeigte [13]. Auf dem diesjährigen ASCO-Kongress wurden nun die chirurgischen Endpunkte der Studie vorgestellt [14]. Die kompletten 3 Zyklen Nivolumab+Chemotherapie konnten bei 94% der Patienten (n = 165) durchgeführt werden, also bei etwas mehr Patienten als im alleinigen Chemotherapiearm (85%, n = 149). Die definitive OP-Rate lag mit 83% (n = 149) im Nivolumab+Chemotherapie-Arm etwas höher als im alleinigen Chemotherapiearm (75%, n = 135). Zudem musste im Kombinationsarm bezüglich der OP-Technik weniger häufig von minimal invasiv zu offen konvertiert werden als im Monotherapiearm (11% im Nivolumab+Chemotherapie-Arm vs. 16% im Chemotherapiearm). Auch die Anzahl der wegen Nebenwirkungen (AEs) verzögerten OPs war mit 6 im Nivolumab+Chemotherapie-Arm etwas geringer (9 im Chemotherapie-Arm). Die OP-bedingten AEs (alle Grade) betrugen dagegen im Nivolumab+Chemotherapie-Arm 41% versus 11% im Chemotherapie-Arm.

Fazit:

  • Das chirurgische Outcome war nach der neoadjuvanten Behandlung mit Nivolumab plus Chemotherapie auf keinen Fall schlechter, eher sogar etwas besser. Zusammen mit den positiven Daten zur Remissionsrate unterstützen diese Ergebnisse einen zukünftigen Einsatz der Kombination aus Nivolumab plus Chemotherapie in der Neoadjuvanz.
“Therapieschemata mit Chemoimmuntherapien in der (Neo-)Adjuvanz sind zukunftsweisende Behandlungskonzepte für Patienten mit NSCLC im frühen Stadium.” Dr. med. Melanie Janning

Therapie des metastasierten NSCLC ─ immunonkologische Ansätze

Von der Phase-III-Studie CheckMate 9LA (NCT03215706) wurde auf dem ASCO-Kongress nun ein Update mit einer Follow-up-Zeit von mindestens 2 Jahren vorgestellt [15]. In dieser randomisierten Studie wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC in der Erstlinientherapie eine Kombination aus Nivolumab+Ipilimumab plus 2 Zyklen platinhaltige Chemotherapie (Chemo/IO/IO) mit einer alleinigen Chemotherapie (Chemo) über 4 Zyklen verglichen. Der Einschluss erfolgte unabhängig von dem PD-L1-Status und der Histologie. Auch bei einer verlängerten Follow-up-Zeit von mindestens 2 Jahren konnten für die Kombinationstherapie im Vergleich zur alleinigen Chemo ein signifikant verbessertes mOS von 15,8 Monaten versus 11,0 Monate (HR = 0,72; 95%-KI: 0,61–0,86), ein verbessertes medianes PFS (mPFS) (6,7 vs. 5,3 Monate; HR = 0,67; 95%-KI: 0,56–0,79) und eine verbesserte objektive Ansprechrate (ORR) (38% vs. 25%) gezeigt werden. Im Chemo/IO/IO-Arm zeigte sich gegenüber dem Chemo-Arm eine etwas erhöhte Toxizität (alle AEs: 92% vs. 88%; AEs ≥ Grad 3: 48% vs. 38%). In Bezug auf die Frage, für welches Patientenkollektiv dieses Kombinationsschema infrage kommt, ist die Subgruppenanalyse interessant. Hier zeigte sich auch in der Kohorte der Patienten mit einem PD-L1-TPS (TPS = Tumor Proportion Score) < 1% ein signifikanter Vorteil für die Kombination aus Chemo/IO/IO (mPFS: 5,8 Monate vs. 4,9 Monate; HR = 0,68; 95%-KI: 0,51–0,89; mOS: 17,7 Monate vs. 9,8 Monate; HR = 0,67; 95%-KI: 0,51–0,88). Bemerkenswert ist hier die sehr gute mediane DOR mit 17,5 Monaten im Kombinationsarm versus 4,3 Monate im Chemo-Arm (Abb. 2).

Abb. 2: CheckMate-9LA-Studie: Unter der Chemo/IO/IO-Therapie (NIVO+IPI+Chemo) zeigt sich in der Subgruppe der Patienten mit PD-L1-TPS < 1% eine signifikante Verlängerung von mPFS und mOS sowie eine sehr gute mDOR (modifiziert nach [15]).

Eine explorative Analyse hinsichtlich der Histologie in dieser Gruppe weist darauf hin, dass möglicherweise vor allem die Patienten mit einem bestätigten Plattenepithelkarzinom einen besonderen Vorteil haben (OS: HR = 0,75 für Adenokarzinome vs. HR = 0,48 für Plattenepithelkarzinome). Die 2-Jahres-Überlebensrate betrug beim Vergleich der Kombinationstherapie mit der alleinigen Chemotherapie bei Adenokarzinomen 38% versus 26% und bei Plattenepithelkarzinomen 33% versus 11%. Es ist allerdings zu beachten, dass vor allem die Gruppe der Patienten mit Plattenepithelkarzinomen sehr klein war.

Fazit

  • Auch bei einer verlängerten Follow-up-Zeit von mindestens 2 Jahren zeigte sich ein konsistenter und stabiler PFS- und OS-Vorteil für die Patientengruppe, die mit der Kombination aus Nivolumab+Ipilimumab+Chemotherapie behandelt wurde.
“Für eine bessere Einordnung des Therapiekonzepts der CheckMate-9LA-Studie im Vergleich zu KEYNOTE-Studien (5-Jahres-Überleben etwa 30%) und IMpower-Studien werden längere OS-Daten benötigt. Betrachtet man die Subgruppenanalyse der CheckMate-9LA-Studie in Zusammenschau mit den Daten aus der CheckMate-227-Studie [16] könnte man vermuten, dass IO/IO-Kombinationen möglicherweise vor allem bei Patienten ohne PD-L1-Expression (≤ 1%) und mit bestätigter Plattenepithelkarzinom-Histologie einen verbesserten Effekt haben.” Dr. med. Melanie Janning

Mit der Frage, ob nicht auch Patienten mit einem PD-L1-TPS von 1 bis 49% (z. B. Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand oder ältere Patienten) von einer Monoimmuntherapie profitieren könnten, beschäftigte sich eine retrospektive Analyse aus 8 gepoolten, randomisierten und zulassungsrelevanten Studien [17]. Einen direkten Vergleich von Chemo/IO versus Mono-IO in dieser Gruppe gibt es nicht. Patienten mit einem PD-L1-TPS von 1 bis 49% und der Abwesenheit einer EGFR- oder ALK-Alteration aus den Chemo/IO-Studien KEYNOTE-189 (NCT02578680), -407 (NCT02775435) und -021 (NCT02039674; Teil 2 Kohorte G), IMpower150 (NCT02366143) und 130 (NCT02367781) sowie CheckMate 9LA (NCT03215706) und aus den Mono-IO-Studien KEYNOTE-042 (NCT02220894) sowie CheckMate 277 (NCT02477826) wurden gegenüber Chemo verglichen. So konnten etwa 600 Patienten in jedem Arm (Chemo/IO vs. Mono-IO) analysiert werden. Bei einer medianen Follow-up-Zeit von 12,1 Monaten waren im Chemo/IO-Arm das mPFS und mOS gegenüber dem IO-Arm verlängert. (mPFS: 7,7 Monate vs. 4,2 Monate; HR = 0,60; 95%-KI: 0,48–0,76; mOS: 21,4 Monate vs. 14,5 Monate; HR = 0,68; 95%-KI 0,52–0,90). In den meisten Subgruppen (Alter, ECOG-Status, Raucherstatus) was ebenfalls ein signifikanter Vorteil für Chemo/IO zu verzeichnen. Für ältere Patienten (≥ 75 Jahre) und Nichtraucher gab es keinen signifikanten Hinweis, dass Mono-IO ein schlechteres Überleben hat als die Kombination Chemo/IO, allerdings waren die Fallzahlen in diesen Subgruppen sehr klein.

Fazit

  • Diese retrospektive Studie belegt mit einer Risikoreduktion von 32% einen klaren Vorteil für die Chemo/IO-Kombination in der Patientengruppe mit PD-L1-TPS von 1 bis 49% im OS.
  • Für die älteren Patienten (> 75 Jahre) und Nichtraucher sind weitere Untersuchungen notwendig.
  • Kritisch anzumerken ist, dass nicht zulassungsrelevante Studien nicht inkludiert wurden und somit ein gewisser Bias entstanden sein könnte.
“Bei aktuell fehlendem prospektivem „head-to-head“-Vergleich von Chemo/IO versus Mono-IO bleibt die Chemoimmuntherapie für die Gruppe der Patienten mit PD-L1-TPS < 1–49% gesetzt. Die INSIGNA-Studie (NCT03793179) wird unter anderem diese Frage prospektiv untersuchen.” Dr. med. Melanie Janning

Therapie des metastasierten NSCLC – zielgerichtete Therapien

Die Therapiemöglichkeiten für die Patienten mit treibermutierten NSCLCs werden immer vielfältiger. Auf dem diesjährigen ASCO-Kongress wurden zu verschiedenen Targets spannende Daten präsentiert, sodass wir für die Zukunft auf zahlreiche weitere neue Therapieoptionen hoffen dürfen. Ich möchte auf Updates zu MET-Mutationen/-Amplifikationen (MET = MET-Proto-Onkogen-Rezeptor-Tyrosin-Kinase) [18, 19] und EGFR-Exon-20-Insertionen [20] verweisen, werde hier vor allem aber auf die KRAS-G12C-Mutationen (KRAS = Kirsten Rat Sarcoma) und auf nach einer Therapie mit Osimertinib rezidivierte, EGFR-mutierte NSCLCs eingehen.

Behandlungsstrategien für Patienten mit KRAS-Mutationen

Die KRAS-G12C-Mutation kommt bei etwa 13% der Adenokarzinome vor [21] und ist damit eine der häufigsten Mutationen beim NSCLC. Lange Zeit galten KRAS-Mutationen als nicht zielgerichtet behandelbar. Sotorasib ist ein irreversibler und selektiver First-in-Class-KRAS-G12C-Inhibitor. Nun wurde ein Update der multizentrischen Phase-II-Studie CodeBreak 100 (NCT03600883) vorgestellt [22]. In dieser Studie wird die Wirksamkeit von Sotorasib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem KRAS-G12C-mutiertem NSCLC, die auf mindestens eine vorherige Therapie progredient waren, untersucht. 126 Patienten wurden eingeschlossen, davon waren 81% (n = 102) bereits chemotherapeutisch und mit einem Anti-PD-1-/-PD-L1-Antikörper vorbehandelt. Bei einer medianen Follow-up-Zeit von 15,3 Monaten lag die ORR bei 37,1% (4 Patienten [3,2%] erreichten eine komplette Remission), die DCR lag bei 80,6%. Die meisten Patienten haben sehr früh angesprochen (mittlere Zeit bis zum Ansprechen: 1,4 Monate). Das mPFS lag bei 6,8 Monaten (95%-KI: 5,1–8,2), das mOS bei 12,5 Monaten (95%-KI: 10,0–NE [NE = nicht erreicht]). TRAEs traten bei 69,8% der Patienten auf, am häufigsten waren Diarrhö (31,7%), Übelkeit (19,0%) und ein Anstieg der Transaminasen (15,1%). TRAEs ≥ Grad 3 waren selten (4% Diarrhö, ca. 6% Transaminasenanstieg). Es gab einen Patienten mit einer Pneumonitis Grad 4. Bei 22,2% der Patienten musste die Dosis aufgrund von TRAEs angepasst werden, bei 9 Patienten (7,1%) kam es deshalb zu einem Therapieabbruch. In allen Subgruppen (Alter, ECOG-Status, Anzahl der Vortherapien, Vortherapie mit Anti-PD-1-/-PD-L1 Antikörpern) zeigte sich ein Ansprechen. Bei Patienten, die vor der Therapie mit Sotorasib nur mit einem Anti-PD-1-Antikörper behandelt worden waren, zeigte sich eine besonders gute Effizienz (ORR: 69,2%; mOS: 17,7 Monate, 95%-KI: 11,7–NE). Biomarkeranalysen zeigten, dass die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens unabhängig war von der KRAS-G12C-Allelfrequenz, der Tumormutationslast (TMB) (TMB < 10 Mutationen/Megabase [Mut/Mb] vs. TMB ≥ 10 Mut/Mb) und dem Nachweis von TP53- und STK11-Mutationen (TP53 = Tumorprotein P53; STK11 = Serin-Threonin-Kinase 11). Bei Patienten mit KEAP-Mutationen (KEAP = kelchähnliches ECH-assoziiertes Protein) zeigte sich eine verringerte Ansprechrate im Vergleich zu Patienten ohne diese Mutation (20% vs. 44%) (Abb. 3).

Abb. 3: CodeBreak-100-Studie: Die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens ist unabhängig von der KRAS-G12C-Allelfrequenz, der Tumorlast und dem Vorliegen von Co-Mutationen (modifiziert nach [22]).

Die Autoren zeigten auch, dass Patienten mit einer alleinigen STK11-Mutation besonders gut profitierten (mPFS: 11,0 Monate; 95%-KI: 2,8–NE; mOS: 15,3 Monate; 95%-KI: 4,8–NE). Bei allen Subgruppenanalysen waren die Fallzahlen sehr gering, sodass weitere Daten für definitive Aussagen benötigt werden.

In einem Posterbeitrag zur CodeBreak-100-Studie wurden die „patient-reported outcomes“ (PRO) vorgestellt [23]. Mehr als 70% der Patienten haben den von der European Organization for Research and Treatment of Cancer erstellten Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) und sein Lungenkarzinommodul (EORTC QLQ-LC13) ausgefüllt. Die Patienten schätzen ihren allgemeinen Gesundheitsstatus und die lungenkrebsspezifischen Symptome darin als gleichbleibend oder verbessert ein. Von den therapieassoziierten Symptomen waren die meisten Patienten „gar nicht“ (54,2%–79,2%) oder nur „ein wenig“ (8,3–33,3%) beeinträchtigt.

Die Daten wurden parallel im New England Journal of Medicine (NEJM) publiziert [24]. Ende Mai 2021 hat die FDA Sotorasib für Patienten mit nachgewiesener KRAS-G12C-Mutation nach einer Vortherapie zugelassen. Die multizentrische Phase-III-Studie CodeBreak 200 (NCT04303780) vergleicht randomisiert die Therapie mit Docetaxel in der Zweitlinie und ist fertig rekrutiert.

Fazit:

  • Sotorasib ist der erste KRAS-Inhibitor mit gutem Ansprechen und guten Überlebensdaten in der Gruppe von Patienten mit stark vorbehandeltem NSCLC bei gutem Nebenwirkungsprofil.
  • Die PROs aus dem EORTC QLQ-C30 und dem EORTC QLQ-LC13 unterstreichen die gute Verträglichkeit.
“Mit Sotorasib liegt ein neuer Behandlungsbaustein für Patienten mit KRAS-G12C-Mutationen vor. Die Daten aus der CodeBreak-100-Studie dazu sind sicher als „practice-changing“ zu bewerten.” Dr. med. Melanie Janning

Vielversprechende neue Erkenntnisse zum EGFR-mutierten NSCLC

Es sind bereits verschiedene Resistenzmechanismen auf eine Therapie mit Osimertinib beschrieben worden – zum Beispiel MET-Amplifikationen, HER2-Amplifikationen oder eine HER3-Hochregulation (HER2/3 = humaner epidermaler Wachstumsfaktor 2/3). In 2 Studien wurde nun die Inhibition dieser Resistenzmechanismen getestet.

In der CHRYSALIS-Studie (NCT02609776) [25] wurde die Wirksamkeit des EGFR-MET-bispezifischen Antikörpers Amivantamab in Kombination mit Lazertinib, einem TKI der 3. Generation, bei chemotherapienaiven, Osimertinib-rezidivierten Patienten mit EGFR-mutiertem (EGFR-Exon-19-Deletion, L858R) NSCLC untersucht. Die Ansprechrate der insgesamt 45 Patienten lag bei 36% (95%-KI: 22–51), wobei 69% der Patienten (11/16 Patienten) ein Ansprechen länger als 6 Monate hatten. Das mPFS betrug 4,9 Monate (95%-KI: 3,7–8,3). Die meisten AEs waren infusionsbedingte Reaktionen (78%) sowie Haut- und Nagelveränderungen (49%), diese waren überwiegend Grad 1–2. AEs ≥ Grad 3 wurden bei 16% der Patienten beobachtet. Dosisreduktionen waren bei 16% der Patienten und ein Therapieabbruch bei 4% der Patienten erforderlich.

In der zweiten Studie (NCT03260491) [26] wurde Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd), ein Antikörperwirkstoffkonjugat – bestehend aus einem humanen, monoklonalen Antikörper gegen HER3, der an einen Inhibitor der Topoisomerase I gekoppelt ist – untersucht. Es wurden Daten zur Effektivität und Sicherheit aus der laufenden Phase I vorgestellt. 57 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-mutiertem NSCLC und vorheriger EGFR-TKI-Therapie wurden bisher mit der empfohlenen Dosis von 5,6 mg/kg alle 3 Wochen behandelt. Die meisten Patienten hatten 4 oder mehr Vortherapien. Die mediane Behandlungsdauer war 5,5 Monate (Spanne: 0,7–18,6 Monate). Die bestätigte ORR lag bei 39% (22/57 Patienten). Das mPFS betrug 8,2 Monate (95%-KI: 4,4–8,3). Interessanterweise wurde eine Antitumoraktivität auch bei den Patienten beobachtet, die keinen direkten HER3-assoziierten Resistenzmechanismus aufwiesen. Thrombozytopenie (30%), Neutropenie (19%) und Fatigue (14%) waren die häufigsten AEs ≥ Grad 3. 4 Patienten (7%) hatten eine therapieassoziierte Pneumonitis (ein Patient ≥ Grad 3) und bei 6/57 Patienten (11%) führten die AEs zu einem Therapieabbruch.

Fazit:

  • Beide Studien zeigen eine vielversprechende Antitumoraktivität bei zum Teil sehr stark vorbehandelten Patienten.

Der zunehmende Einsatz und die Durchführung breiter Panelsequenzierungen hilft nicht nur Resistenzmechanismen aufzudecken, sondern er führt auch zur Detektion seltener Varianten, die zum Teil weder funktionell beschrieben (Treiber- oder Non-Treiber-Mutationen) noch überhaupt bekannt sind. Im Fall des EGFR wurden schon eine Reihe dieser seltenen Mutationen beschrieben. Für einige von ihnen gibt es bereits klinische Informationen aus Fallzusammenstellungen [27]. Wir haben nun im Netzwerk Nationale Genomische Medizin (nNGM) eine retrospektive Abfrage zu diesen seltenen EGFR-Mutationen in Deutschland durchgeführt [28]. Von 269 der mehr als 800 berichteten Patienten waren klinische Daten zur systemischen palliativen Therapie verfügbar. Interessant ist hier vor allem die Gruppe der Patienten mit sehr seltenen EGFR-Mutationen, bei denen neben wenigen Exon-19-Insertionen und Exon-18-Deletionen vor allem Punktmutationen und auch komplexe Doppel- oder Dreifach-EGFR-Mutationen vertreten sind. Über die meisten dieser Mutationen sind in den gängigen Datenbanken kaum Informationen zu finden. Wir konnten zeigen, dass diese Patienten beim PFS (Abb. 4A) und OS von einer EGFR-TKI-Therapie im Vergleich zu einer Chemotherapie profitiert haben. Parallel dazu haben wir ein In-vitro-System etabliert, das es uns erlaubt, die Funktionalität solcher seltenen Mutationen innerhalb von 4 Wochen zu testen (Abb. 4B). Erste Daten mit sehr kleinen Patientenzahlen deuten darauf hin, dass Patienten mit den Treibermutationen, die wir mithilfe dieses Systems identifizieren konnten, tatsächlich mehr von einer EGFR-TKI-Therapie profitieren (Abb. 4C). Diese Daten unterstreichen, wie uns derartige präklinische Modelle in der Zukunft bei der Therapieentscheidung beim Vorliegen seltenerer EGFR-Mutationen helfen können.

Abb. 4: German National Network Genomic Medicine Lung Cancer (nNGM): Ergebnisse und funktionelle Charakterisierung seltener EGFR-Mutationen: A) PFS – seltene EGFR-Mutationen; B) Präklinisches On-Demand-Ba/F3-System; C) PFS – Ba/F3-identifizierte Treiber (modifiziert nach [28]).

“Die Therapie bei den treibermutierten Patienten wird immer breiter und kleinteiliger mit immer mehr Möglichkeiten für die Patienten. Rebiopsien mit erneuten breiten molekularen Analysen in Kombination mit Liquid-Biopsy-Ansätzen werden nötig sein, um unsere Patienten für die verschiedenen Therapien zu stratifizieren.” Dr. med. Melanie Janning

Quellen

  1. Bubendorf L et al. Nonsmall cell lung carcinoma: diagnostic difficulties in small biopsies and cytological specimens. European Respiratory Review 2017; 26: 170007.
  2. Gay CM et al. Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities. Cancer Cell 2021; 39: 346-360.e347.
  3. Owonikoko T et al. Updated results from a phase 1 study of AMG 757, a half-life extended bispecific T-cell engager (BiTE) immuno-oncology therapy against delta-like ligand 3 (DLL3), in small cell lung cancer (SCLC). Presented at Poster Discussion Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract 8510.
  4. Bogart J et al. Phase 3 comparison of high-dose once-daily (QD) thoracic radiotherapy (TRT) with standard twice-daily (BID) TRT in limited stage small cell lung cancer (LSCLC): CALGB 30610 (Alliance)/RTOG 0538. Oral Abstract Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract 8505.
  5. Turrisi AT et al. Twice-Daily Compared with Once-Daily Thoracic Radiotherapy in Limited Small-Cell Lung Cancer Treated Concurrently with Cisplatin and Etoposide. New England Journal of Medicine 1999; 340: 265-271.
  6. Grønberg BH et al. High-dose versus standard-dose twice-daily thoracic radiotherapy for patients with limited stage small-cell lung cancer: an open-label, randomised, phase 2 trial. The Lancet Oncology 2021; 22: 321-331.
  7. Chaft JE et al. Evolution of systemic therapy for stages I–III non-metastatic non-small-cell lung cancer. Nature Reviews Clinical Oncology 2021.
  8. Wu Y-L et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 2020; 383: 1711-1723.
  9. Wu Y-L et al. CTONG1103: Final overall survival analysis of the randomized phase 2 trial of erlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neoadjuvant treatment of stage IIIA-N2 EGFR-mutant non–small cell lung cancer.Oral Abstract Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract 8502.
  10. Tada H et al. Adjuvant gefitinib versus cisplatin/vinorelbine in Japanese patients with completely resected, EGFR-mutated, stage II-III non-small cell lung cancer (IMPACT, WJOG6410L): A randomized phase 3 trial. Oral Abstract Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract 8501.
  11. Wu Y-L et al. CTONG1104: Adjuvant gefitinib versus chemotherapy for resected N1-N2 NSCLC with EGFR mutation—Final overall survival analysis of the randomized phase III trial 1 analysis of the randomized phase III trial. Journal of Clinical Oncology 2020; 38: 9005-9005.
  12. Wakelee H et al. IMpower010: Primary results of a phase III global study of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at Oral Abstract Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract 8500.
  13. Forde P et al. Nivolumab (NIVO) + platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo as neoadjuvant treatment (tx) for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung cancer (NSCLC) in the phase 3 CheckMate 816 trial. Session CTPL01, AACR 2021, virtual edition, abstract CT003.
  14. Spicer J et al. Surgical outcomes from the phase 3 CheckMate 816 trial: Nivolumab (NIVO) + platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo alone as neoadjuvant treatment for patients with resectable non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at Oral Abstract Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract 8503.
  15. Reck M et al. First-line nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) plus two cycles of chemotherapy (chemo) versus chemo alone (4 cycles) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Two-year update from CheckMate 9LA. Presented at Oral Abstract Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract 9000.
  16. Paz-Ares L et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) versus chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): 4-year update from CheckMate 227. Poster Discussion Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract 9016.
  17. Akinboro O et al. Outcomes of anti-PD-(L1) therapy in combination with chemotherapy versus immunotherapy (IO) alone for first-line (1L) treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with PD-L1 score 1-49%: FDA pooled analysis. Oral Abstract Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract 9001.
  18. Le X et al. Tepotinib in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with MET amplification (METamp). Poster Discussion Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract 9021.
  19. Wolf J et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated, advanced NSCLC: Updated results from the GEOMETRY mono-1 study. Poster Discussion Session, ASCO 2021, virtual edtion, abstract 9020.
  20. Ramalingam S et al. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic NSCLC (mNSCLC): Additional results from platinum-pretreated patients (pts) and EXCLAIM cohort of phase 1/2 study. Poster Discussion Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract 9014.
  21. Nassar AH et al. Distribution of KRASG12C Somatic Mutations across Race, Sex, and Cancer Type. New England Journal of Medicine 2021; 384: 185-187.
  22. Skoulidis F et al. Overall survival and exploratory subgroup analyses from the phase 2 CodeBreaK 100 trial evaluating sotorasib in pretreated KRAS p.G12C mutated non-small cell lung cancer. Presented at Oral Abstract Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract 9003.
  23. Spira A et al. Patient-reported outcomes (PRO) from the phase 2 CodeBreaK 100 trial evaluating sotorasib in KRAS p.G12C mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). Poster Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract 9057.
  24. Skoulidis F et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. New England Journal of Medicine 2021.
  25. Bauml J et al. Amivantamab in combination with lazertinib for the treatment of osimertinib-relapsed, chemotherapy-naïve EGFR mutant (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC) and potential biomarkers for response. Presented at Oral Abstract Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract 9006.
  26. Janne P et al. Efficacy and safety of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR inhibitor-resistant, EGFR-mutated (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC). Oral Abstract Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract 9007.
  27. Passaro A et al. Recent Advances on the Role of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in the Management of NSCLC With Uncommon, Non Exon 20 Insertions, EGFR Mutations. Journal of Thoracic Oncology 2021; 16: 764-773.
  28. Janning M et al. Treatment outcome and functional characterization of uncommon EGFR mutations in the German National Network Genomic Medicine Lung Cancer (nNGM). Presented at Poster Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract 9036.
  • Bildnachweis: „3d illustration of a cancer cell in the process of mitosis“: © Christoph Burgstedt/Adobe Stock, „3d rendered illustration of lung cancer 3D illustration“: © appledesign/Adobe Stock

PARP-Inhibitoren und Checkpointinhibitoren definieren demnächst neue Standards bei Hochrisikopatientinnen

Prof. Dr. med. Diana Lüftner, Medizinische Klinik und Poliklinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité Campus Virchow-Klinikum, Humboldt-Universität zu Berlin

Die virtuelle Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) stand in diesem Jahr unter dem Motto „Gleichberechtigung/Gleichbehandlung“ und widmete der Frauengesundheit große Aufmerksamkeit. In der Plenary Session wurden daher Vorträge zu neuen Erkenntnissen hinsichtlich des frühen Mammakarzinoms und des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms gehalten. Es wird unsere Aufgabe sein, diese Ergebnisse nun tatsächlich „an die Frau“ zu bekommen.

Neoadjuvante Therapie des Mammakarzinoms

Die Gabe des Checkpointinhibitors Durvalumab führt beim tripelnegativen Mammakarzinom (TNBC) zwar nicht zu einer Erhöhung der Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR), aber zu einem verbesserten invasiv-krankheitsfreien Überleben (iDFS).

Die German Breast Group (GBG) stellte auf der diesjährigen ASCO-Tagung erstmals die Überlebensdaten aus der Phase-II-Studie GeparNuevo (NCT02685059) vor [1]. Abb. 1 zeigt das Studiendesign mit dem „window of opportunity“. Dabei handelt es sich um eine Art Run-in-Phase mit dem Checkpointinhibitor Durvalumab als Monotherapie. Diese wurde im Studienverlauf beendet, um die Patientinnen ohne Verzögerung der Kombinationschemotherapie mit oder ohne Checkpointinhibitor zuzuführen.

Abb. 1: Studiendesign der GeparNuevo-Studie zur neoadjuvanten Therapie mit Durvalumab in Kombination mit einer anthrazyklin-/taxanbasierten Chemotherapie beim tripelnegativen Mammakarzinom (modifiziert nach [1]).

Der primäre Endpunkt, die pCR-Rate, war bei der Erstvorstellung der Studie nicht statistisch signifikant verbessert worden [2], umso mehr wurden nun die Überlebensdaten erwartet. Es zeigte sich eine statistisch signifikante und klinisch sehr relevante Verbesserung des iDFS (Abb. 2).

Abb. 2: GeparNuevo-Studie: Beim TNBC verbessert Durvalumab in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie signifikant das iDFS nach einer Beobachtungszeit von 3 Jahren (modifiziert nach [1]).

Dieser Nutzen wurde vor allem durch eine Reduktion der Fernmetastasierungen erreicht. Insgesamt scheint die Bedeutung einer pCR für die Patientinnen im Durvalumab-Arm höher zu sein als für die im Placeboarm. Dies unterstützt die Hypothese, dass eine pCR nach einer Kombinationstherapie aus einem Checkpointinhibitor und einer Polychemotherapie einen nachhaltigen, rezidivverhindernden Einfluss auf den Krankheitsverlauf hat. Dies entspricht der Vorstellung, dass eine effiziente Immuntherapie einen protrahierten Effekt hat.

Fazit

  • Angesichts der Überlebensdaten der GeparNuevo-Studie sowie verschiedener anderer Studien [3, 4] dürfte die Gabe eines Checkpointinhibitors künftig zur Standardsystemtherapie beim frühen tripelnegativen Mammakarzinom gehören.
  • Dennoch bleiben folgende Aspekte offen:
    • Was ist die optimale Dauer einer Therapie mit einem Checkpointinhibitor?
    • Gibt es Patientinnen, die aufgrund einer hohen Infiltrationsdichte mit Lymphozyten deeskalierenden Therapiestrategien zugeführt werden können?
    • Sollen Non-pCR-Patientinnen auch nach der Operation weiterhin ein Immunonkologikum erhalten?
“Der beste Weg, eine Patientin mit einem frühen tripelnegativen Mammakarzinom mit einem Checkpointinhibitor zu behandeln, ist der Einschluss in eine klinische Studie.” Prof. Dr. med. Diana Lüftner

Talazoparib in der Neoadjuvanz führt zu einer hohen pCR-Rate

Eine möglichst hohe pCR-Rate ohne den Einsatz einer Chemotherapie mit ihren störenden und auch sichtbaren Nebenwirkungen ist ein wichtiges Studienziel. In der Phase-II-Studie NEOTALA (NCT03499353) wurde dies bei BRCA1/2-keimbahnmutierten Patientinnen mit frühem Mammakarzinom überprüft [5]. In die Studie wurden BRCA1/2-positive, HER2-negative Patientinnen unabhängig vom Nodalstatus ab einer Tumorgröße von 1,5 cm eingeschlossen. Insgesamt erhielten 48 evaluierbare Patientinnen den PARP-Inhibitor (PARP = Poly-ADP-Ribose-Polymerase) Talazoparib in einer Tagesdosis von 1 mg. Patientinnen mit bekannter moderater Nierenfunktionsstörung erhielten 0,75 mg Talazoparib pro Tag. Die erreichte pCR-Rate lag bei 46% und damit in einem klinisch hochrelevanten Bereich. Die Behandlungsdauer lag im Median bei 23 Wochen und befand sich damit in dem üblichen Bereich einer neoadjuvanten Chemotherapie mit 18–24 Wochen je nach Dosisdichte. Neue Sicherheitssignale ergaben sich nicht. Die Hauptnebenwirkungen waren Übelkeit, Fatigue und Haarausfall (aller Grade). Sie traten bei über 50% der Patientinnen auf.

Fazit

  • Die neoadjuvante Gabe von Talazoparib bei BRCA1/2-positiven Patientinnen mit frühem Mammakarzinom führt zu einer pCR-Rate, die wir sonst nur von Kombinationschemotherapien kennen.
  • Die orale Therapie und das Ausbleiben typischer, insbesondere persistierender Nebenwirkungen einer Chemotherapie, wie der Polyneuropathie, muss als außergewöhnlich hoher Patientennutzen interpretiert werden.
  • Eine Herausforderung für die deutsche Testlandschaft wird es sein, Patientinnen mit der Diagnosestellung auch ohne Familienanamnese umgehend einer BRCA-Testung zuzuführen. Bislang war dies nur bei den tripelnegativen Patientinnen ein etablierter und auch kostentechnisch abgedeckter Standard. Gerade aber die hormonrezeptorpositiven Patientinnen werden bislang außerhalb einer positiven Familienanamnese nicht getestet.
“Die Covid-19-Pandemie hat uns gezeigt, dass wir innerhalb kürzester Zeit Unmengen von Menschen einer Labormethodik zuführen können. Ich hoffe deshalb, dass auch die BRCA-Testung zukünftig früher und breiter eingesetzt werden wird.” Prof. Dr. med. Diana Lüftner

Die (neo-)adjuvante Therapie des Mammakarzinoms

Olaparib als postneoadjuvante Therapie beim Mammakarzinom war Gegenstand des Hauptbeitrags des ASCO-Kongresses 2021.

Jedes Jahr wartet die Fachwelt der Onkologie gespannt auf den sogenannten „abstract number one“. Dieses Jahr wurde die Phase-III-Studie OlympiA (NCT02032823) als „Late Breaking Abstract“ auf die Position 1 gesetzt (LBA1), was mehr als gerechtfertigt war [6]. Hier konnte durch die 1-jährige Behandlung mit dem PARP-Inhibitor Olaparib in der neoadjuvanten oder adjuvanten Situation dem prädiktiven Faktor „BRCA1/2“ erstmals eine therapeutische Konsequenz bestätigt werden. In die prospektive, randomisierte und placebokontrollierte Studie wurden chemotherapeutisch vorbehandelte Patientinnen ohne pCR wie auch Hochrisikopatientinnen nach einer adjuvanten Chemotherapie eingeschlossen. Den genauen Rekrutierungsmodus gibt Abb. 3 wieder.

Abb. 3: Studiendesign der OlympiA-Studie: adjuvante Gabe von Olaparib nach (neo‑)adjuvanter Chemotherapie bei BRCA1/2-Mutationen und HER2-negativen Hochrisikopatientinnen (modifiziert nach [6]).

Insgesamt wurden 1.836 Patientinnen in die Studie aufgenommen. Davon wiesen etwa zwei Drittel eine BRCA1-Mutation auf; bei einem Drittel lag eine BRCA2-Mutation vor. Knapp 20% der Patientinnen waren hormonrezeptorpositiv, rund 80% der Patientinnen tripelnegativ. Insgesamt waren 62% der Patientinnen prämenopausal. Wichtig ist, dass die hormonrezeptorpositiven Patientinnen zu 90% parallel zu Olaparib ihre leitliniengerechte endokrine Therapie erhielten. Der primäre Endpunkt war das iDFS, welches im Olaparib-Arm erheblich verbessert war (Abb. 4).

Abb. 4: OlympiA-Studie: Die Hinzunahme von Olaparib führte bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen und HER2-negativen Hochrisikopatientinnen zu einer signifikanten Verlängerung des iDFS (modifiziert nach [6]).

Auch in dieser Studie gab es keine relevanten neuen Sicherheitssignale. Auch wenn die Beurteilung des Gesamtüberlebens (OS) noch zu früh und das OS auch statistisch (noch) nicht signifikant verlängert ist, ergibt sich zum aktuellen Zeitpunkt dennoch bereits ein Gesamtüberlebensvorteil von knapp 4%, was als starkes Signal gewertet werden darf.

Fazit

  • Die Ergebnisse der OlympiA-Studie sind wegweisend und verlangen nach einer umgehenden Änderung des Standards bei der BRCA-Testung.
  • Bleiben die Ergebnisse der MonarchE-Studie (NCT03155997) positiv [7], würde dies gegebenenfalls bedeuten, dass Therapeuten und Patientinnen ohne suffiziente Daten dazu neigen könnten, Olaparib oder/und eine endokrine Kombinationstherapie mit Abemaciclib anzuwenden.
  • Die Datenlage muss rasch verbessert werden, um hier Klarheit über einen möglichen Synergismus oder eine mögliche Übertherapie zu erhalten.

“Die Ergebnisse der OlympiA-Studie werden die BRCA1/2-Testung in Deutschland auf den Kopf stellen und bislang nicht bekannte Trägerfamilien aufdecken.” Prof. Dr. med. Diana Lüftner

Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

Der ASCO-Kongress 2021 widmete sich dem metastasierten Mammakarzinom vor allem mit Updates wichtiger Phase-III-Studien.

Überlebensdaten der PALOMA-3-Studie

In der Phase-III-Studie PALOMA-3 (NCT01942135) wurde die Kombination aus dem CDK4/6(Cyclin-dependent Kinases 4/6)-Inhibitor Palbociclib und dem Antiöstrogen Fulvestrant versus die Monotherapie mit Fulvestrant bei Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-negativem Mammakarzinom untersucht. Eingeschlossen wurden Patientinnen in der Zweitlinien-Hormontherapie des metastasierten Mammakarzinoms oder mit einer Progression unter einer laufenden adjuvanten endokrinen Therapie. Nun wurden auf dem diesjährigen ASCO-Kongress nach einer medianen Follow-up-Zeit von 73 Monaten die finalen Gesamtüberlebensdaten vorgestellt [8]. Mit einer stratifizierten Hazard Ratio (HR) von 0,81 (95%-Konfidenzintervall [95%-KI]: 0,65─0,99; p = 0,0221) war das OS im Kombinationsarm deutlich verbessert.

Aktualisierte Überlebensdaten aus der MONALEESA-3-Studie

Die Phase-III-Studie MONALEESA-3 (NCT02422615) setzte – ebenfalls für in der metastasierten Situation endokrin vorbehandelte Patientinnen – den CDK4/6-Inhibitor Ribociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant alleine ein. Im Gegensatz zur PALOMA-3-Studie durften die Patientinnen keine Vorbehandlung mit einer Chemotherapie in der metastasierten Situation erhalten haben. Vorgestellt wurde nun eine explorative Gesamtüberlebensanalyse mit einer medianen Follow-up-Zeit von 56 Monaten [9]. Die HR des OS lag hier bei 0,73 (95%-KI: 0,59-0,90). Dass es sich um einen robusten Effekt handelt, der sich nicht mit der Zeit verliert, zeigen auch die statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens der Nachfolgetherapie (PFS2; HR = 0,69; 95%-KI: 0,57─0,84) sowie der Zeit bis zur ersten Chemotherapie (HR = 0,70; 95%-KI: 0,57─0,88).

Fazit

  • Die Gesamtüberlebensdaten von Fulvestrant plus einem CDK4/6-Inhibitor in der endokrin vorbehandelten Situation zeigen einen Klasseneffekt und bestätigen den hohen Stellenwert dieser Kombinationstherapie.

“CDK4/6-Inhibitoren sind ein unverzichtbarer Bestandteil der endokrinen Kombinationstherapie des HR-positiven, metastasierten Mammakarzinoms.” Prof. Dr. med. Diana Lüftner

Update der HER2CLIMB-Studie

Die HER2CLIMB-Studie (NCT02614794) war die wichtigste zulassungsrelevante, die im Jahr 2019 auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) vorgestellt wurde (siehe auch Mammakarzinom-Bericht vom SABCS 2019 auf hematooncology.com). Dabei wurde HER2-positiven Patientinnen mit einem metastasierten Mammakarzinom nach einer Vorbehandlung mit Trastuzumab, Pertuzumab und Trastuzumab Emtansin (T-DM1) entweder nur die Kombination Trastuzumab plus Capecitabin und Placebo oder diese Doublette zusätzlich mit Tucatinib, einem Anti-HER2-Tyrosinkinaseinhibitor der modernen Generation, verabreicht. Auf dem ASCO-Kongress 2021 wurden nun die Gesamtüberlebensdaten mit einem Follow-up von knapp 30 Monaten ergänzt [10]. Der Überlebensvorteil zugunsten der Kombination mit Tucatinib bestätigte sich mit einem absoluten Benefit von 5,5 Monaten (HR = 0,73; 95%-KI: 0,59─0,90). Neue Sicherheitssignale ergaben sich nicht.

Fazit

  • Mit der Zulassung von Tucatinib in Europa ist diese lang erwartete Therapieoption seit 2021 auch in Deutschland verfügbar.

“Die Dreifachtherapie mit Trastuzumab, Capecitabin und Tucatinib wird die Lebenserwartung der HER2-positiven Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom nochmals verbessern.“ Prof. Dr. med. Diana Lüftner

Schlussbemerkung

Der virtuelle ASCO-Kongress 2021 brachte für das frühe Mammakarzinom in der Hochrisikosituation entweder bei Nachweis von BRCA1/2 oder bei tripelnegativer Histologie standardverändernde Erkenntnisse. Es wird nicht einfach sein, die optimale Diagnostik und Therapie in Deutschland zu definieren. Gerade die rasche BRCA-Testung hormonrezeptorpositiver Patientinnen ohne Familienanamnese bleibt eine Herausforderung.

„Mein Wunsch für die Zukunft: Alle Brustkrebspatientinnen in Deutschland sollten bereits bei der Erstdiagnose eines Mammakarzinoms auf BRCA1/2 getestet werden.“ Prof. Dr. med. Diana Lüftner

Quellen

  1. Loibl A et al. Durvalumab improves long-term outcome in TNBC: results from the phase II randomized GeparNUEVO study investigating neodjuvant durvalumab in addition to an anthracycline/taxane based neoadjuvant chemotherapy in early triple-negative breast cancer (TNBC). Presented at Oral Abstract Session, ASCO 2021, virtual edition, Abstract 506.
  2. Loibl S et al. A randomised phase II study investigating durvalumab in addition to an anthracycline taxane-based neoadjuvant therapy in early triple-negative breast cancer: clinical results and biomarker analysis of GeparNuevo study. Annals of Oncology 2019; 30: 1279-1288.
  3. Schmid P et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2020; 382: 810-821.
  4. Mittendorf EA et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet 2020; 396: 1090-1100.
  5. Litton J et al. Neoadjuvant talazoparib in patients with germline BRCA1/2 (gBRCA1/2) mutation-positive, early HER2-negative breast cancer (BC): Results of a phase 2 study. Presented at Oral Abtsract Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract 505.
  6. Tutt A et al. OlympiA: A phase III, multicenter, randomized, placebo-controlled trial of adjuvant olaparib after (neo)adjuvant chemotherapy in patients with germline BRCA1/2 mutations and high-risk HER2-negative early breast cancer. Presented at Plenary Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract LBA1.
  7. Johnston SRD et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2−, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). Journal of Clinical Oncology 2020; 38: 3987-3998.
  8. Cristofanilli M et al. Overall survival (OS) with palbociclib (PAL) + fulvestrant (FUL) in women with hormone receptor–positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2–negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC): Updated analyses from PALOMA-3. Presented at Oral Abstract Sesssion, ASCO 2021, virtual edition, abstract 1000.
  9. Slamon D et al. Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC) treated with fulvestrant (FUL) ± ribociclib (RIB). Presented at Oral Abstract Session, ASCO 2021, virtual edition, abstract 1001.
  10. Curigliano G et al. Updated results of tucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+ metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB). Presented at Poster Session, ASCO 2021, abstract 1043.
  • Bildnachweis: „Scientific illustration of a migrating breast cancer cell - 3d illustration“: © Christoph Burgstedt/Adobe Stock

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