Monoklonale Gammopathie und Smouldering Multiple Myeloma: Wie viel Diagnostik brauchen wir?

22.12.2015 - Es tut sich was beim Multiplen Myelom. Aber nicht nur in der Therapie, wo viele neue Substanzen die Behandlungsoptionen erweitern, sondern auch in der Diagnostik: die International Myeloma Working Group (IMWG) hat ein Update zur Diagnostik publiziert. Das Ziel ist klar: Im Zeitalter hoher Ansprechraten durch gut verträgliche Substanzen sollen Patienten nicht mehr erst die bisher diagnosedefinierenden CRAB-Symptome erleiden müssen. Andererseits müssen zur Vermeidung einer Übertherapie Kriterien definiert werden, die eine frühe Behandlung symptomloser Patienten rechtfertigen. Aber werden die neuen IMWG-Kriterien dem klinischen Alltag in unseren Praxen gerecht? Und welche Konsequenzen haben sie eine Stufe früher, bei der Abklärung der monoklonalen Gammopathie? Hierzu eine kleine Adventsgeschichte aus Westfalen ...

Nach Übergabe des Hofs an den Schwiegersohn („Vadder, nu haste Zeit“) sind dem 76-jährigen Ewald Schulze-B. die Argumente gegen den – jahrelang erfolgreich vermiedenen – Besuch des Hausarztes ausgegangen. Dieser packt die Gelegenheit beim Schopf und holt zum diagnostischen Rundumschlag aus. Dabei fördert er nicht nur Bekanntes zu Tage wie den BMI von 31 kg/m² (westfälische Präadipositas, auch stämmig genannt), den arteriellen Hypertonus und die Hyperurikämie, sondern auch Neues wie den – theoretisch – diätpflichtigen Diabetes mellitus und einen nicht ganz koscheren ST-Streckenverlauf im mit viel gutem Zureden erfolgreich durchgeführten Belastungs-EKG. Eine, warum auch immer, mit angeforderte Serumeiweißelektrophorese zeigt einen M-Gradienten, IgG ist leicht erhöht, Blutbild, LDH, Kalzium, Gesamteiweiß und die übrigen Immunglobuline liegen im Normbereich. Das Kreatinin entspricht mit 1,2 mg/dl der immer noch beeindruckenden Muskelmasse. Nach Besprechung der theoretischen Option einer fleisch- und fettarmen Ernährung („biste verrückt?“), Verordnung von ACE-Hemmer und Metformin und Angebot einer kardiologischen Konsultation („ne, lass mal“) kommt der schwierigste Teil: „Mit dem komischen Eiweiß geh‘ mal zum Blutspezialisten“ – „Wieso“ – „Da könnte auch mal was Bösartiges hinterstecken“ – „Und wovon kommt das, vom Schinken?“ erwähnt er ahnungsvoll ein bekanntes WHO-Kanzerogen. „Nein, kann man einfach kriegen, wenn man älter wird“, entgegnet der Kollege wissenschaftlich völlig korrekt.

So motiviert zur Reise in die Provinzhauptstadt sitzt das Trio vor mir: Patient, Tochter, Schwiegersohn. Auf geht’s: „Ist das was Schlimmes, was ich da hab‘?“ – „Wahrscheinlich nicht, haben viele in Ihrem Alter und werden davon nie krank, aber …“ – „Hab‘ ich doch gleich gesagt, alles Quatsch“ – „aber um sicher zu sein, müssen wir zusätzliche Untersuchungen machen“ – „Was denn noch alles“ – ein Blick auf die mitgebrachten Befunde zeigt eine „mittelhohe“ Gammazacke, bei genauerer Analyse einem klonalen Ig-kappa von 28 g/l entsprechend. Die Ratio der freien Leichtketten (FLC-Ratio) ist pathologisch verändert, aber < 100. Der hausärztliche Kollege hat ganze Arbeit geleistet und auch den Urin schon untersucht. Bei fehlendem Nachweis eines Bence-Jones-Proteins kann ich mir die mühevolle Sammelurinprozedur („Ach, nachts auch?“) ersparen.

Bleibt noch die Sache mit den Knochen: Ich stelle die ebenso unvermeidliche wie angesichts der Trennschärfe unsinnige Frage nach Rücken- oder anderen Skelettbeschwerden. 55 Jahre Trecker und Schweinestall haben wie erwartet Spuren hinterlassen. Resigniert zücke ich die Überweisung zum Low-dose-Ganzkörper-CT. Dieses ergibt die erwarteten degenerativen Veränderungen, weit und breit keine Spur von Osteolysen. Erwartungsvoll erscheint die Familie erneut zur Befundbesprechung.

Wie, liebe Kollegen, das kommt Ihnen bekannt vor? Klar, das ist unsere tägliche Arbeit.

Diagnose: Alter, komorbider Patient mit Zufallsbefund einer klonalen Gammopathie (5 % der Bevölkerung > 70 Jahre) und ohne CRAB-Kriterien oder anderen Hinweisen auf ein behandlungspflichtiges Multiples Myelom. Ist das eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS)? Möglicherweise, aber wir wissen es nicht. Um der Sache einen Namen zu geben, ist eine Knochenmarkpunktion erforderlich. Finden wir > 10 % Plasmazellen, handelt es sich um ein Smouldering Multiple Myeloma (SMM).

Bisher war die Sache einfach: Was immer rauskommt, wir behandeln es nicht. Es gibt nur prognostische Unterschiede, keine therapeutischen Konsequenzen. Patienten, die Klarheit haben wollten, haben wir punktiert, Patienten, die das vermeiden wollten, haben wir guten Gewissens die Punktion erspart. Und jetzt?

Hören wir noch mal in die Sprechstunde:

„Bisher haben wir keine Hinweise auf eine gefährliche Erkrankung gefunden“ – „Was heißt ‚bisher‘, sind wir immer noch nicht fertig?“ – „Nun, um sicher zu gehen und eine klare Diagnose zu bekommen, müsste ich Ihr Knochenmark untersuchen“ – „Ihr Ärzte! Ihr könnt nicht aufhören, bis ihr was findet!“ Ganz Unrecht hat er nicht, denke ich und hebe erneut an: „Wenn wir eine Vermehrung bösartiger Zellen finden, ist das Risiko erhöht, dass das in Zukunft behandelt werden muss“ – „Und was heißt das jetzt?“

Gute Frage. Fassen wir im Lichte der neuen IMWG-Empfehlungen [1] zusammen: Ein SMM könnte vorliegen. Ca. 15 % dieser Patienten haben eine Hochrisikokonstellation nach IMWG. Hierzu ist einer der folgenden Parameter erforderlich:

• Plasmazellinfiltration im Knochenmark von > 60 %
• FLC-Ratio von > 100
• > 1 fokale Läsion > 5 mm im MRT

Die FLC-Ratio haben wir im Rahmen der üblichen MGUS-Diagnostik bereits erfasst.  Die Empfehlung beruht auf drei retrospektiven Studien, die bei einer FLC-Ratio > 100 eine Progression zu einem symptomatischen Myelom nach zwei Jahren in 64 %, 72 % und 100 % der Fälle beschrieben haben [2, 3, 4].
Bleiben Knochenmark und MRT.

Knochenmark: Eine Infiltration von 60 % (dann Progression in 95 % der Fälle nach zwei Jahren) erscheint angesichts des völlig normalen Blutbildes unwahrscheinlich und ist auch statistisch (2–3 %) selten [5].

Und MRT? 15 % der Patienten haben zwei oder mehr Läsionen, von diesen haben 70 % eine Progression nach zwei Jahren [6]. Aber bezahlt das die Kasse überhaupt? Die Fragen erübrigen sich angesichts der klaren Vorstellungen meines Patienten („‘Ne Rückenmarkpunktion ist bestimmt nicht ohne, da kann der Doktor sagen, was er will“) und der fehlenden Verfügbarkeit der Ganzkörperskelett-MRT außerhalb der Universität.

Kommen wir daher zum Ende: „Wir müssen erstmal nichts machen, aber Sie müssen mir versprechen, dass Sie jetzt ganz regelmäßig zu Ihrem Hausarzt gehen.“ – „Wenn ich dann nicht wiederkommen muss, meinetwegen“ – „Nur, wenn Ihr Hausarzt das sagt“. Wir besiegeln unser Shared Decision Making mit westfälischem Handschlag.

Habe ich jetzt etwas falsch gemacht? Nun, ich könnte ein High-Risk-SMM übersehen haben. Aber das Risiko ist gering und der Patient offensichtlich bereit, das Risiko einzugehen. Der Aufwand (für den einzelnen Patienten und das Gesundheitssystem insgesamt) einer umfassenden Abklärung ist beträchtlich. Komorbiditäten und Alter als konkurrierende Risiken begrenzen den Nutzen weiterer Untersuchungen im vorliegenden Fall zusätzlich. Auch Herr Rajkumar hat in seinem Educational zum diesjährigen ASH klargestellt, dass auch im Zeitalter der Biomarker die klinische Gesamtsituation zu berücksichtigen ist [7].

Mein Fazit

Liebe IMWG, ich bin ganz mit mir im Reinen. Die neuen Empfehlungen sind sicher gut gemeint und für manche Patienten auch hilfreich, in vielen Fällen aber nicht alltagstauglich.

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Quellen

1. International Myeloma Working Group (IMWG) Criteria for the Diagnosis of Multiple Myeloma. Verfügbar unter http://imwg.myeloma.org/international-myeloma-working-group-imwg-criteria-for-the-diagnosis-of-multiple-myeloma; abgerufen am 15.12.2015.
2. Larsen JT, Kumar SK, Dispenzieri A et al. Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma. Leukemia 2013; 27: 941-946.
3. Kastritis E, Terpos E, Moulopoulos L et al. Extensive bone marrow infiltration and abnormal free light chain ratio identifies patients with asymptomatic myeloma at high risk for progression to symptomatic disease. Leukemia 2013; 27: 947-953.
4. Waxman AJ, Mick R, Garfall AL et al. Modeling the risk of progression in smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8607).
5. Rajkumar SV, Larson D, Kyle RA. Diagnosis of smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 2011; 365: 474-475.
6. Hillengass J, Fechtner K, Weber MA et al. Prognostic significance of focal lesions in whole-body magnetic resonance imaging in patients with asymptomatic multiple myeloma. J Clin Oncol 2010; 28: 1606-1610.
7. Rajkumar SV. When Does "Smoldering" Become an Open Flame? Evolving Diagnostic Criteria for Myeloma. ASH 2015, Orlando, Education Program, Session: Multiple Advances in Myeloma.